【摘 要】腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是導(dǎo)致卒中和癡呆的常見原因。而除了常見的小動(dòng)脈硬化性腦小血管病，非動(dòng)脈硬化性腦小血管病的防治也不容忽視，目前這類疾病尚缺乏特異的治療藥物，且機(jī)制未明、異質(zhì)性較強(qiáng)，但臨床對(duì)癥治療方面已有部分證據(jù)，在深入挖掘機(jī)制的同時(shí)也探索出潛在療法。現(xiàn)旨在對(duì)該領(lǐng)域治療進(jìn)展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】腦小血管?。荒X淀粉樣血管病；伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈??；卒中

【中圖分類號(hào)】R743.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-28

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。CSVD根據(jù)病因可分為：小動(dòng)脈硬化性CSVD、散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性CSVD、炎性或免疫介導(dǎo)性CSVD、靜脈膠原化疾病和其他CSVD[2]。盡管大部分患者表現(xiàn)為小動(dòng)脈硬化性CSVD，但隨著磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）診斷技術(shù)的進(jìn)展以及對(duì)CSVD認(rèn)識(shí)的提高，對(duì)除小動(dòng)脈硬化性之外的少見病因CSVD研究也逐漸增多。

總體而言，CSVD的治療相對(duì)有限，主要以控制血壓、抗栓治療等對(duì)癥治療方案為主。其他少見病因CSVD如腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）由于病理機(jī)制不同于小動(dòng)脈硬化，因此不能直接照搬小動(dòng)脈硬化性CSVD的治療方案，對(duì)癥治療方案也需仔細(xì)評(píng)估缺血或出血風(fēng)險(xiǎn)等，該領(lǐng)域目前已涌現(xiàn)出大量研究。本文將對(duì)非動(dòng)脈硬化性CSVD（主要是CAA和CADASIL）的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CAA的治療

CAA是老年人常見的腦小血管疾病，其特征是淀粉樣蛋白β（amyloid β，Aβ）在腦膜和皮質(zhì)小血管壁內(nèi)沉積[3-4]。CAA的常見臨床表現(xiàn)為反復(fù)的腦葉出血、缺血性卒中、CAA相關(guān)炎癥（cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAA-RI）等[5]。目前尚無有效的治療方法，對(duì)癥治療主要圍繞降低腦出血的風(fēng)險(xiǎn)及共病如房顫的管理等，而難點(diǎn)在于平衡缺血與出血的風(fēng)險(xiǎn)與收益。

1.1 CAA患者危險(xiǎn)因素管理

1.1.1 血壓管理

血壓管理對(duì)于降低CAA相關(guān)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。PROGRESS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦葉性和深部腦出血患者血壓升高與腦出血復(fù)發(fā)相關(guān)，且亞組分析顯示強(qiáng)化降壓治療使可能的CAA相關(guān)腦出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓及舒張壓升高時(shí)腦葉出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。除了長期高血壓，血壓變異性也被證明與腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展以及全因死亡率相關(guān)[8]。有指南指出合并CAA的腦葉出血者，長期血壓目標(biāo)為lt;130/80 mmHg[9]。盡管強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)于預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)孰優(yōu)孰劣尚無定論，降壓可降低包括高血壓和CAA相關(guān)的所有類型腦出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.1.2 血脂管理

積極的血脂管理是缺血性卒中的預(yù)防措施，但血脂管理和腦出血的關(guān)系尚存爭議。SPARCL研究以及薈萃分析表明缺血性卒中患者使用他汀類藥物后腦出血發(fā)生率增加[11-13]，且LDL 水平lt;1.8 mmol/L 是該風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志[14]。而另一項(xiàng)研究顯示他汀類藥物使用強(qiáng)度對(duì)腦出血無明顯影響[15]；隊(duì)列研究分析表明，他汀類藥物的使用與深部腦出血有關(guān)，但與腦葉出血無關(guān)[16]。而部分觀察性研究提示他汀類藥物可同時(shí)降低腦葉及非腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。

考慮到他汀類藥物在CSVD中的潛在益處，目前的建議是對(duì)有明確適應(yīng)證的CAA患者進(jìn)行他汀類藥物治療。親水性他汀類（即瑞舒伐他汀、普伐他汀）可能比親脂性他汀類更安全，因其透過血腦屏障的能力有限[15]。腦出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可考慮使用依折麥布和PCSK9抑制劑進(jìn)行非他汀類降脂治療[19-21]。CAA患者選擇他汀治療需謹(jǐn)慎，建議使用低劑量他汀類藥物，并優(yōu)先選擇親水性或在腦出血方面安全性更高的藥物如依折麥布[21]。正在進(jìn)行的SATURN試驗(yàn)將評(píng)估他汀類藥物對(duì)腦葉出血幸存者的潛在益處/風(fēng)險(xiǎn)，有望為CAA的降脂治療提供新證據(jù)。

