摘 要：目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接方法探究刺五加治療帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的作用機(jī)制。方法 檢索ETCM數(shù)據(jù)庫獲取并篩選刺五加活性成分，通過Swiss Target Prediction平臺預(yù)測活性成分對應(yīng)靶標(biāo)，構(gòu)建“刺五加-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖；檢索GeneCards、DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲取PD相關(guān)基因靶點(diǎn)，針對其與刺五加交集靶點(diǎn)，根據(jù)度值、中介中心性和接近中心性篩選核心靶點(diǎn)；使用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并進(jìn)行GO與KEGG富集分析；最后使用AutoDock Vina進(jìn)行分子對接。結(jié)果 共檢索出61種刺五加活性成分，確定了652個潛在靶點(diǎn)，506個可能適合治療PD的潛在疾病靶點(diǎn)。分子對接結(jié)果表明，刺五加苷B、槲皮素和β-谷甾醇是刺五加治療PD的核心活性成分，可分別作用于排名前3位的核心靶點(diǎn)GAPDH、AKT1和TNF。結(jié)論 推測刺五加可能主要以神經(jīng)活性配體-受體相互作用及cAMP信號通路來發(fā)揮治療PD的作用。

關(guān)鍵詞：刺五加；帕金森病；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接；信號通路

中圖分類號：R285

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2024-07-02

基金項目：

作者簡介：宋鑫，男，碩士研究生，從事中藥藥理學(xué)方面的研究；E-mail： songxin714@126.com

通信作者：邢朝斌，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，從事分子生藥學(xué)方面的研究；E-mail： xingzb@ncst.edu.cn

龍月紅，女，高級實(shí)驗(yàn)師，從事分子生藥學(xué)方面的研究；E-mail： longyh@ncst.edu.cn

Mechanism on a

nti-Parkinson’s disease activity of Eleutherococcus senticosus based on network pharmacology

SONG Xin1， KOU Xuekun1， LI Chang1， ZHANG Jun2， LI Yufeng2， LONG Yuehong1， XING Zhaobin1

（1. College of Life Sciences， North China University of Science and Technology， Tangshan 063210， China;

2. Department of Central Laboratory， Tangshan People’s Hospital， Tangshan 063000， China）

Abstract： Objective To investigate the mechanism and molecular targets of Eleutherococcus senticosus in the treatment of Parkinson’s disease （PD）. Methods The active ingredients of Eleutherococcus senticosus were obtained and screened from the ETCM database， and their corresponding targets were predicted using the Swiss Target Prediction platform， where the network diagram of “E. senticosus-active compound-gene target” was constructed. The gene targets of PD were obtained from GeneCards and DisGeNET， and their intersection with the E. senticosus gene targets was screened based on degree value， mediation centrality， and proximity centrality. STRING database was used to construct a network diagram of PPI， followed by the enrichment analysis of GO and KEGG. Finally， molecular docking was performed using AutoDock Vina. Results A total of 652 of 61 bioactive compounds in E. senticosus were retrieved， and 652 potential targets were identified， including 506 potential disease targets probabely suitable for treating PD. The results of molecular docking show that eleutheroside B， quercetin， and β-sitosterol were the core active components of E. senticosus in the treatment of PD， and they could act on GAPDH， AKT1， and TNF， respectively. Conclusion It is speculated that E. senticosus may play a role in improving the treatment of PD mainly through the interaction of neuroactive ligand-receptor and cAMP signaling pathway.

