【摘 要】多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，隨著人們對MS發(fā)病機制了解的深入，MS的治療手段也在不斷更新。近年來，新上市的疾病修飾治療（disease-modifying therapy，DMT）藥物層出不窮，臨床研究顯示出良好的療效及安全性。治療策略及目標也在更新。本文主要對近年來新上市的DMT藥物的作用機制、療效以及安全性進行綜述，此外對治療策略、治療目標以及正在研發(fā)的新藥也做了簡要介紹，以期為臨床決策的制定提供參考。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性硬化；治療；進展；疾病修飾治療

【中圖分類號】R744.5+1 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-01-20

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎癥脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)增生為主要病理學特點。根據(jù)2023版MS診斷和治療中國指南，MS主要疾病分型包括臨床孤立綜合征（clinicallyisolated syndrome，CIS）、復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing remittingMS，RRMS）、繼發(fā)進展型MS（secondary progressive MS，SPMS）和原發(fā)進展型MS（primary progressive MS，PPMS）[1]。MS現(xiàn)有的治療靶點主要包括樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、B細胞表面CD20、淋巴細胞上的鞘氨醇-1-磷酸受體（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）等。隨著越來越多新的MS 的治療藥物被批準上市，治療選擇更加多樣化。如何個體化選擇MS治療方案是臨床醫(yī)生面臨的新問題。本文主要針對MS治療新進展進行綜述，重點對MS近年來新的藥物治療的作用機制、有效性和安全性等進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

MS目前的治療方法主要包括急性期治療，緩解期治療和對癥治療，下面圍繞各部分治療的新藥展開。

1 MS急性期治療

MS急性期治療方案近年來變化不大，主要包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobin，IVIG）和血漿置換。指南將糖皮質(zhì)激素作為MS急性期的一線治療，大劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素可以有效緩解癥狀，促進MS急性發(fā)作的恢復(fù)，具體用法為甲潑尼龍從1 g/d開始，靜脈滴注3～4 h，共3～5 h，若臨床神經(jīng)功能缺損恢復(fù)不明顯，可改為口服醋酸潑尼松龍或潑尼松龍60～80 mg，1次/d，每2日減5～10 mg，直至減停[1]。最近國內(nèi)有研究顯示鞘內(nèi)注射甲潑尼龍在急性期MS治療上可能具有一定前景，但仍待更多臨床證據(jù)證實[2-3]。IVIG缺乏有效證據(jù)，僅作為一種備選治療手段，用于妊娠或哺乳期或不能應(yīng)用激素治療的患者。血漿置換作為MS急性期的二線治療，急性重癥或?qū)に刂委煙o效者可考慮應(yīng)用[1]。

2 MS緩解期治療

MS 緩解期治療主要使用疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）預(yù)防疾病復(fù)發(fā)及延緩殘疾進展。近年來又有多種DMT 藥物顯示出了良好的臨床療效與安全性。這些新藥有些是針對新靶點的藥物如針對B細胞表面CD20靶點的奧法妥木單抗，有些是原有藥物的升級改良如新一代的S1PR調(diào)節(jié)劑西尼莫德、奧扎莫德和珀奈莫德，新型富馬酸鹽富馬酸地羅昔美和富馬酸單甲酯。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準上市的DMT藥物已超20種，見表1。下文主要介紹近年來新批準的藥物，部分早期的DMT藥物不在本文闡述。