1.2 CAA患者缺血性卒中的治療

1.2.1 靜脈溶栓

嚴(yán)格腦葉分布的CMBs對(duì)CAA具有良好的敏感性和特異性[22]，是CAA的Boston 2.0診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[23]。WAKE-UP研究事后分析并未發(fā)現(xiàn)阿替普酶對(duì)存在CMBs的急性缺血性卒中患者療效更差或帶來額外風(fēng)險(xiǎn)[24]。而薈萃分析顯示，與無或lt;10個(gè)CMBs患者相比，gt;10個(gè)CMBs患者靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）后癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[25]，且后者行IVT與較高的死亡率相關(guān)[26]。因此歐洲卒中組織不推薦對(duì)gt;10個(gè)CMBs的患者行IVT[27]；而美國卒中協(xié)會(huì)認(rèn)為這類高CMBs負(fù)荷患者中的少部分，如80歲以上、梗死體積較大或入院至溶栓時(shí)間較長的患者行IVT可能才存在風(fēng)險(xiǎn)[28]；中國指南對(duì)此暫無明確推薦意見。將CMBs作為IVT的禁忌證依然缺乏依據(jù)[25]，不應(yīng)因存在少至中等數(shù)量CMBs而放棄IVT[26，29]。還需更多研究以確定CMBs負(fù)荷對(duì)IVT的影響或CAA患者進(jìn)行IVT的療效與風(fēng)險(xiǎn)。但為了評(píng)估CMBs而進(jìn)行MRI掃描，導(dǎo)致IVT延遲10 min以上可能會(huì)造成凈損害，因此美國卒中協(xié)會(huì)不建議IVT前進(jìn)行CMBs篩查[30]。

1.2.2 血管內(nèi)取栓

比較有無CAA病變的急性缺血性卒中患者血管內(nèi)取栓（endovascular thrombectomy，EVT）結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)：EVT對(duì)很可能或可能的CAA患者有益，盡管EVT后CAA患者長期預(yù)后較非CAA患者差，但EVT誘導(dǎo)的再灌注可能不會(huì)增加CAA患者短期腦出血風(fēng)險(xiǎn)[31]。對(duì)于輕至中度CMBs負(fù)荷患者，EVT增加了其獲得良好預(yù)后的可能性[31]。1項(xiàng)研究表明CMBs的負(fù)擔(dān)與EVT后癥狀性腦出血、再通率或功能結(jié)局無關(guān)[32]。因此不應(yīng)因懷疑CAA而拒絕EVT。

1.2.3 抗血小板聚集治療

TIA或缺血性卒中患者如合并CMBs，將同時(shí)增加缺血和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而缺血性卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高[25]。微出血國際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)分析也表明，即使CMBs≥10個(gè)或呈嚴(yán)格腦葉分布，缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍超過腦出血[33]。指南指出在需要抗血小板或抗凝治療的缺血性卒中或TIA患者中，CMBs的存在不妨礙抗血栓治療[9]。然而目前尚缺乏證據(jù)支持。NAVIGATE-ESUS試驗(yàn)的探索性分析發(fā)現(xiàn)不明原因栓塞性卒中患者CMBs的存在似乎不影響抗血栓治療后腦出血復(fù)發(fā)[34]。PICASSO研究發(fā)現(xiàn)在缺血性卒中伴CMBs患者中，西洛他唑相關(guān)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)低于阿司匹林[35]，提示西洛他唑可能是腦出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的更佳選擇。

既往傾向避免對(duì)腦出血幸存者使用抗血栓藥物，而RESTART研究表明，抗血栓藥物相關(guān)腦出血后重啟抗血小板治療可能是安全的[36]，但RESTART只涵蓋了少數(shù)可能的CAA患者。隊(duì)列研究提示腦出血后重啟抗血小板治療不僅可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)，也減少了出血性卒中事件[37-38]。另外2項(xiàng)研究也顯示腦出血后使用抗血小板藥物與腦出血復(fù)發(fā)無關(guān)[39-40]。目前大多數(shù)研究結(jié)果表明，無論腦出血前是否使用抗血小板藥物，腦出血后重啟抗血小板均可降低缺血性事件的發(fā)生，而不增加腦出血的復(fù)發(fā)[41-42]。因此指南指出腦葉出血伴可能的CAA 患者的二級(jí)預(yù)防可考慮抗血小板治療[9]。由CAA引起的腦出血后抗血小板能否獲益還需更多證據(jù)[43]，腦出血后是否以及何時(shí)重啟抗血小板治療尚無定論，RESTART-France、ASPIRING研究有望為此提供高水平證據(jù)。

1.3 CAA患者出血性卒中的治療

薈萃分析顯示，CAA相關(guān)腦出血的年發(fā)病率為7.4%，而非CAA相關(guān)腦出血的年發(fā)病率為1.1%，合并CMBs會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[44]。CAA相關(guān)腦出血患者的急性期處理與其他原因引起的自發(fā)性腦出血類似，應(yīng)遵循現(xiàn)行腦出血指南，重點(diǎn)在于控制腦水腫、降低血壓和糾正凝血功能障礙以及必要時(shí)外科手術(shù)治療[45-46]。

1.4 CAA患者合并房顫的治療

CAA合并房顫（atrial fibrillation，AF）因高出血風(fēng)險(xiǎn)存在抗凝困境，迄今尚無CAA 合并AF 患者抗凝治療的RCT 研究。雖然與華法林相比，新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOACs）出血風(fēng)險(xiǎn)較低[47]，但該益處還未在腦出血高風(fēng)險(xiǎn)患者中驗(yàn)證。觀察性研究顯示腦出血后恢復(fù)抗凝與腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高無關(guān)[48]，在腦葉出血或影像學(xué)診斷的CAA患者也是如此[49]。但SoSTART試驗(yàn)未能證明抗凝不劣于非抗凝治療[50]。在APACHE-AF試驗(yàn)中，阿哌沙班治療組缺血性卒中發(fā)生率無改變，但復(fù)發(fā)性腦出血更多[51]。目前英國指南指出CAA合并AF的腦葉性出血患者可考慮口服抗凝治療[9]，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的患者給予NOACs，出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者給予低劑量抗凝劑[52-53]。ASPIRE、ENRICH-AF、STATICH、NASPAF-ICH 和PRESTIGE-AF 試驗(yàn)即將提供更多證據(jù)。