Key words： Eleutherococcus senticosus; Parkinson’s disease; network pharmacology; molecular docking; signaling pathway

宋鑫，寇學(xué)坤，李暢，張峻，李玉鳳，龍月紅，邢朝斌：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的刺五加抗帕金森病的作用機(jī)制研究

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種多因素神經(jīng)退行性運(yùn)動障礙，與自主運(yùn)動控制的進(jìn)行性損傷有關(guān)，主要癥狀有靜息性震顫、步態(tài)畸形、姿勢不穩(wěn)等，最終可導(dǎo)致運(yùn)動能力喪失［1］。隨著人口結(jié)構(gòu)老齡化的持續(xù)加劇，我國65歲以上人群的PD患病率已達(dá)1.7%［2］。PD的主要病理特征有黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、藍(lán)斑出現(xiàn)以及神經(jīng)炎癥等。目前，PD的主要治療藥品是左旋多巴，但左旋多巴并不能徹底治愈PD，長期治療往往伴隨著藥品不良反應(yīng)；其他非藥物療法也無法根治［3］。因此，迫切需要了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制，探索治療PD的新治療藥物，更好地幫助患者提高生活質(zhì)量。

刺五加［Eleutherococcus senticosus（Rupr.et Maxim）Maxim］又名“西伯利亞人參”，具有抗疲勞、抗炎、改善精神狀態(tài)等藥理作用［4］。該藥性溫、味辛、微苦、無毒，在中醫(yī)學(xué)中，很早就被評定為重要的藥用植物［5］。刺五加具有扶正固本的功效，適用于精神萎靡、四肢無力、阿爾茨海默病和缺血再灌注損傷等疾病。雖然刺五加在治療改善PD方面具有較大的潛力，但是刺五加的藥理作用機(jī)制還不完全清楚。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以從整體上探討中藥復(fù)雜的多成分藥物系統(tǒng)與疾病的關(guān)系，系統(tǒng)地揭示中藥與疾病的作用機(jī)制，從而為疾病的治療提供系統(tǒng)的方法［6］。據(jù)此，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法預(yù)測活性化合物以及潛在的靶點(diǎn)和途徑，進(jìn)一步探討刺五加抗PD的藥理作用機(jī)制，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供一定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)數(shù)據(jù)庫篩選刺五加活性成分及其相關(guān)靶點(diǎn)

檢索ETCM（https：//tcmsp-e.com/tcmsp.php）數(shù)據(jù)庫，以“刺五加”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲得刺五加的生物活性成分，導(dǎo)入Swiss Target Prediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/）數(shù)據(jù)庫，物種設(shè)置為人源基因，獲得活性化合物對應(yīng)的潛在基因靶點(diǎn)［7］。使用Uniport（https：//www.uniprot.org/）數(shù)據(jù)庫，將全部靶點(diǎn)基因進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，轉(zhuǎn)換為人源并且經(jīng)過驗(yàn)證，最終得到藥物相關(guān)靶點(diǎn)，用于后續(xù)研究處理。

1.2 相關(guān)數(shù)據(jù)庫篩選PD疾病靶點(diǎn)

在GeneCards數(shù)據(jù)庫（http：//www.genecards.org/）、DisGeNet（http：//210.107.182.61/geneSearch/）數(shù)據(jù)庫中，以“Parkinson’s disease”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。獲得PD相關(guān)的基因靶點(diǎn)后，對檢索結(jié)果進(jìn)行取交集和去重處理，獲得PD相關(guān)主要作用靶點(diǎn)，經(jīng)過Uniport數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因名轉(zhuǎn)換，最終得到相關(guān)疾病靶點(diǎn)。

1.3 活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將刺五加活性成分對應(yīng)的基因靶點(diǎn)與PD預(yù)測得到的相關(guān)靶向基因?qū)隫enny 2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）在線網(wǎng)站，將兩者取交集，得到刺五加抗PD的相關(guān)靶基因。使用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行藥物-成分-靶點(diǎn)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，使用STRING（https：//string-db.org/）構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)［8］。

1.4 核心靶點(diǎn)的篩選及藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將刺五加活性成分靶點(diǎn)和PD交叉靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING在線數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，評分條件設(shè)置為中等置信度（0.400），進(jìn)行PPI分析。將圖中的游離蛋白隱藏，得到PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)系數(shù)據(jù)。使用軟件中Network Analyzer工具對網(wǎng)絡(luò)中的主要活性成分及主要作用靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析，篩選指標(biāo)為根據(jù)節(jié)點(diǎn)連接度、介數(shù)中心性以及接近中心性［9］，選取三者均高于平均值靶點(diǎn)確定為刺五加抗PD的核心靶點(diǎn)。

