【摘 要】近年來，隨著以β淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）單抗為代表的疾病修飾治療（disease-modifying therapies，DMT）藥物的出現，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的藥物治療進入了一個全新的階段，目前已經有2種靶向淀粉樣蛋白的抗體-阿杜卡單抗和倫卡納單抗相繼上市，在全世界引起了廣泛關注；同時非Aβ非tau蛋白治療靶點的藥物研發(fā)也取得明顯進展。本文擬對AD新型藥物的研發(fā)和應用，包括臨床試驗階段和已獲批上市的藥物治療進展進行一全面分析和闡述。

【關鍵詞】阿爾茨海默??；藥物治療；Aβ單克隆抗體；sigma 受體相關藥物

【中圖分類號】R747.9 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-02-02

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）具有復雜的病理生理學特征，病理機制復雜[1]。目前臨床常用的抗AD藥物主要為3類：①膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊、卡巴拉汀等；②N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，代表藥物美金剛；③基于腦-腸軸（腸道菌群）抑制神經炎癥機制相關藥物——甘露特納。近年來，隨著以β淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）單抗為代表的疾病修飾治療（disease-modifying therapies，DMT）藥物的出現，AD 的藥物治療進入了一個全新的階段[2]，同時非Aβ非tau蛋白治療靶點的藥物研發(fā)進展也可能改變AD 的疾病進程，本文擬對AD新型藥物的研發(fā)和應用，包括臨床試驗階段和已獲批上市的藥物治療進展進行一全面分析和闡述。

1 以Aβ為靶點的新藥物

Aβ 級聯(lián)假說認為，Aβ 的產生和清除的異常導致AD，AD治療應恢復大腦中的Aβ穩(wěn)態(tài)。目前至少有4種主要策略可降低大腦中Aβ的水平：①預防或減少Aβ的形成，主要通過靶向介導APP 加工的蛋白水解酶（β 分泌酶和γ 分泌酶）[3-4]；②預防或減少Aβ聚集：一些抗聚集化合物可以防止Aβ的寡聚或促進聚合物的清除；③增強Aβ清除：Neprilysin是一種鋅依賴的金屬蛋白酶，是大腦中關鍵的Aβ降解酶，因此通過調控Neprilysin促進淀粉樣斑塊物質的清除[5]；④通過免疫治療（被動或主動免疫）清除現有的淀粉樣蛋白沉積。但遺憾的是，迄今為止，只有第4種策略獲得部分成功，即通過被動免疫以靜脈給藥方式輸注針對Aβ 的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）治療AD 及AD 源性MCI（mildcognitive impairment，MCI）患者，這種方法同時也成為神經變性疾病中DMT的代表性成功案例之一。

1.1 已獲批上市的Aβ單抗

1.1.1 Aducanumab（阿杜卡）單抗

一種靶向Aβ肽氨基酸3～7的人IgG1單抗，特異性清除Aβ斑塊。2021年6月7日美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準阿杜卡單抗治療AD，成為第一個被批準用于治療AD的新的疾病修飾療法（disease-modifying treatment，DMT）。1項Ⅲ期藥物研究中，最高的阿杜卡單抗劑量明顯減緩了臨床癡呆嚴重程度評分（clinical dementia rating-sum of boxes，CDR-SB）的臨床惡化，降低了22%。與其他針對Aβ的單克隆抗體一樣，在Aducanumab治療期間也發(fā)生了不良反應。特別重要的是腦部MRI 掃描顯示淀粉樣蛋白相關成像異?！茉葱运[和/或微出血（amyloid-related imagingabnormalities with oedema，ARIA-E and/or microhaemorrhageson brain MRI scans，ARIA-H），發(fā)生率分別為35% 和36%。1/4存在影像異常的參與者出現癥狀，特別是APOEε4 等位基因攜帶者[6]。2022年12月該藥獲準在我國海南博鰲樂城醫(yī)療先行區(qū)使用，迄今已治療15例患者。