盡管左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage occlusion，LAAO）術(shù)后也需短期抗凝，但避免了長期抗凝風(fēng)險(xiǎn)。LAAO與NOACs相比療效優(yōu)劣仍存爭議，但薈萃分析表明LAAO比華法林出血風(fēng)險(xiǎn)低[54]。LAAO可能更適于腦出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，STROKE-CLOSE和A3ICH試驗(yàn)將在癥狀性腦出血患者中進(jìn)行驗(yàn)證。與NOACs相比，高CMBs負(fù)擔(dān)的患者是否能從LAAO獲益也值得探索。此外，無須術(shù)后抗凝的療法如心外膜左心耳夾閉術(shù)也逐漸成熟[55]。對(duì)于AF伴腦出血高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的CAA患者，美國AF指南指出LAAO可能是抗凝的替代方案[56]。

1.5 CAA-RI的處理

針對(duì)CAA-RI有研究顯示，單獨(dú)高劑量糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑可減輕CAA-RI的癥狀和影像學(xué)異常，且可改善預(yù)后[57]。目前建議使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，如果對(duì)激素反應(yīng)較差或?yàn)轭A(yù)防復(fù)發(fā)，可給予免疫抑制劑[58]。目前尚無研究對(duì)免疫抑制藥物種類、劑量和療程的推薦。此外，CAA是Aβ清除紊亂相關(guān)的疾病而CAA-RI是人體清除Aβ的免疫反應(yīng)，因此也需確定過度的免疫抑制是否會(huì)對(duì)長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

1.6 CAA潛在的新興療法

目前CAA尚無證實(shí)的疾病修飾療法。CAA潛在新興療法主要圍繞降低疾病不同階段的Aβ沉積，包括增加Aβ清除、減少Aβ產(chǎn)生，這與阿爾茨海默?。ˋlzheimner's disease，AD）藥物研發(fā)有相同之處[59-60]。但CAA可能會(huì)增加抗Aβ治療后發(fā)生Aβ相關(guān)影像學(xué)異常的風(fēng)險(xiǎn)[61]，且在晚期的CAA患者，從受損的血管壁移除Aβ 可能會(huì)增加血管出血的風(fēng)險(xiǎn) [62]。針對(duì)CAA的1項(xiàng)抗Aβ單克隆抗體免疫治療試驗(yàn)結(jié)果為陰性[63]，短期內(nèi)血管功能反而惡化[63]，因此對(duì)于CAA免疫治療有效性存疑。減少Aβ產(chǎn)生的反義寡核苷酸療法對(duì)癥狀前遺傳性CAA突變攜帶者可能會(huì)有效，但在AD中的試驗(yàn)由于認(rèn)知惡化而終止[64]。其次，需評(píng)估是否可通過非侵入性感覺刺激或促進(jìn)健康睡眠來增強(qiáng)CAA患者血管舒張以加強(qiáng)對(duì)Aβ的清除。最后，Aβ可能通過激活膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致促炎物質(zhì)的產(chǎn)生而使大腦處于慢性炎癥狀態(tài)，米諾環(huán)素抗炎治療的BATMAN試驗(yàn)正在進(jìn)行[65]。

2 遺傳性CSVD的治療

遺傳性腦小血管?。╤ereditary cerebral small vessel disease，hCSVD）包括CADASIL、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathywith subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、HTRA1相關(guān)顯性遺傳性腦小血管病、膠原蛋白4A1/2相關(guān)腦小動(dòng)脈病、視網(wǎng)膜血管病變伴白質(zhì)腦病和系統(tǒng)性表現(xiàn)、顯性遺傳性腦淀粉樣血管病和Fabry病等，其臨床和遺傳特征呈明顯異質(zhì)性。目前仍缺乏相關(guān)特效治療藥物，以對(duì)癥治療為主。

2.1 CADASIL的治療

CADASIL是由NOTCH3基因突變所致的成人最常見的遺傳性腦小血管病，癥狀多為偏頭痛、反復(fù)卒中發(fā)作、認(rèn)知功能障礙等，治療主要集中在管理血管危險(xiǎn)因素及緩解癥狀[66]。

2.1.1 CADASIL患者危險(xiǎn)因素管理

觀察性研究表明，吸煙和高血壓均與CADASIL卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[67]。因此指南均建議嚴(yán)格控制心血管危險(xiǎn)因素，特別是血壓管理和戒煙[68]。此外，不同類別的抗高血壓藥物可能對(duì)CADASIL患者的微血管功能有不同影響，與阿替洛爾相比，氨氯地平和氯沙坦對(duì)CADASIL患者腦血管反應(yīng)性有所改善[69]。針對(duì)血管舒張功能障礙的試驗(yàn)中，阿托伐他汀和作為一氧化氮合成輔助因子的沙丙蝶呤對(duì)CADASIL 患者血流動(dòng)力學(xué)無任何改善[70-71]。

