摘 要：目的 探討新型生物標志物對重癥兒童肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的早期預測價值。方法 選擇2019年8月至2022年8月廊坊市第四人民醫(yī)院兒科收治的MPP患兒86例作為研究對象。治療1周后，依據患兒臨床征象、影像學表現和相關文獻分為輕癥組56例與重癥組30例。比較2組一般臨床資料及入院后白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、前白蛋白（prealbumin，PA）、D-二聚體水平的差異，采用多因素Logistic回歸分析重癥MPP的影響因素， 采用ROC曲線分析各生物標志物單獨及聯合預測重癥MPP的效能。結果 重癥組發(fā)熱比例、并發(fā)癥比例、住院天數及中性粒細胞計數（neutrophil count， NEUT）、血小板計數 （platelet count，PLT）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平均高于輕癥組（均Plt;0.05），年齡、性別、病程、咳嗽比例、肺啰音比例、胸部X線異常比例及降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞（white blood cell，WBC）水平等差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。重癥組IL-6、SAA、LDH、D-二聚體水平均高于輕癥組（均Plt;0.05），PA水平低于輕癥組（Plt;0.05）。多因素的Logistic回歸分析顯示，IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體為重癥MPP發(fā)生的獨立危險因素（均P＜0.05）。IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體及以上指標聯合預測重癥MPP的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.791、0.772、0.738、0.720、0.687、0.927，聯合預測的AUC高于以上單一指標（Z=3.095、3.684、3.799、4.091、5.185，均P＜0.05）。結論 IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體與重癥MPP的發(fā)生有關，聯合檢測可提升預測價值。

關鍵詞：重癥肺炎支原體肺炎；兒童；白細胞介素-6；血清淀粉樣蛋白A；乳酸脫氫酶；前白蛋白；D-二聚體

中圖分類號：R725.6

文獻標志碼：A

收稿日期：2023-03-21

基金項目：廊坊市科技局項目（2023013025）

作者簡介：祁瑩祥，女，主管護師，從事重癥兒童肺炎支原體肺炎的早期預測研究；E-mail：vmx7808@163.com

The predictive value of novel biomarkers for severe

mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

QI Yingxiang1， YUAN Chao2

（1. Operating Room， Fourth People’s Hospital of Langfang， Langfang 065700， China; 2. Department of Pediatrics， Fourth People’s Hospital of Langfang， Langfang 065700， China）

Abstract： Objective To investigate the value of novel biomarkers in predicting early severe mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） in children. Methods A total of 86 children with MPP admitted to Fourth People’s Hospital of Langfang City from August 2019 to August 2022 were selected as the research subjects. After 1 week of treatment， the children were divided into a mild group （n=56） and a severe group （n=30） according to clinical signs， imaging findings and related literature. The general clinical data and the levels of "interleukin-6 （IL-6）， serum amyloid A（SAA）， lactate dehydrogenase （LDH）， prealbumin （PA）and D-dimer after admission were compared between the 2 groups. Multivariate logistic regression analysis was performed for severe MPP， and receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the efficacy of each biomarker alone and in combination to predict severe MPP. Results The proportion patients with fever or complications， length of hospital stay， neutrophil count （NEUT）， platelet count （PLT）， and C-reactive protein （CRP） levels in the severe group were higher than those in the mild group （all Plt;0.05）. There were no significant differences in age， gender， course of disease， proportions of cough， rale and abnormal chest X-ray， and levels of procalcitonin （PCT） and white blood cell （WBC） （Pgt;0.05）. The levels of IL-6， SAA， LDH and D-dimer in the severe group were higher than that the in the mild group （Plt;0.05）， but the level of PA was lower （Plt;0.05）." Multivariate logistic regression analysis showed that IL-6， SAA， LDH， PA and D-dimer were independent risk factors for severe MPP （all Plt;0.05）." The area under the curve （AUC） of IL-6， SAA， LDH， PA， and D-dimer to predict severe MPP were 0.791， 0.772， 0.738， 0.720， 0.687， 0.927， respectively， and the AUC of combined prediction was higher than that of single prediction of above indicators （Z=3.095，3.684，3.799，4.091，5.185， all Plt;0.05）. Conclusion IL-6， SAA， LDH， PA， and D-dimer are related to the occurrence of severe MPP， and combined detection can improve the predictive value.