2.1 S1PR調(diào)節(jié)劑

2.1.1 西尼莫德

西尼莫德是第二代S1PR調(diào)節(jié)劑，能抑制淋巴細胞從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移和炎癥反應(yīng)，可穿過血腦屏障直接作用于神經(jīng)細胞[5]?；冖笃谠囼濫XPAND研究，西尼莫德于2019 年批準用于RMS 患者，包括CIS、RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS患者。EXPAND研究顯示，西尼莫德明顯降低SPMS患者3個月確認殘疾進展（confirmed disabilityprogression，CDP），并且能夠延緩腦體積的縮小，在新發(fā)或擴大的T2病變以及釓增強的病變中有明顯作用，常見的不良反應(yīng)除了與S1PR調(diào)節(jié)有關(guān)的心動過緩、高血壓、淋巴細胞減少和黃斑水腫外，還有頭痛、鼻咽炎、尿路感染等[6]，2021年1月修訂的西尼莫德FDA說明書中，新增了皮膚惡性腫瘤的相關(guān)風險。相較于芬戈莫德（第一代S1PR調(diào)節(jié)劑）對S1PR1，3，4，5均有作用，西尼莫德對S1PR1和S1PR5具有高度選擇性[5]，因此其心臟方面不良事件發(fā)生率更低，不需要首劑心電監(jiān)護。西尼莫德主要經(jīng)CYP2C9代謝，用藥前需進行基因檢測[1]。

2.1.2 奧扎莫德

與西尼莫德類似，奧扎莫德也是S1PR1和S1PR5調(diào)節(jié)劑，基于兩項大型試驗SUNBEAM和RADIENCE研究，于2020年獲批，適用于CIS、RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS患者?？烧T導持續(xù)的S1P1 受體內(nèi)化和降解，效力比其他S1PR調(diào)節(jié)劑強10倍，主要活性代謝產(chǎn)物半衰期長，可適度、穩(wěn)定抑制淋巴細胞遷出，感染風險低。SUNBEAM 研究顯示，奧扎莫德能夠減少RRMS和伴有復(fù)發(fā)的SPMS患者新發(fā)或擴大T2 病灶的累積數(shù)目以及釓增強磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI）病變的數(shù)量，突出優(yōu)點是可以減少MS 患者全腦、皮質(zhì)灰質(zhì)、丘腦體積的損失[7]。在DAYBREAK研究中，持續(xù)接受奧扎莫德治療5年的患者年化復(fù)發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）低至0.095，并且持續(xù)接受奧扎莫德治療42 個月的77% 患者認知得到改善[8]。RADIENCE研究顯示，奧扎莫德治療第2年，33.5%患者達到無疾病活動證據(jù)-4（no evidence of disease activity-4，NEDA-4）[9]。因此，對于存在腦萎縮及認知功能障礙的MS患者，奧扎莫德是值得優(yōu)先考慮的。與其他S1PR調(diào)節(jié)劑相比，奧扎莫德降低細胞表面S1PR1表達的效力更強，出現(xiàn)心動過緩的風險低于其他S1PR調(diào)節(jié)劑。此外，奧扎莫德經(jīng)多途徑代謝，不依賴單一通路，不受CYP2C9基因多態(tài)性影響，用藥前無需基因檢測。

2.1.3 珀奈莫德

珀奈莫德是高度選擇性S1PR1調(diào)節(jié)劑，通過S1P1內(nèi)化，有效阻斷了S1P1誘導的鈣信號，并且具有一定的S1PR4、S1PR5 選擇性[10]。于2021 年獲批用于CIS、RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS患者。Ⅱ期試驗（NCT01006265）及其擴展試驗表明，在RRMS患者中，珀奈莫德似乎可以延長首次確認復(fù)發(fā)的時間，能夠維持較低的復(fù)發(fā)率，明顯減少T1釓增強病變、新發(fā)的T2病變、12～24周的MRI聯(lián)合孤立活動病灶（combined unique active lesions，CUALs）的平均累積數(shù)量[11]。Ⅲ期試驗OPTIMUM表明，在RMS以及部分伴復(fù)發(fā)的SPMS患者中，珀奈莫德的ARR、MRI活動以及MS相關(guān)性疲勞的改善方面都優(yōu)于特立氟胺[12]。1項關(guān)于奧扎莫德和珀奈莫德的匹配調(diào)整間接比較的結(jié)果表明，在RRMS患者中，對于減少腦體積損失，珀奈莫德的有效性沒有奧扎莫德強[13]。常見的不良反應(yīng)有頭暈、呼吸困難、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、外周性水腫等，其中呼吸困難和外周性水腫的發(fā)生率可能與劑量相關(guān)。