2.1.2 CADASIL患者卒中的治療

CADASIL中是否應(yīng)用抗血小板藥物尚不明確[72]。歐洲指南建議CADASIL患者避免服用抗血小板藥物進(jìn)行卒中一級(jí)預(yù)防，但在卒中或TIA后可使用單一而非雙重抗血小板藥物治療[68]。盡管尚無CADASIL 患者抗血小板治療安全性或有效性的高質(zhì)量證據(jù)，但有研究表明使用低劑量阿司匹林行腦血管病二級(jí)預(yù)防的出血風(fēng)險(xiǎn)較低[73]。CMBs的存在并非卒中或TIA后抗血小板治療的禁忌證[73]。關(guān)于CADASIL患者IVT的數(shù)據(jù)很少，病例報(bào)告表明CADASIL患者行IVT可能是安全的[74]。需更多研究評(píng)估CADASIL患者急性卒中IVT及EVT的安全性及有效性[75]。CADASIL患者抗凝治療的適應(yīng)證尚不明確，對(duì)于伴有AF或其他抗凝指征的患者，口服抗凝并非禁忌，LAAO可能是替代長期抗凝的合理選擇[68，73]。

2.1.3 CADASIL患者偏頭痛的治療

CADASIL患者偏頭痛發(fā)作時(shí)可使用常規(guī)非甾體類鎮(zhèn)痛藥[76]。乙酰唑胺對(duì)CADASIL患者偏頭痛有一定療效[77]，且可改善血管反應(yīng)性[78]。因CADASIL患者存在腦缺血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免使用曲普坦類及麥角類血管收縮性藥物，但也有研究顯示曲普坦類藥物治療頭痛是安全的[79]。此外，洛美利嗪可能還有預(yù)防CADASIL患者卒中發(fā)作的作用[80]。

2.1.4 CADASIL患者認(rèn)知障礙的治療

膽堿能缺乏可能與血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)，但研究顯示多奈哌齊對(duì)CADASIL患者的認(rèn)知評(píng)分無明顯改善，僅次要終點(diǎn)執(zhí)行功能有差異[81]。

2.1.5 CADASIL潛在的新興療法

迄今仍無針對(duì)CADASIL發(fā)病機(jī)制的疾病修飾療法。對(duì)CADASIL 小鼠給予針對(duì)NOTCH3胞外段異常沉積的抗體顯示出腦血管功能改善[82]；給予CADASIL小鼠干細(xì)胞因子和粒細(xì)胞集落刺激因子可減少缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元丟失并改善認(rèn)知功能[83-84]；反義寡核苷酸介導(dǎo)特定NOTCH3外顯子跳躍可從NOTCH3蛋白中排除突變的表皮生長因子重復(fù)序列[85]，CADASIL患者偶然自發(fā)的外顯子跳躍可減輕NOTCH3胞外段的沉積，也側(cè)面驗(yàn)證了該療法[86]。

2.2 其他遺傳性CSVD的治療

Fabry病是GLA基因突變所致的X染色體連鎖的溶酶體貯積病，全身多系統(tǒng)受累，累及神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生卒中[87]，該病是唯一有特異性療法的hCSVD，α-半乳糖苷酶替代療法已使用多年，但其預(yù)防腦血管并發(fā)癥的長期有效性尚未被證實(shí)[87]。CARASIL是HTRA1基因純合或復(fù)合雜合突變引起的常染色體隱性hCSVD，目前主要是為患者提供遺傳咨詢及對(duì)癥支持治療，抗栓藥物在其中的作用仍不清楚。研究表明坎地沙坦可減輕CARASIL小鼠細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累并改善血管功能，但坎地沙坦是否能延緩疾病進(jìn)展仍有待探索[88]。

3 炎性或免疫介導(dǎo)性CSVD的治療

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary angiitis of thecentral nervous system，PACNS）是一種主要累及腦實(shí)質(zhì)、脊髓和軟腦膜中小血管的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性疾病。目前尚無統(tǒng)一的治療方案，指南建議使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，選擇何種免疫抑制劑尚無定論，少數(shù)輕癥患者可考慮單用糖皮質(zhì)激素[89]，建議誘導(dǎo)治療后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)者繼續(xù)維持治療至少2年[89]。初步證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺無效或環(huán)磷酰胺禁忌時(shí)，利妥昔單抗可誘導(dǎo)緩解[90]。對(duì)于合并缺血性卒中的PACNS患者，目前缺乏抗栓藥物、IVT、EVT的應(yīng)用證據(jù)，指南指出在無禁忌證的情況下以上療法可能是安全的[89]。對(duì)于繼發(fā)性腦血管炎，應(yīng)治療其基礎(chǔ)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累提示預(yù)后較差[91]。

此外，目前對(duì)腦靜脈膠原病認(rèn)識(shí)尚淺，尚無有效治療證據(jù)。對(duì)于其他CSVD，如放射后CSVD可遵循放射性腦損傷治療原則：藥物治療包括糖皮質(zhì)激素，貝伐珠單抗，以及神經(jīng)節(jié)苷脂、依達(dá)拉奉等腦保護(hù)藥；高壓氧療；激光間質(zhì)熱療及手術(shù)[92]。

4 結(jié)語

非動(dòng)脈硬化性CSVD的異質(zhì)性很大，需根據(jù)患者臨床病理特征進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估及治療。且非動(dòng)脈硬化性CSVD的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，因此缺少特異性療法。期盼未來有更多高質(zhì)量、針對(duì)性的隨機(jī)對(duì)照研究來探尋其治療方案以突破非動(dòng)脈硬化性CSVD臨床治療困境。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Markus HS，de Leeuw FE. Cerebral small vessel disease：recent advancesand future directions[J]. Int J Stroke，2023，18（1）：4-14．