1.5 富集分析

為進(jìn)一步系統(tǒng)研究疾病的作用通路，將交集靶點(diǎn)相關(guān)靶點(diǎn)輸入在線基因功能注釋工具M(jìn)etascape數(shù)據(jù)庫（https：//www.metascape.org/gp/index.html），分析其信號通路及基因功能，進(jìn)而系統(tǒng)揭示藥物-疾病靶點(diǎn)的生物學(xué)功能。GO富集分析主要包括生物過程（BP）、細(xì)胞成分（CC）和分子功能（MF）。并利用生物信息學(xué)網(wǎng)站微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）繪制生物功能圈圖以及KEGG信號通路氣泡圖進(jìn)行可視化處理。

1.6 刺五加主要活性成分與核心靶點(diǎn)之間的分子對接驗(yàn)證

通過TCMSP（https：//tcmsp-e.com/tcmsp.php）數(shù)據(jù)庫下載主要活性化合物的SDF格式結(jié)構(gòu)圖。使用Uniport和PDB數(shù)據(jù)庫下載核心靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)圖，經(jīng)過Pymol軟件刪除非必要分子及重復(fù)蛋白鏈后，使用AutoDock軟件對靶蛋白與化合物進(jìn)行分子對接，對接結(jié)果使用PyMol軟件進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果

2.1 刺五加活性化合物及其潛在靶點(diǎn)的篩選

從ETCM數(shù)據(jù)庫中檢索到刺五加中有72種候選活性成分。經(jīng)過匯總和重復(fù)數(shù)據(jù)消除，有61種成分具有相應(yīng)的靶點(diǎn)基因。在匯總和刪除重復(fù)數(shù)據(jù)后，最終獲得652個候選目標(biāo)。

2.2 帕金森病相關(guān)靶點(diǎn)的篩選及刺五加藥物成分靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

在DisGeNET和GeneCards數(shù)據(jù)庫中分別得到了1 917個和7 458個與帕金森病相關(guān)的基因靶點(diǎn)，兩個數(shù)據(jù)庫合并去重后得到7 974個靶點(diǎn)。

將得到的藥物靶點(diǎn)與帕金森病相關(guān)靶點(diǎn)通過Venny平臺取二者交集后，得到刺五加與帕金森病共有的靶點(diǎn)506個。將61中刺五加活性成分與506個相應(yīng)基因靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape軟件構(gòu)建“刺五加-活性化合物-基因靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖（圖1）。

2.3 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)和核心靶標(biāo)

為了進(jìn)一步分析刺五加治療帕金森病的機(jī)制，將交叉靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行PPI蛋白互作分析。結(jié)果表明，藥物靶標(biāo)和疾病靶標(biāo)之間的網(wǎng)絡(luò)由503個節(jié)點(diǎn)和9 598條邊組成，基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，平均介?shù)中心度為0.01，平均自由度為13.45，表明基因間存在樞紐連接。有98個基因產(chǎn)生了高于平均值的介數(shù)中心性和自由度值，將這98個基因作為核心靶點(diǎn)重新進(jìn)行PPI分析，將網(wǎng)絡(luò)文件結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，Network Analyzer插件工具通過分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的密度值構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。基因的度值越大，節(jié)點(diǎn)就越大。根據(jù)度值排列的前10核心靶點(diǎn)信息見表1。選取三者均高于平均值的靶點(diǎn)為刺五加抗PD的核心靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)在PPI中起著關(guān)鍵作用，是刺五加活性成分治療帕金森病的核心靶點(diǎn)。