2.2 克拉屈濱

克拉屈濱能夠選擇性地耗竭T淋巴細胞和B淋巴細胞，重建患者體內(nèi)正常的淋巴細胞，促進免疫耐受，減少免疫細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透[14]，于2019年被批準用于RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS患者。CLARITY研究顯示，克拉屈濱短程治療可以使RRMS患者的ARR明顯降低，3個月CDP的風險減低，腦部病變數(shù)目明顯減少，抑制MRI活動性炎癥病變。常見的不良事件有淋巴細胞減少和帶狀皰疹等[15]。

2.3 富馬酸鹽

2.3.1 富馬酸二甲酯

富馬酸二甲酯可以激活Nrf2途徑，具有神經(jīng)保護、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化的作用[16]。富馬酸二甲酯于2013年獲得批準上市，作為RRMS患者的一線口服療法，DEFINE和CONFIRM 研究證實了富馬酸二甲酯的療效與安全性，即ARR下降，MRI疾病活動的明顯減少，但沒有證明殘疾進展明顯改善。相關(guān)的不良事件有與劑量相關(guān)的皮膚潮紅、胃腸道癥狀如腹瀉、惡心、上腹痛，以及淋巴細胞計數(shù)減少和肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高[17-18]。

2.3.2 富馬酸地羅昔美

富馬酸地羅昔美是一種新的口服富馬酸鹽，于2019年獲批用于RRMS患者。相較于富馬酸二甲酯，由于不同的化學結(jié)構(gòu)，富馬酸地羅昔美對胃腸道內(nèi)靶外受體的刺激性和反應(yīng)性更低，能夠減輕胃腸道癥狀。EVOLVE-MS-1 和EVOLVE-MS-2 研究肯定了富馬酸地羅昔美在降低ARR、MRI 損傷的療效。不良事件多為輕、中度，耐受性良好，有更好的長期依從性和治療持久性[19-20]。

2.3.3 富馬酸單甲酯

富馬酸單甲酯于2020 年獲批用于CIS、RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS，是富馬酸二甲酯的活性代謝物，與富馬酸二甲酯具有生物等效性，其療效與安全性大多來自于MS患者對于富馬酸二甲酯的臨床試驗[21]。有研究表明，與富馬酸二甲酯相比，富馬酸單甲酯具有更好的胃腸道耐受性[22]。

2.4 單克隆抗體

2.4.1 奧法妥木單抗

奧法妥木單抗是第一個完全人源性抗CD20 的單克隆抗體，可以選擇性耗盡CD20+B 細胞，于2020年獲批適用于CIS、RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS，獲批基礎(chǔ)為納入1 882 例RMS 患者的Ⅲ期試驗ASCLEPIOSⅠ和ASCLEPIOSⅡ及后續(xù)的3b 階段的開放式長期安全性研究ALITHIOS。在ASCLEPIOSⅠ中，奧法妥木單抗和特立氟胺組的調(diào)整后ARR分別為0.11和0.22，平均每次T1加權(quán)的釓增強病灶數(shù)分別為0.01和0.45（減少97%），T2新增或擴大病灶數(shù)分別為0.72和4.00（減少82%）；ASCLEPIOSⅡ中ARR為0.10 和0.25，平均每次T1 加權(quán)的釓增強病灶數(shù)分別為0.03和0.51（減少94%），T2新增或擴大病灶數(shù)分別為0.64和4.15（減少85%）；2個試驗中3個月CDP的患者在奧法妥木單抗和特立氟胺組的比例分別為10.9% 和15.0%，6 個月CDP 比例為8.1% 和12.0%，6 個月確認殘疾改善比例為11.0%和8.1%。這表明相較于特立氟胺，奧法妥木單抗能夠明顯降低ARR、抑制MRI的病變活動性、延緩殘疾進展。雖然兩個試驗都有顯示奧法妥木單抗能夠降低血清神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NFL）水平，但腦體積年損失率沒有明顯差異[23]。ALITHIOS研究顯示，在接觸時間長達3.5年的RMS患者中，不良事件和嚴重不良事件如惡性腫瘤、嚴重感染的暴露校正發(fā)生率（exposure-adjusted incidencerates，EAIRs）沒有隨著時間推移而增長，總體耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全風險[24]，多數(shù)患者可以實現(xiàn)無疾病活動證據(jù)-3（no evidence of disease activity-3，NEDA-3），常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、注射相關(guān)反應(yīng)和注射部位反應(yīng)[1]。僅奧法妥木單抗一種生物制劑被批準用于哺乳期使用[25]。