[2] 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腦小血管病專業(yè)委員會(huì)《中國腦小血管病診治專家共識(shí)》編寫組. 中國腦小血管病診治專家共識(shí)2021[J]. 中國卒中雜志，2021，16（7）：716-726．

Writing group of Chinese consensus on diagnosis and therapy of cerebralsmall vessel disease，Professional Committee of Cerebral Small VesselDisease，Chinese Research Hospital Association． Chinese consensuson diagnosis and therapy of cerebral small vessel disease 2021[J]．Chin J Stroke，2021，16（7）：716-726．

[3] Charidimou A，Boulouis G，Gurol ME，et al. Emerging concepts insporadic cerebral amyloid angiopathy[J]. Brain，2017，140（7）：1829-1850．

[4] J?kel L，De Kort AM，Klijn CJM，et al. Prevalence of cerebral amyloidangiopathy：a systematic review and meta-analysis[J]. AlzheimersDement，2022，18（1）：10-28．

[5] Mehndiratta P，Manjila S，Ostergard T，et al. Cerebral amyloidangiopathy-associated intracerebral hemorrhage：pathology and management[J]. Neurosurg Focus，2012，32（4）：E7．

[6] ARIMA H，Tzourio C，Anderson C，et al. Effects of perindoprilbasedlowering of blood pressure on intracerebral hemorrhage related toamyloid angiopathy：the PROGRESS trial[J]. Stroke，2010，41（2）：394-396．

[7] Biffi A，Anderson CD，Battey TW，et al. Association between bloodpressure control and risk of recurrent intracerebral hemorrhage[J].JAMA，2015，314（9）：904-912．

[8] Li WJ，Jin C，Vaidya A，et al. Blood pressure trajectories and therisk of intracerebral hemorrhage and cerebral infarction：a prospectivestudy[J]. Hypertension，2017，70（3）：508-514．

[9] London：Intercollegiate Stroke Working Party. National clinicalguideline for stroke for the UK and Ireland[EB/OL]. [2024-01-27]. http：//www.strokeguideline.org.

[10] Toffali M，Carbone F，F(xiàn)ainardi E，et al. Secondary prevention after intracerebral haemorrhage[J]. Eur J Clin Invest，2023，53（6）：e13962．

[11] Teoh RJJ，Huang CJ，Chan CP，et al. Does statin increase the riskof intracerebral hemorrhage in stroke survivors？ A meta-analysis andtrial sequential analysis[J]. Ther Adv Neurol Disord，2019，12：1756286419864830．

[12] Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A 3rd，et al. High-doseatorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2006，355（6）：549-559．

[13] Cheng Y，Qiao LW，Jiang ZB，et al. Significant reduction in theLDL cholesterol increases the risk of intracerebral hemorrhage：a systematicreview and meta-analysis of 33 randomized controlled trials[J].Am J Transl Res，2020，12（2）：463-477．

[14] Ma CR，Gurol ME，Huang Z，et al. Low-density lipoprotein cholesteroland risk of intracerebral hemorrhage：a prospective study[J].Neurology，2019，93（5）：e445-e457．

[15] Tai SY，Lin FC，Lee CY，et al. Statin use after intracerebral hemorrhage：a 10-year nationwide cohort study[J]. Brain Behav，2016，6（8）：e00487．

[16] Lioutas VA，Beiser AS，Aparicio HJ，et al. Assessment of incidenceand risk factors of intracerebral hemorrhage among participantsin the Framingham heart study between 1948 and 2016[J]. JAMA Neurol，2020，77（10）：1252-1260．

[17] Boe NJ，Hald SM，Jensen MM，et al. Association between statinuse and intracerebral hemorrhage location：a nested case-control registrystudy[J]. Neurology，2023，100（10）：e1048-e1061．

[18] Rudolph DA，Hald SM，García Rodríguez LA，et al. Associationof long-term statin use with the risk of intracerebral hemorrhage：a Danishnationwide case-control study[J]. Neurology，2022，99（7）：e711-e719．

[19] Ouchi Y，Sasaki J，Arai H，et al. Ezetimibe lipid-lowering trial onprevention of atherosclerotic cardiovascular disease in 75 or older（EWTOPIA 75）：a randomized，controlled trial[J]. Circulation，2019，140（12）：992-1003．

[20] Sanz-Cuesta BE，Saver JL. Lipid-lowering therapy and hemorrhagicstroke risk：comparative meta-analysis of statins and PCSK9 inhibitors[J]. Stroke，2021，52（10）：3142-3150．

[21] Shoamanesh A，Selim M. Use of lipid-lowering drugs after intracerebralhemorrhage[J]. Stroke，2022，53（7）：2161-2170．

[22] Puy L，Pasi M，Rodrigues M，et al. Cerebral microbleeds：from depictionto interpretation[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2021：jnnp-2020-323951．

[23] Charidimou A，Boulouis G，F(xiàn)rosch MP，et al. The Boston criteriaversion 2.0 for cerebral amyloid angiopathy：a multicentre，retrospective，MRI-neuropathology diagnostic accuracy study[J]. Lancet Neurol，2022，21（8）：714-725．