Key words： severe mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP）； children； interleukin 6； serum amyloid A； lactate dehydrogenase； prealbumin； D-dimer

祁瑩祥，袁超：新型生物標志物對重癥兒童肺炎支原體肺炎的預測價值

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP） 是造成我國住院患兒病死的主要病因，肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童CAP的最常見類型，占兒童CAP的10%～40%［1］，好發(fā)于5歲及以上兒童，近年來呈現感染率上升及年齡下降趨勢。MPP的病原體為肺炎支原體（mycoplasma pneumonia，MP），其感染可引起急性支氣管炎癥和肺泡炎癥，大部分MPP經大環(huán)內酯類藥物治療可獲得良好療效， 但若未能及時診治，容易發(fā)展為重癥病例，從而可能遺留壞死性肺炎等嚴重后遺癥， 導致不良預后［2］。因此早期識別重癥MMP，對于實現早期治愈和改善預后具有重要意義。生物標志物檢測結果具有理想的量化性和時效性，重復性好，可協助臨床醫(yī)師準確判斷肺炎的病情進展，提供微生物學以外的重要信息，有助于潛在急危重癥的識別。既往研究表明，MPP的發(fā)病與機體免疫穩(wěn)態(tài)失衡所引發(fā)的炎癥反應有關［3］。 白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、血清淀粉樣蛋白A （serum amyloid A，SAA）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、前白蛋白（prealbumin，PA）、D-二聚體是近年來備受關注的與感染相關的新型炎癥生物標志物。本研究擬探討以上標志物在重癥兒童MPP中的早期預測價值，旨在為臨床診治提供新的評價指標。

1 對象與方法

1.1 對象

選取 2019年8月至2022年8月在廊坊市第四人民醫(yī)院兒科住院治療的MPP患兒86例作為研究對象。納入標準：（1）所有病例均符合《實用兒科學》相關診斷標準［4］，實驗室檢查MP IgM抗體陽性。（2）年齡1～13歲；（3）病程≤2周。排除標準：混合有MP外的其他病原體感染；存在其他呼吸道疾??；病程gt;2周；合并凝血機制障礙、免疫功能缺陷、肝腎功能不全、嚴重內科外科疾病等；進行過相關治療。本研究經廊坊市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準。

所有患兒入院后均常規(guī)給予大環(huán)內酯類抗生素治療，根據病情給予布地奈德霧化及氨溴索化痰等對癥治療。療效不明顯者給予激素甲潑尼龍治療，或纖維支氣管鏡下肺葉灌洗治療。

治療1周后，依據患兒臨床征象、影像學表現等，參考文獻［5］及MPP診治專家共識（2015版）［6］將86例患兒分為輕癥組56例與重癥組30例。重癥組較輕癥組病情更為嚴重，在符合MPP的情況下，出現下列任意一項或以上，定義為重癥MPP：一般情況差；拒食或脫水征；意識障礙或中心性發(fā)紺；呼吸頻率明顯增快；呼吸困難如胸壁吸氣性凹陷、鼻翼扇動或呻吟；胸片結果顯示肺葉受累≥2個或≥2/3肺受累；脈搏血氧飽和度lt;92%；胸腔積液；肺外并發(fā)癥。

1.2 方法

收集86例患兒臨床資料，包括年齡、性別、病程、臨床表現、住院天數、實驗室檢查等臨床資料。患兒入院后完善胸部 X 線檢查及MP IgM抗體、血常規(guī)［包括白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophil，NEUT）、血小板（platelet，PLT）等］、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體等檢測。

1.3 統計學處理

應用SPSS 21.0軟件對數據進行分析。采用K-S法對數據資料進行正態(tài)性分布檢驗。正態(tài)分布計量資料以均數±標準差（x-±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數（第1四分位數，第3四分位數）［M（P25， P75）］表示，采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸模型分析重癥MPP的危險因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估生物標志物對重癥MPP的預測效能。曲線下面積（area under the curve，AUC）的比較采用正態(tài)分布Z檢驗。依據Youden指數最大原則獲得最適截斷值。Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

重癥組發(fā)熱比例、并發(fā)癥比例、住院天數及NEUT、PLT、CRP水平均高于輕癥組（均Plt;0.05），年齡、性別、病程、咳嗽比例、肺啰音比例、胸部X線異常比例及WBC、PCT水平等差異均無統計學意義（均Pgt;0.05，表1）。

2.2 兩組患兒入院時新型生物標志物表達水平比較

重癥組IL-6、SAA、LDH、D-二聚體水平均高于輕癥組（均Plt;0.05），PA水平低于輕癥組（Plt;0.05，表2）。

2.3 重癥MPP多因素Logistic回歸分析

以重癥MPP為因變量（重癥MPP=0，輕癥MPP=1），以結果2.1和2.2中Plt;0.05的實驗室指標為自變量，行重癥MPP多因素的Logictic 回歸分析，發(fā)現IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體為重癥MPP發(fā)生的獨立危險因素（均Plt;0.05，表3）。

2.4 ROC曲線分析

以8.94 pg/mL、219.5 mg/L、318.64 IU/L、168.53 mg/L、1.09 μg/L為截斷值，IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體聯合預測重癥MPP的AUC分別為0.791、0.772、0.738、0.720、0.687、0.927，聯合預測的AUC高于以上單一指標（Z=3.095、3.684、3.799、4.091、5.185，均P＜0.05，表4），ROC曲線見圖1。

3 討論

MPP的主要發(fā)病機制為直接損傷機制和免疫損傷機制。MP 侵入體內，打破機體免疫平衡，使機體發(fā)生免疫紊亂，繼而造成機體組織、器官的損害［7］。MP 感染后，自身免疫抗體與細胞因子相互誘導和制約，形成免疫調節(jié)及細胞因子網絡，最終導致 MPP的發(fā)生、發(fā)展［8］，因此，了解免疫炎性因子的變化有助于盡早識別和治療重癥兒童MPP，可以有效改善患兒的預后。