2.4.2 奧瑞珠單抗

奧瑞珠單抗是一種針對B細胞上CD20抗原的人源化單克隆抗體?；贠PERAⅠ、OPERAⅡ和ORATORIO 研究，于2017年獲批用于治療RMS 或PPMS 的成人患者，是FDA批準的唯一一種用于PPMS的DMT藥物。ORATORIO研究顯示，PPMS患者使用奧瑞珠單抗治療后可改善殘疾進展、降低腦體積損失[26]，奧瑞珠單抗12周和24周CDP的患者百分比為32.9%和29.6%，安慰劑組為39.3%和35.7%；在120周時，奧瑞珠單抗組的患者腦部病變總體積減少了3.4%，腦體積損失為0.90%，而服用安慰劑的患者腦部病變總體積增加了7.4%，腦體積損失1.09%。OPERAⅠ和OPERAⅡ以及擴展試驗研究結(jié)果顯示，在RMS患者人群中，奧瑞珠單抗能夠降低ARR（較干擾素降低46%與47%），并能抑制釓增強病變和新發(fā)與擴大的T2病變，且在12周和24周的CDP發(fā)生率低于干擾素[27-28]。不良事件包括輸注相關(guān)反應(yīng)、鼻咽炎和感染風險增加，并有可能增加患癌癥的風險[26]。

3 對癥治療

MS的對癥治療仍然是臨床難點及管理薄弱環(huán)節(jié)。很多MS的癥狀并沒有得到足夠的重視及治療。根據(jù)文獻報道，治療率較高的癥狀有癲癇、痙攣、抑郁、疼痛等，而疲勞、構(gòu)音障礙、吞咽困難、認知障礙、性功能障礙等的治療率較低[29]。現(xiàn)有的許多對癥治療藥物療效有限，多參考其他人群的對癥治療方案，針對MS人群對癥治療的新藥研發(fā)仍然不足。MS現(xiàn)有的對癥治療包括痙攣、疼痛、感覺異常、疲勞、步行障礙、共濟失調(diào)和震顫、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙、情緒障礙及認知障礙已在2023版MS診斷和治療中國指南闡述[1]，以下主要介紹對癥治療較新的臨床研究進展。

3.1 痙攣

Nabiximols是一種以大麻素為基礎(chǔ)的口腔黏膜噴霧劑，有相關(guān)研究表明其可能會減輕MS患者短期內(nèi)痙攣的嚴重程度[30]，GWSP0604 和SAVANT 研究表明，與安慰劑相比，nabiximols可改善平均每日痙攣疼痛數(shù)字評分（numerical ratingscale，NRS）、每日平均痙攣次數(shù)以及改良Ashworth量表評分，且下肢肌群的治療效果較好[31]。

3.2 膀胱功能障礙

盆底治療和膀胱外刺激均已被證實有助于解決膀胱排空功能障礙。1項薈萃分析結(jié)果顯示，治療3個月后，經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激（percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS）對日間頻率、夜尿、急迫性尿失禁和排尿量有明顯療效和有效性，最大膀胱測壓容積也得到改善；盆底肌肉訓練（pelvic floormuscle training，PFMT）對于PERFECT盆底肌指檢方法中的耐力和快速收縮部分也有明顯改變[32]。此外，骶神經(jīng)調(diào)控（sacral neuromodulation，SNM）作為難治性膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）、非梗阻性尿潴留的公認療法，有研究發(fā)現(xiàn)，SNM可改善患有難治性O(shè)AB的MS患者的儲尿和排尿障礙癥狀，但還需進一步研究以證實該療法的療效[33]。