[24] Schlemm L，Braemswig TB，Boutitie F，et al. Cerebral microbleedsand treatment effect of intravenous thrombolysis in acute stroke：an analysis of the WAKE-UP randomized clinical trial[J]. Neurology，2022，98（3）：e302-e314．

[25] Yan JZ，Qiu JT，Wu XM，et al. Pretreatment cerebral microbleedsand symptomatic intracerebral hemorrhage post-thrombolysis：a systematicreview and meta-analysis[J]. J Neurol，2020，267（2）：301-307．

[26] Schlemm L，Endres M，Werring DJ，et al. Benefit of intravenousthrombolysis in acute ischemic stroke patients with high cerebral microbleedburden[J]. Stroke，2020，51（1）：232-239．

[27] Berge E，Whiteley W，Audebert H，et al. European Stroke Organisation（ESO） guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemicstroke[J]. Eur Stroke J，2021，6（1）：I-LXII．

[28] Powers WJ，Rabinstein AA，Ackerson T，et al. Guidelines for theearly management of patients with acute ischemic stroke：2019 updateto the 2018 guidelines for the early management of acute ischemicstroke：a guideline for healthcare professionals from the American heartassociation/american stroke association[J]. Stroke，2019，50（12）：e344-e418．

[29] Tipirneni S，Stanwell P，Weissert R，et al. Prevalence and impactof cerebral microbleeds on clinical and safety outcomes in acute ischaemicstroke patients receiving reperfusion therapy：a systematic reviewand meta-analysis[J]. Biomedicines，2023，11（10）：2865．

[30] Warner JJ，Harrington RA，Sacco RL，et al. Guidelines for theearly management of patients with acute ischemic stroke：2019 updateto the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke[J]. Stroke，2019，50（12）：3331-3332．

[31] Weller JM，Enkirch SJ，Bogs C，et al. Endovascular treatment foracute stroke in cerebral amyloid angiopathy[J]. Stroke，2021，52（10）：e581-e585．

[32] Derraz I，Cagnazzo F，Gaillard N，et al. Microbleeds，cerebralhemorrhage，and functional outcome after endovascular thrombectomy[J]. Neurology，2021，96（13）：e1724-e1731．

[33] Wilson D，Ambler G，Lee KJ，et al. Cerebral microbleeds andstroke risk after ischaemic stroke or transient ischaemic attack：a pooledanalysis of individual patient data from cohort studies[J]. Lancet Neurol，2019，18（7）：653-665．

[34] Shoamanesh A，Hart RG，Connolly SJ，et al. Microbleeds and theeffect of anticoagulation in patients with embolic stroke of undeterminedsource：an exploratory analysis of the NAVIGATE ESUS randomizedclinical trial[J]. JAMA Neurol，2021，78（1）：11-20．

[35] Park HK，Lee JS，Kim BJ，et al. Cilostazol versus aspirin in ischemicstroke with cerebral microbleeds versus prior intracerebral hemorrhage[J]. Int J Stroke，2021，16（9）：1019-1030．

[36] Collaboration R. Effects of antiplatelet therapy after stroke due tointracerebral haemorrhage （RESTART）：a randomised，open-label trial[J]. Lancet，2019，393（10191）：2613-2623．

[37] Moon JY，Lee JG，Kim JH. Antiplatelet therapy after intracerebralhemorrhage and subsequent clinical events：a 12-year South Korean cohortstudy[J]. Eur Neurol，2021，84（3）：183-191．

[38] Jung NY，Cho J. Clinical effects of restarting antiplatelet therapyin patients with intracerebral hemorrhage[J]. Clin Neurol Neurosurg，2022，220：107361．

[39] Viswanathan A，Rakich SM，Engel C，et al. Antiplatelet use afterintracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2006，66（2）：206-209．[40] Weimar C，Benemann J，Terborg C，et al. Recurrent stroke afterlobar and deep intracerebral hemorrhage：a hospital-based cohort study[J]. Cerebrovasc Dis，2011，32（3）：283-288．

[41] Murthy SB，Biffi A，F(xiàn)alcone GJ，et al. Antiplatelet therapy afterspontaneous intracerebral hemorrhage and functional outcomes[J].Stroke，2019，50（11）：3057-3063．

[42] Chen CJ，Ding DL，Buell TJ，et al. Restarting antipatelet therapyafter spontaneous intracerebral hemorrhage：functional outcomes[J].Neurology，2018，91（1）：e26-e36．

[43] Biffi A，Halpin A，Towfighi A，et al. Aspirin and recurrent intracerebralhemorrhage in cerebral amyloid angiopathy[J]. Neurology，2010，75（8）：693-698．

[44] Charidimou A，Imaizumi T，Moulin S，et al. Brain hemorrhage recurrence，small vessel disease type，and cerebral microbleeds：a metaanalysis[J]. Neurology，2017，89（8）：820-829．

[45] 張 謙，冀瑞俊，趙 萌，等. 中國腦血管病臨床管理指南（第2 版）（節(jié)選）：第5 章 腦出血臨床管理[J]. 中國卒中雜志，2023，18（9）：1014-1023．

Zhang Q，Ji RJ，Zhao M，et al. Chinese stroke association guidelines forclinical management of cerebrovascular diseases（second edition）（excerpt）—chapter five clinical management of intracerebral hemorrhage[J]. Chin J Stroke，2023，18（9）：1014-1023．

[46] Greenberg SM，Ziai WC，Cordonnier C，et al. 2022 guideline forthe management of patients with spontaneous intracerebral hemorrhage：a guideline from the American heart association/american stroke association[J]. Stroke，2022，53（7）：e282-e361．