1.1.2 Lecanemab（BAN2401）（倫卡那）單抗

Aβ結構域的瑞典家族APP突變。2022年9月27日，1項納入1 795例早期AD患者大型臨床試驗CLARITY AD公布結果，顯示Lecanemab單抗已經達到了其主要終點，CDR-SB評分顯示差異有統(tǒng)計學意義，提示臨床減緩疾病進展。在Ⅲ期臨床試驗中，治療組每2周靜脈注射10 mg/kg的Lecanemab單抗，參與者以1∶1的比例接受安慰劑或Lecanemab單抗。在18個月的研究期間，與AD的預期一致，2組患者的CDR-SB和其他次要臨床終點均出現惡化。然而，18個月后，Lecanemab單抗組臨床惡化比安慰劑組慢27%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。在有意向治療的人群中，轉化為CDR-SB變化的治療差異為減慢0.45 分。Lecanemab 試驗的參與者分數在0.5～3.0分。與安慰劑相比，所有的次要終點也達到了具有統(tǒng)計學意義的結果（Plt;0.01），包括總體認知、日常生活能力，生活質量和照顧者負擔方面也顯示出了優(yōu)越的療效。Aβ-PET顯像提示腦內Aβ水平低于陽性的閾值，支持了Aβ降低的幅度和臨床獲益的程度之間的正相關關系，并強調了降低Aβ水平低于陽性閾值的重要性。在生物標志物方面，除了神經絲輕鏈外，所有腦脊液和血漿中tau蛋白病理和神經退行性變的生物標志物改變也更有利于Lecanemab單抗組，上述結果強烈支持疾病修正的假設[7]。Lecanemab單抗治療期間常見的不良反應也是ARIA-E（總體發(fā)生率為12.6%，其中有癥狀性ARIA-E的發(fā)生率為2.8%）和ARIA-H[發(fā)生率為17.3%，癥狀性ARIA-H的發(fā)生率為0.7%，孤立性微出血（同時不合并腦水腫）為8.8%][8]。2例可能與Lecanemab單抗治療相關的致命性腦出血均伴隨抗凝治療，提示在有進一步的安全性數據之前，使用抗凝藥物的患者可能不符合抗Aβ單抗治療的條件[9]。2023年6月FDA批準Lecanemab單抗治療AD；2024 年1 月我國國家藥品監(jiān)督管理總局也批準了Lecanemab單抗治療AD。

1.2 正在臨床試驗中的Aβ單抗

1.2.1 Donanemab單抗

是1種能夠靶向結合N端第2位焦谷氨酸化修飾的Aβ的單克隆抗體，從而快速、完全清除淀粉樣蛋白沉積。旨在評估Donanemab單抗在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性的TRAILBLAZER-ALZ 2 研究（NCT04437511），參與者根據受試者的tau 蛋白水平進行分層，tau 蛋白是AD 進展的預測生物標志物。在中低tau水平的受試者中（n=1 182），主要終點指標阿爾茨海默病評定量表（iADRS）顯示Donanemab 延緩了認知功能下降達35%（Plt;0.001），以及另一重要的關鍵指標CDR-SB 評分顯示18 個月后Donanemab 延緩了患者認知功能下降36%（Plt;0.001）；在所有受試者（n=1 736）中，分別下降22% 和29%。阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上公布的更詳細數據顯示，無論疾病基線和病理階段如何，與安慰劑相比，Donanemab都能帶來認知和功能益處[10-11]。

1.2.2 其他Aβ單抗

①Remternetug：是Donanemab的后續(xù)產品，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體。在2023年舉辦的阿爾茨海默病和帕金森病國際會議上禮來也公布了Remternetug的相關臨床結果。數據顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169 d后，24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實現了清除[12]，預計2025 年10 月完成Ⅲ期試驗；②SHR-1707：2021年3月10日，恒瑞醫(yī)藥SHR-1707治療AD的臨床試驗申請獲得NMPA的默示許可，SHR-1707為國內首個申報臨床的Aβ單克隆抗體。