4 其他正在研發(fā)的藥物

針對MS慢性進展及神經(jīng)修復(fù)的藥物正在成為研究新領(lǐng)域。目前的DMT藥物主要在控制MS疾病復(fù)發(fā)方面療效確切，而針對MS慢性進展方面作用有限，僅前面提到的奧瑞珠單抗批準用于PPMS患者。布魯頓酪氨酸激酶（Brutontyrosine kinase，BTK）抑制劑可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細胞、髓系細胞和小膠質(zhì)細胞，下調(diào)慢性炎癥，從而改善與疾病進展相關(guān)的病理過程[34]。目前多種BTK抑制劑正在進行Ⅲ期臨床試驗，如evobrutinib、tolebrutinib、fenebrutinib、remibrutinib[34]。在RRMS和伴復(fù)發(fā)的SPMS患者中，tolebrutinib、evobrutinib 對于釓增強病變有一定的影響，且耐受性良好[35-36]。口服酪氨酸激酶抑制劑馬賽替尼可以減緩進展型MS（progressive MS，PMS）患者的殘疾進展，目前正在進行Ⅲ期臨床研究進一步評估[37]。此外，還有干細胞[38-39]、生物素、辛伐他汀、α-硫辛酸、氯馬斯汀等也正在進行對PMS的療效與安全性的研究[40]。

MS的神經(jīng)修復(fù)治療也是目前亟待填補的空白。有試驗表明奧匹努單抗作為完全人源化的抗Nogo受體作用蛋白-1（LRR and Ig domain containing Nogo receptor interacting protein，LINGO-1）抗體，能夠使軸突髓鞘形成增加以及臨床評分改善，在小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的靶向治療中有一定的前景[41]。另外，異丁司特可以抑制Toll樣受體4（Toll-likereceptors 4，TLR4）信號通路，已被證實可以促進髓鞘再生和軸突生長，防止免疫細胞滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)保護而非外周免疫調(diào)節(jié)，但需要更多的臨床試驗驗證其療效[40，42]。

5 治療策略及目標

5.1 治療策略

早期高效的治療策略逐漸得到越來越多專家的關(guān)注和認可。有研究表明，與進階療法相比，早期高效治療可以更好地防止臨床擴展致殘量表（expanded disability status scale，EDSS）評分進展、復(fù)發(fā)和新的MRI損害，并增加NEDA的可能性[43-44]。最新的ECTRIMS/EAN 指南提出，根據(jù)疾病活動情況和患者特征，考慮在早期選擇更高療效的DMT藥物[25]。有專家建議，對于所有MS患者，都應(yīng)推薦早期高效治療；對于預(yù)后高風險的患者，必須進行早期高效治療[45]。

5.2 治療目標

目前國際上廣泛采用的MS治療目標為實現(xiàn)NEDA，主要指標包括臨床復(fù)發(fā)、殘疾進展及MRI新增T2、釓增強或擴大T2病變、腦容積變化。隨著MS治療手段的日新月異，可能會實現(xiàn)更高維度的治療目標。寡克隆帶、NFL、認知功能評估、病人報告的預(yù)后等指標正在逐漸成為可能的觀察指標，部分已納入臨床研究觀察中[46-48]。

6 結(jié)語

目前經(jīng)FDA獲批上市的用于治療MS的DMT藥物已超20 種，MS 患者的臨床需求得到極大的滿足。相較于早期DMT藥物如干擾素、特立氟胺等，新一代的治療藥物在降低ARR、減緩腦萎縮、改善神經(jīng)功能等方面展現(xiàn)了更優(yōu)的療效，及較好的耐受性，但這些藥物在真實世界的長期療效及安全性仍需要進一步的臨床觀察。目前的新藥研究逐步聚焦到如何控制MS疾病慢性進展以及促進神經(jīng)修復(fù)。對癥治療仍然是MS管理的薄弱環(huán)節(jié)，針對MS對癥治療新藥研發(fā)不足。早期高效治療策略逐漸受到重視。隨著治療的進展，未來將期待更多MS治療目標的實現(xiàn)。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：81901229）。