[47] Ruff CT，Giugliano RP，Braunwald E，et al. Comparison of the efficacyand safety of new oral anticoagulants with warfarin in patientswith atrial fibrillation：a meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet，2014，383（9921）：955-962．

[48] Korompoki E，F(xiàn)ilippidis FT，Nielsen PB，et al. Long-term antithrombotictreatment in intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation[J]. Neurology，2017，89（7）：687-696．

[49] Biffi A，Kuramatsu JB，Leasure A，et al. Oral anticoagulation andfunctional outcome after intracerebral hemorrhage[J]. Ann Neurol，2017，82（5）：755-765．

[50] SoSTART Collaboration. Effects of oral anticoagulation for atrialfibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK：a randomised，open-label，assessor-masked，pilot-phase，non-inferioritytrial[J]. Lancet Neurol，2021，20（10）：842-853．

[51] Schreuder FHBM，van Nieuwenhuizen KM，Hofmeijer J，et al.Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebralhaemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands（APACHE-AF）：a randomised，open-label，phase 2 trial[J]. LancetNeurol，2021，20（11）：907-916．

[52] Uchiyama S. Anticoagulation in people with atrial fibrillation afterintracranial haemorrhage[J]. Lancet Neurol，2023，22（12）：1091-1092．

[53] Al-Shahi Salman R，Stephen J，Tierney JF，et al. Effects of oralanticoagulation in people with atrial fibrillation after spontaneous intracranialhaemorrhage（COCROACH）：prospective，individual participantdata meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet Neurol，2023，22（12）：1140-1149．

[54] Reddy VY，Doshi SK，Kar S，et al. 5-year outcomes after leftatrial appendage closure：from the PREVAIL and PROTECT AF trials[J]. J Am Coll Cardiol，2017，70（24）：2964-2975．

[55] Branzoli S，Marini M，Guarracini F，et al. Epicardial standaloneleft atrial appendage clipping for prevention of ischemic stroke in patientswith atrial fibrillation contraindicated for oral anticaogulation[J]. JCardiovasc Electrophysiol，2020，31（8）：2187-2191．

[56] Joglar JA，Chung MK，Armbruster AL，et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation：a report of the American college of cardiology/american heart associationjoint committee on clinical practice guidelines[J]. Circulation，2024，149（1）：e1-e156．

[57] Regenhardt RW，Thon JM，Das AS，et al. Association between immunosuppressivetreatment and outcomes of cerebral amyloid angiopathyrelatedinflammation[J]. JAMA Neurol，2020，77（10）：1261-1269．

[58] Wu JJ，Yao M，Ni J. Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation：current status and future implications[J]. Chin Med J，2021，134（6）：646-654．

[59] Greenberg SM，Bacskai BJ，Hernandez-Guillamon M，et al. Cerebralamyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide，two pathways[J]. Nat Rev Neurol，2020，16（1）：30-42．

[60] Sin MK，Zamrini E，Ahmed A，et al. Anti-amyloid therapy，AD，and ARIA：untangling the role of CAA[J]. J Clin Med，2023，12（21）：6792．

[61] Sperling RA，Jack CR Jr，Black SE，et al. Amyloid-related imagingabnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials：recommendationsfrom the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup[J]. Alzheimers Dement，2011，7（4）：367-385．

[62] van Veluw SJ，Scherlek AA，F(xiàn)reeze WM，et al. Different microvascularalterations underlie microbleeds and microinfarcts[J]. Ann Neurol，2019，86（2）：279-292．

[63] Leurent C，Goodman JA，Zhang Y，et al. Immunotherapy with ponezumabfor probable cerebral amyloid angiopathy[J]. Ann Clin TranslNeurol，2019，6（4）：795-806．

[64] Evers MM，Toonen LJA，van Roon-Mom WMC. Antisense oligonucleotidesin therapy for neurodegenerative disorders[J]. Adv Drug DelivRev，2015，87：90-103．

[65] Voigt S，Koemans EA，Rasing I，et al. Minocycline for sporadicand hereditary cerebral amyloid angiopathy（BATMAN）：study protocolfor a placebo-controlled randomized double-blind trial[J]. Trials，2023，24（1）：378．

[66] Yuan LM，Chen XY，Jankovic J，et al. CADASIL：a NOTCH3-associatedcerebral small vessel disease[J/OL]. J Adv Res，2024 [epub ahead of print]. doi：10.1016/j.jare.2024.01.001．

[67] Ciolli L，Pescini F，Salvadori E，et al. Influence of vascular riskfactors and neuropsychological profile on functional performances inCADASIL：results from the MIcrovascular LEukoencephalopathy Study（MILES）[J]. Eur J Neurol，2014，21（1）：65-71．

[68] Mancuso M，Arnold M，Bersano A，et al. Monogenic cerebralsmall-vessel diseases：diagnosis and therapy. Consensus recommendationsof the European Academy of Neurology[J]. Eur J Neurol，2020，27（6）：909-927．

[69] Kopczak A，Stringer MS，van den Brink H，et al. Effect of bloodpressure-lowering agents on microvascular function in people withsmall vessel diseases（TREAT-SVDs）：a multicentre，open-label，randomised，crossover trial[J]. Lancet Neurol，2023，22（11）：991-1004．

[70] de Maria R，Campolo J，F(xiàn)rontali M，et al. Effects of sapropterin onendothelium-dependent vasodilation in patients with CADASIL：a randomizedcontrolled trial[J]. Stroke，2014，45（10）：2959-2966．

[71] Peters N，F(xiàn)reilinger T，Opherk C，et al. Effects of short term atorvastatintreatment on cerebral hemodynamics in CADASIL[J]. J NeurolSci，2007，260（1/2）：100-105．

[72] Muppa J，Yaghi S，Goldstein ED. Antiplatelet use and CADASIL：a retrospective observational analysis [J]. Neurol Sci，2023，44（8）：2831-2834.