1.3 Aβ單克隆抗體治療的特點

①劑量：眾所周知，只有小部分注射的IgG抗體到達患者的腦內，因此，抗體劑量與腦內Aβ清除效率相關，大劑量單抗同時伴隨較高的ARIA發(fā)病率。注射方式也會有影響，與靜脈注射相比，皮下注射可能導致循環(huán)抗體峰值濃度更低。為了增加Aβ單克隆抗體穿過BBB效率，美國西弗吉尼亞大學Rezai AR等[13]研究了超聲血腦屏障開放和Aducanumab單抗治療阿爾茨海默病的效果。研究組在6 個月內輸注Aducanumab單抗時應用聚焦超聲，以暫時打開血腦屏障，目的是在6個月的時間內增強3例參與者選定大腦區(qū)域的淀粉樣蛋白去除力度。通過氟[18F]貝他苯腦正電子發(fā)射斷層掃描測量，在用聚焦超聲治療的區(qū)域中，Aβ水平的降低在數值上大于對側半球未用聚焦超聲處理的同源區(qū)域。研究組在治療后的30～180 d內進行認知測試和安全性評估。②治療時機，越早越好。對于病情較晚期的患者，單抗治療顯示臨床療效的能力可能很有限。目前多推薦AD源性MCI患者進行治療，而不必等到癡呆階段。③清除Aβ的形式與專門針對Aβ 纖維和原纖維的Lecanemab 單抗相比，Gantenerumab 單抗主要針對Aβ沉積（即斑塊）和一定程度上的可溶性Aβ單體。目前還不完全清楚抗體特異性的差異有多重要，但所有針對Aβ單體的第一代單克隆抗體均未表現出明顯的臨床療效。支持Aβ（原）纖維是有前途的治療靶點的假說；④ARIA的監(jiān)測：大多數ARIA病例都是短暫的。ARIA的生物學機制尚未闡明，但它們可能是由于增加了Aβ神經炎斑塊的清除率和腦血管通透性，以及單抗與沉積在血管壁的Aβ直接相互作用破壞了血管壁。單抗治療開始后，臨床對ARIA的警惕性應最高，對于有新發(fā)癥狀提示可能存在ARIA 的患者，需要常規(guī)監(jiān)測核磁共振并對患者進行特別掃描。大約25%的ARIA有癥狀，對于ARIA患者，再次給藥前必須仔細評估影像學和臨床表現[14]。

2 以tau蛋白為靶點的新藥物

Tau蛋白是一種高可溶性的、天然未展開的微管分離蛋白，主要集中在軸突中并與微管結合，從而穩(wěn)定其結構。Tau由于在AD中與神經原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）病理、神經元低代謝和變性之間的強相關性，是一個有吸引力的治療靶點。多種作用機制建議靶向tau，包括特異性去除病理tau蛋白物種，降低tau蛋白的產生，通過穩(wěn)定微管或抑制翻譯后修飾來促進tau蛋白的生理功能。然而，迄今為止，還沒有靶向tau蛋白的治療策略在臨床前或早期AD中顯示出明確的臨床療效。

下一代靶向致病形式tau蛋白（即位于微管結合區(qū)域的翻譯后修飾或抗體表位tau蛋白）的主動和被動免疫策略正在研發(fā)中。然而，目前尚不清楚給患者被動免疫抗tau抗體是否只能針對細胞外空間的病理性tau蛋白，或這些抗體是否可以不經修飾就到達神經元胞質。此外，最近的1項分析表明，隨著認知障礙的進展，tau蛋白的局部產生（而不是在大腦區(qū)域之間擴散）驅動了tau沉積和神經原纖維纏結的形成。但是抗tau抗體治療目前的形式是否有效尚不清楚，因為尚未確定“游離”細胞外tau蛋白的病理形式是否驅動tau蛋白的擴散。另一種檢測tau蛋白在臨床AD期間加速認知衰退程度的方法是全面降低tau蛋白的表達，例如，使用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）靶向和降解taumRNA轉錄模板。在臨床前小鼠模型中，靶向tau的ASOs降低了tau蛋白水平，并逆轉了病理tau蛋白沉積。1項Ⅰb 期臨床研究證明了靶向tau蛋白的ASOs在人類中的安全性，且總tau和pTau181呈劑量依賴性減少。1項研究正在確定靶向tau的ASOs能否減緩輕度認知障礙或輕度AD患者的認知下降速度（NCT05399888）[15]。