2.4 GO富集分析

為了進(jìn)一步闡明刺五加關(guān)鍵成分抗PD基因的潛在機(jī)制，對47個交叉靶標(biāo)進(jìn)行了GO富集分析和KEGG富集分析。GO富集分析由生物過程、細(xì)胞成分和分子功能組成，結(jié)果顯示，交叉基因共富集437個分子功能途徑（圖3A），主要包括神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、G蛋白耦聯(lián)受體活性、蛋白激酶活性、氧化還原酶活性、激酶結(jié)合與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合等。交聯(lián)基因富集的2 937個生物過程表明（圖3B），刺五加對帕金森病的治療主要通過各種過程實(shí)現(xiàn)，如細(xì)胞對氮化合物的反應(yīng)、對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)、磷代謝過程的正向調(diào)節(jié)、磷酸化、系統(tǒng)過程的調(diào)節(jié)等。共富集了187種細(xì)胞成分，包括樹突、膜筏、受體復(fù)合體、囊泡內(nèi)腔、細(xì)胞質(zhì)的核周區(qū)和細(xì)胞頂端部分（圖3C）。

2.5 KEGG富集分析

靶基因主要涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、cAMP信號通路、5-羥色胺能突觸、炎癥介質(zhì)對TRP通道的調(diào)控、磷脂酶D信號通路、縫隙連接、氮代謝、多巴胺能突觸等代謝途徑。

2.6 分子對接分析

選取刺五加核心活性成分與PD關(guān)鍵靶點(diǎn)AKT1、ALB、CASP3、GAPDH、IL-6和STAT3進(jìn)行分子對接。對接結(jié)果表明，各活性成分均能夠結(jié)合到對接口袋中，且其結(jié)合能均lt;-5 kcal·mol，這表明與目標(biāo)蛋白之間具有良好的對接活性。PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)表明上述蛋白是交互網(wǎng)絡(luò)中的高級節(jié)點(diǎn)，表明上述蛋白在刺五加治療PD中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。槲皮素通過GLU-9（長度：2.2A）和LYS-8（2.5A+2.8A）和AKT1蛋白結(jié)合；4-香豆酸可與LYS-413（2.6A）和LYS-545（2.7A）形成氫鍵與ALB結(jié)合；刺五加苷C通過GLY145（2.4A）和ILE-187（1.9A）與CASP3結(jié)合；在刺五加苷B與GAPDH之間預(yù)測到了3個氫鍵，分別為ARG-234（2.5A+2.7A）、ASN-316（2.2A+2.4A）和THE-237（1.8A）；刺五加苷A通過與LYS-142（2.1A）與AGR-58（2.3A）形成氫鍵而與SATA3結(jié)合（圖4）。

3 討論

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為了解藥物與其靶標(biāo)之間的復(fù)雜相互作用及其潛在作用機(jī)制提供了重要手段［10］。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對發(fā)現(xiàn)新藥、闡述藥理機(jī)制、探索新靶點(diǎn)等不同領(lǐng)域的研究具有重要意義［11］。本研究對刺五加-PD進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治黾跋鄳?yīng)的分子對接，以增強(qiáng)靶點(diǎn)預(yù)測結(jié)論的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，在刺五加中共篩選到三萜皂苷、木脂素類、黃酮類及多糖類化合物共61種。其中木脂素類的刺五加苷B作為有效成分之一，已被證實(shí)可以抑制p-ERK的表達(dá)，控制c-Fos與c-JUN基因的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制正常神經(jīng)細(xì)胞凋亡，達(dá)到緩解及改善PD的作用［12］。槲皮素是黃酮類化合物，可以清除活性氧自由基，達(dá)到抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用［13］。在H2O2誘導(dǎo)的PD模型PC-12細(xì)胞中，槲皮素處理增加了細(xì)胞活力，減少了抗氧化酶的誘變，并減少了細(xì)胞和海馬神經(jīng)元的凋亡。此外，槲皮素還具有鎮(zhèn)靜催眠作用，可以改善睡眠障礙［14］。β-谷甾醇同樣具有抗炎和抗氧化特性，可促進(jìn)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化。研究表明，用含β-谷甾醇的金球庭芥（Alyssum wulfenianum）處理胚胎神經(jīng)干細(xì)胞，可上調(diào)NOTCH1、HES-1、KI-67和NICD的表達(dá)，促進(jìn)處理后細(xì)胞的增殖和分化［15］。