重癥MPP的特點是病情進展快，急性期可出現大量的胸腔積液及嚴重的肺外并發(fā)癥、持續(xù)性高熱［9］，MP感染后引起的免疫系統損傷導致體內NEUT增高，炎性因子PLT、CRP大量釋放［10］。WBC、NEUT、PLT、CRP、PCT是廣泛用作全身炎癥的傳統標志物，但作為感染性生物標志物的特異性較低［11］，對兒童MPP嚴重程度的預測能力有限。

本研究發(fā)現重癥組入院時新型生物標志物IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體水平較輕癥組具有明顯差異，多因素回歸分析顯示IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體為重癥MPP發(fā)生的獨立危險因素。IL-6是由T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核巨噬細胞等免疫細胞分泌的一種具有抗炎和促炎雙相作用的多效細胞因子。當機體受外界病原微生物感染后，免疫細胞會被迅速激活，通過釋放粒細胞、IL-6 等促炎性因子來清除外界病原微生物，以促進炎癥反應和組織修復，同時產生大量IL-10，以下調炎癥反應來避免免疫應答過度而造成的機體損傷［12］。在炎癥反應中，IL-6的升高早于其他細胞因子，也早于CRP和PCT，而且持續(xù)時間長，因此可用來輔助急性感染的早期診斷［13］。

與CRP、PCT等炎性因子相比，IL-6的優(yōu)勢為對感染產生的即時反應，即在感染的急性期，其水平升高比其他炎性因子更為明顯［14］。IL-6是誘導發(fā)熱和急性炎癥反應的重要細胞因子，可反映重癥MPP患兒急性感染的程度［15］，與肺炎嚴重程度（pneumonia sevenity index，PSI）評分等各種臨床嚴重程度評分有良好的相關性［16］，可作為重癥肺炎臨床結局的強預測因子。SAA與CRP同屬急性時相反應蛋白，但在感染的早期，SAA較CRP水平升高更為明顯，SAA更適用于兒童感染疾病的診斷，是病毒感染和早期感染的靈敏指標［17］。有研究表明，在病毒感染時，SAA升高明顯，而CRP升高并不明顯；在細菌感染時，二者均會出現水平升高，但SAA上升的程度更為顯著［18］。LDH是一種糖酵解酶，存在于多種組織器官中。當組織器官受損或壞死時，組織器官中所含的LDH會釋放入血，使其在血液中的水平增高，尤其對于各器官臟器發(fā)育還不成熟的兒童， 更易引起組織損傷破壞而導致LDH 增高［19］。PA是由肝臟合成的一種負性急性時相反應蛋白，為非特異性的宿主防御物質。在正常兒童中PA血清濃度水平較高，當機體受到感染尤其是急性感染時，PA可由于清除機體中的有毒代謝物質而被消耗，其濃度水平可迅速降低，而當感染得到有效控制后，其血清水平將明顯升高［20］。D-二聚體是纖維蛋白降解后的最小片段，是反映機體處于纖溶亢進狀態(tài)和提示高凝狀態(tài)的敏感指標，D-二聚體增加可加速肺部微血栓的形成，加重通氣障礙和肺栓塞形成風險［21］。在相關研究中，高水平D-二聚體的CAP患兒較低水平CAP患兒出院概率降低，入院D-二聚體水平與住院時間具有獨立相關性［22］。針對重癥MPP患兒的研究表明，D-二聚體在不同肺部影像學表現的患兒中呈現濃度依從性［23］，在輕癥患兒及重癥患兒間存在顯著的水平差異［24］。重癥MPP患兒D-二聚體水平升高的可能原因為患兒病情加重時，出現呼吸急促等癥狀，導致體內缺血、缺氧，加之炎性因子和病原體的侵害，引起血管內皮細胞損傷，導致血管內膜層暴露，暴露內膜反過來引發(fā)不受控制的凝血機制，內皮細胞吸附大量凝血因子和血小板，加速凝血過程，進而誘發(fā)D-二聚體水平進一步升高［25］。

本研究顯示，IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體聯合預測重癥MPP的AUC高于以上單獨指標，可能原因為以上標志物在促進重癥MPP進展中具有不同的機制，單一標志物的水平變化不足以準確預測MPP的嚴重程度，聯合預測可以起到優(yōu)勢互補、取長補短的作用。

綜上所述，IL-6、SAA、LDH、PA、D-二聚體與重癥MPP的發(fā)生具有密切的相關性， 在早期預測中可能較傳統標志物NEUT、PLT、CRP等更有臨床價值。但以上標志物預測重癥MPP的最適截斷值還需更大樣本的多中心研究。本研究的局限性：（1）研究人群重癥肺炎比例較低，病程較短，未能充分探討標志物對更長病程患兒的預測價值。（2）為回顧性研究，研究結論有待進一步的研究及確認。

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