[73] Meschia JF，Worrall BB，Elahi FM，et al. Management of inheritedCNS small vessel diseases：the CADASIL example：a scientificstatement from the American heart association[J]. Stroke，2023，54（10）：e452-e464．

[74] Pescini F，Torricelli S，Squitieri M，et al. Intravenous thrombolysisin CADASIL：report of two cases and a systematic review[J]. NeurolSci，2023，44（2）：491-498.

[75] Pan AP，Potter T，Bako A，et al. Lifelong cerebrovascular diseaseburden among CADASIL patients：analysis from a global health researchnetwork[J]. Front Neurol，2023，14：1203985．

[76] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組. 中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第一版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2023，56（6）：591-613．

Chinese Neurological Association，Headache Cooperative Group of ChineseNeurological Association. Chinese practice guidelines for diagnosisand treatment of migraine（1st edition，Chinese Society of Neurology）[J].Chin J Neurol，2023，56（6）：591-613．

[77] Donnini I，Nannucci S，Valenti R，et al. Acetazolamide for theprophylaxis of migraine in CADASIL：a preliminary experience[J]. JHeadache Pain，2012，13（4）：299-302．

[78] Huang L，Yang QD，Zhang L，et al. Acetazolamide improves cerebralhemodynamics in CADASIL[J]. J Neurol Sci，2010，292（1/2）：77-80．

[79] Tan RYY，Markus HS. CADASIL：migraine，encephalopathy，stroke and their inter-relationships[J]. PLoS One，2016，11（6）：e0157613．

[80] Watanabe-Hosomi A，Mizuta I，Koizumi T，et al. Effect of lomerizinehydrochloride on preventing strokes in patients with cerebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy[J]. Clin Neuropharmacol，2020，43（5）：146-150．

[81] Dichgans M，Markus HS，Salloway S，et al. Donepezil in patientswith subcortical vascular cognitive impairment：a randomised doubleblindtrial in CADASIL[J]. Lancet Neurol，2008，7（4）：310-318．

[82] Ghezali L，Capone C，Baron-Menguy C，et al. Notch3ECD immunotherapyimproves cerebrovascular responses in CADASIL mice[J]. AnnNeurol，2018，84（2）：246-259．

[83] Ping SN，Qiu XC，Gonzalez-Toledo ME，et al. Stem cell factor incombination with granulocyte colony-stimulating factor protects thebrain from capillary thrombosis-induced ischemic neuron loss in amouse model of CADASIL[J]. Front Cell Dev Biol，2020，8：627733．

[84] Ping SN，Qiu XC，Kyle M，et al. Stem cell factor and granulocytecolony-stimulating factor promote brain repair and improve cognitivefunction through VEGF-A in a mouse model of CADASIL[J]. NeurobiolDis，2019，132：104561．

[85] Rutten JW，Dauwerse HG，Peters DJ，et al. Therapeutic NOTCH3cysteine correction in CADASIL using exon skipping：in vitro proof ofconcept[J]. Brain，2016，139（Pt 4）：1123-1135．

[86] Gravesteijn G，Dauwerse JG，Overzier M，et al. Naturally occurringNOTCH3 exon skipping attenuates NOTCH3 protein aggregationand disease severity in CADASIL patients[J]. Hum Mol Genet，2020，29（11）：1853-1863．

[87] Beck M，Ramaswami U，Hernberg-St?hl E，et al. Twenty years ofthe Fabry Outcome Survey（FOS）：insights，achievements，and lessonslearned from a global patient registry[J]. Orphanet J Rare Dis，2022，17（1）：238．

[88] Kato T，Manabe RI，Igarashi H，et al. Candesartan prevents arteriopathyprogression in cerebral autosomal recessive arteriopathy withsubcortical infarcts and leukoencephalopathy model[J]. J Clin Invest，2021，131（22）：e140555．

[89] Pascarella R，Antonenko K，Boulouis G，et al. European StrokeOrganisation（ESO） guidelines on Primary Angiitis of the Central NervousSystem（PACNS）[J]. Eur Stroke J，2023，8（4）：842-879．

[90] Patel S，Ross L，Oon S，et al. Rituximab treatment in primary angiitisof the central nervous system[J]. Intern Med J，2018，48（6）：724-727．

[91] Nehme A，Boulanger M，Aouba A，et al. Diagnostic and therapeuticapproach to adult central nervous system vasculitis[J]. Rev Neurol，2022，178（10）：1041-1054．

[92] Bernhardt D，K?nig L，Grosu AL，et al. DEGRO practical guidelinefor central nervous system radiation necrosis part 2：treatment[J].Strahlenther Onkol，2022，198（11）：971-980．

（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：科技創(chuàng)新2030重大資助項(xiàng)目（編號(hào)：2021ZD0201806）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82271221）；上海市醫(yī)苑新星杰出青年醫(yī)師計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：20224Z0033）。