3 以非淀粉樣蛋白、非tau蛋白為靶點的新藥物

3.1 炎癥

旨在減少神經炎癥的候選治療方法是AD藥物開發(fā)管線中僅次于神經遞質調節(jié)劑和Aβ 定向藥物的最大部分。而這些藥物中的大多數具有抗炎癥特征，少數激活免疫反應以增強聚集物的清除，包括沙莫司汀、阿地白介素（白細胞介素-2）、CpG1018和IBC-Ab002等[16]。

3.2 突觸可塑性/神經保護

尋求增強突觸可塑性或產生神經保護的藥物是AD藥物開發(fā)管道中最常見的候選療法之一。突觸藥物臨床試驗的一個獨特方面是，增強的突觸功能可以代表疾病的修飾，或可能改善認知或行為，產生癥狀上的益處。

Sigma受體相關藥物研究如下。在AD的早期階段，大腦中Sigma-1受體（σ1R）的表達明顯缺失，通過調控σ1R從而影響氧化應激、tau蛋白磷酸化、自噬、鈣穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮治療作用[17-20]。近年來，關于Sigma受體（1和2）配體治療神經系統(tǒng)疾病的臨床前和臨床研究較多。研究性Sigma-1/2藥物包括溴卡辛（ANAVEX2-73）、ANAVEX3-71和CT1812在臨床試驗中顯示出良好的結果。

Blarcamesine（ANAVEX2-73）為靶向Sigma-1 的口服小分子激動劑，可有效改善神經元細胞內線粒體活化水平并改善神經炎癥。ANAVEX2-73已完成針對AD的Ⅱa期和Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗。ANAVEX2-73在1項509例患者參與的Ⅱb/Ⅲ 期試驗中達到了主要終點和關鍵次要終點（NCT03790709）。對比安慰劑組，治療組輕度認知障礙患者的癡呆評分ADAS-Cog降低1.85（P=0.033），CDR-SB降低了0.42分（P=0.040）。在安全性方面，Anavex2-73最常見的不良反應是頭暈。開放標簽擴展研究ATTENTION-AD將進一步評估Anavex2-73 在96 周以上治療的效果和安全性（NCT04314934）[21]。

ANAVEX3-71（AF710B）是毒蕈堿M1受體和σ1R的激動劑，是用于治療AD 的第2 種藥物。臨床前研究表明AF710B可以改變轉基因小鼠（3×Tg-AD）AD的疾病特征，如認知缺陷、淀粉樣蛋白和tau病理學，以及對線粒體功能障礙和神經炎癥的有益影響。在已報道的Ⅰ期臨床試驗（NCT04442945）健康志愿者中，每天5～200 mg口服沒有嚴重的不良事件。ANAVEX3-71的藥代動力學（血清AF710B濃度）也與高達160 mg的劑量成正比[22]。整個研究中心電圖參數無臨床意義的改變[23]。

CT1812是一種研究中的口服小分子藥物，可穿透血腦屏障并選擇性地與Sigma-2（σ-2）受體復合物結合。它通過與σ2R結合，阻止Aβ寡聚體與神經元結合并促進其從神經元受體上解離，但不影響Aβ單體水平。Ⅰ期臨床試驗中，當劑量高達560 mg時，健康志愿者中出現了最小不良事件，相對安全（NCT03716427和NCT02907567）[24]。在1項輕度AD患者安慰劑-對照組生物標志物研究中，與接受安慰劑治療的患者相比，CT1812治療組的腦脊液Aβ 寡聚體濃度明顯增加，突觸蛋白片段神經顆粒蛋白和突觸結合蛋白相對于基線降低。CT1812 現正在進行臨床Ⅱ期START 研究（NCT05531656），旨在評估CT1812對AD患者的病情療效及藥物耐受性。