為了確定核心靶點(diǎn)，本研究構(gòu)建了一個PPI網(wǎng)絡(luò)，按照Degree值、BC值和CC值從高到低排序，顯示主要治療靶點(diǎn)為GAPDH、AKT1、TNF、IL-6、ALB、SRC、EGFR、SATA3、CTNNB1、CASP3。其中，GAPDH、AKT1和TNF排名前三。研究表明，GAPDH在PD患者神經(jīng)元細(xì)胞核中的顯著積累在神經(jīng)元細(xì)胞死亡的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，減少諸如GAPDH這樣的死亡信號標(biāo)記物可能會減輕神經(jīng)變性，并有助于治療性地控制PD的發(fā)展［16］。AKT又稱蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），參與眾多反應(yīng)過程，包括細(xì)胞存活、代謝和蛋白質(zhì)合成［17］。分子對接結(jié)果表明，AKT1與槲皮素表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)合模式。AKT1-reb信號通路的激活參與了PD組織的神經(jīng)退行性變。越來越多的證據(jù)表明，AKT1是PD的潛在危險因素，在PD的發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用［18］。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種細(xì)胞因子和重要的炎癥介質(zhì)［2］。據(jù)報道，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放IL-6和其他神經(jīng)毒性分子并影響PD和其他神經(jīng)退行性疾病。研究表明，細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)睡眠，其中IL-6和腫瘤壞死因子（TNF-α和TNF-β）在促進(jìn)睡眠中發(fā)揮作用［19］。TNF-α的升高可直接作用于中樞睡眠-覺醒神經(jīng)元，導(dǎo)致非快速眼動睡眠增加并調(diào)節(jié)病理性晝夜節(jié)律［11］。PI3K-Akt信號通路激活后，炎癥介質(zhì)基因的活性上調(diào)，可促進(jìn)大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及TNF-α和IL-6水平的增加，從而在調(diào)節(jié)睡眠中發(fā)揮作用。

核心靶點(diǎn)的GO與KEGG富集分析結(jié)果表明，通路主要富集了神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、氧化還原酶活性、激酶結(jié)合、樹突、膜筏、磷酸化和突觸信號等。神經(jīng)元死亡是PD的病理基礎(chǔ)，活性氧和膜筏的代謝過程可能與線粒體功能障礙有關(guān)，從而參與PD的發(fā)生和發(fā)展［2］。信號通路富集結(jié)果顯示，神經(jīng)活性配體-受體相互作用是刺五加治療PD最重要的通路，同時還檢索到5-羥色胺能突觸和多巴胺能突觸通路，表明刺五加可能通過多種神經(jīng)遞質(zhì)途徑的調(diào)節(jié)來緩解病癥。cAMP信號通路可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP的水平來誘導(dǎo)反應(yīng)［20］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，cAMP/PKA和cAMP/Epac介導(dǎo)的信號通路，參與晝夜節(jié)律和睡眠調(diào)控等生理功能。除此之外，cAMP還調(diào)節(jié)多條下游通路，其中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶與PD大鼠的學(xué)習(xí)記憶和運(yùn)動能力密切相關(guān)［21］。

綜上，刺五加可能主要以神經(jīng)活性配體-受體相互作用及cAMP信號通路發(fā)揮改善治療PD的作用。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析初步找到了刺五加抗帕金森病的潛在靶點(diǎn)和主要活性成分，但仍然存在一定的局限性，如本研究主要建立于現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，與其他疾病相比，中醫(yī)治療PD的科學(xué)研究還不夠充分，需要進(jìn)一步關(guān)注。

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