3.3 工程化間充質干細胞衍生的外泌體

研究發(fā)現間充質干細胞外泌體以其體積微小、可裝載脂質、蛋白、核酸等信號物質的特點，對腦血管病、AD、癲癇、脊髓損傷等疾病具有組織修復的功效，逐漸成為治療神經系統(tǒng)疾病的重要工具。近期王剛等完成并發(fā)布了1項采用間充質干細胞來源的外泌體噴鼻治療AD的國際首個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT04388982）。該研究深入探討了異體人脂肪間充質干細胞釋放的外泌體（allogeneic adipose-derived mesenchymalstem cells released exosomes，ahaMSCs-Exos）對輕度至中度AD患者可能產生的積極影響。外泌體是由細胞釋放出來具備在人體內傳遞信號分子能力的納米級囊泡，因其低免疫原性和便利性而被認為是治療AD 有前景的手段。該臨床試驗共納入9例AD患者（5例男性，4例女性），并根據不同劑量進行了ahaMSCs-Exos分組：低劑量組每毫升含2×108顆粒、中劑量組4×108顆粒、高劑量組8×108顆粒。通過鼻腔給藥，在12周治療期內參與者每周接受兩次治療，并在治療后第16、24、36和48周進行認知功能和生物標志物評估。結果顯示，在12周治療后，中劑量組患者阿爾茨海默評估量表——認知部分（Alzheimer's disease assessment scalecognitivesubscale，ADAS-cog）得分下降，蒙特利爾認知評估基礎版（Montreal cognitive assessment-basic，MoCA-B）得分上升，表明明顯改善，并持續(xù)到第36周。然而，低劑量和高劑量組患者在認知方面未顯示出改善。整個治療過程中未報告任何不良事件，進一步證實了ahaMSCs-Exos治療安全性。3個劑量組患者在淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積方面無明顯差異，說明外泌體機制與直接清除腦部沉積物不同。這項臨床試驗揭示了ahaMSCs-Exos作為阿爾茨海默病新型可能治愈方法值得關注；然而要全面理解其潛在效果和作用機制還需開展更廣泛多中心、雙盲、隨機對比試驗[25]。

3.4 治療AD 相關性躁動（Alzheimer's disease agitation，AAD）的新藥

激越是AD源性癡呆患者最常見、最持久、最復雜、護理花費最大的癥狀。控制患者精神行為異常，提高患者日常生活能力，可為AD 患者帶來更大的臨床獲益。2023 年5 月Rexulti（brexpiprazole）獲得FDA批準，也是FDA批準的首個、唯一一款用于治療AD精神行為癥狀的藥物。Brexpiprazole是1種非典型抗精神病小分子藥物，對大腦內的單胺能神經傳導系統(tǒng)具有調控作用，是5-羥色胺1A受體（serotonin 1Areceptor，5-HT1A）和多巴胺D2受體部分激動劑、5-羥色胺2A（serotonin 2A receptor，5-HT2A）受體和去甲腎上腺素能α 1B/2C受體的強效拮抗劑，并對其他中樞單胺能受體亞型有廣泛的結合親和力。

4 結語

AD生物學的復雜性，以及與該疾病相關的危險因素的重疊，表明需要聯(lián)合治療，以獲得改變病程的最佳機會。在AD藥物開發(fā)管線中，有一系列新的靶點和藥物正在進行研究。不同的作用機制如經典的Aβ，tau蛋白，新靶點如炎癥、突觸可塑性等，哪些靶點可能更容易應用于治療調節(jié)，是否能進行更有效的治療組合從而獲得更好的療效都是正在探索的熱點[26]。更多的靶向生物標志物參與，更好的臨床評價方法，計算機化測試和數字生物標志物等新評估方法應用，都可能提高識別藥物-安慰劑差異的能力，從而推動AD的新療法。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：科技創(chuàng)新2030-“腦科學與類腦研究”重大課題資助項目（編號：2021ZD0201804）。