[摘" "要]" "目的：探討帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案對晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療效果。方法：晚期非小細(xì)胞肺癌患者80例，隨機(jī)分為對照組和觀察組各40例。對照組給予同步放化療治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予帕博利珠單抗治療。比較兩組臨床治療總有效率，血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19血清片段21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平，外周血CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值；采用肺癌治療功能評價(jià)量表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）評估患者生活質(zhì)量，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組治療總有效率為80.00%，明顯高于對照組的55.00%（Plt;0.05）。治療后觀察組SCC-Ag［（1.99±0.52）μg/L vs （2.66±0.61）μg/L］、CYFRA21-1［（4.28±0.97）μg/L vs （6.15±1.23）μg/L］、CEA［（19.58±4.02）μg/L vs （24.37±4.61）μg/L］水平低于對照組（均Plt;0.05）。治療后觀察組CD3+ T細(xì)胞百分比［（70.19±5.84）% vs （65.36±5.12）%］、CD4+ T細(xì)胞百分比［（41.01±3.79）% vs （34.76±2.87）%］、CD4+/CD8+比值［（1.45±0.30）vs（1.13±0.23）］高于對照組，CD8+ T細(xì)胞百分比［（23.04±2.94）% vs （25.49±3.12）%］低于對照組（均Plt;0.05）。治療后觀察組FACT-L量表中社會(huì)/家庭狀況［（20.21±3.24）分vs（18.15±2.93）分］、情感狀況［（19.69±3.11）分vs（17.13±2.84）分］、生理狀況［（21.51±3.31）分vs（19.34±3.08）分］、功能狀況［（22.31±3.38）分vs（19.34±3.02）分］、附加關(guān)注［（27.64±4.12）分vs（25.78±3.76）分］各維度評分高于對照組（均Plt;0.05）。兩組惡性、腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎、甲狀腺功能異常、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案能顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善細(xì)胞免疫功能，提升患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]" "帕博利珠單抗；化療；晚期非小細(xì)胞肺癌；腫瘤標(biāo)志物；免疫功能

[中圖分類號(hào)]" "R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.04.027

* [基金項(xiàng)目] 南通市衛(wèi)生健康委員會(huì)科研立項(xiàng)課題面上項(xiàng)目（MB2021053）。

** [通信作者] 吳志軍，E-mail：ntzlyyflk@163.com

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，其死亡率和發(fā)病率居高不下[1]。近年來，盡管診斷技術(shù)和治療方法取得顯著進(jìn)展，但晚期NSCLC患者的生存率仍不盡如人意。目前晚期NSCLC主要治療手段包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、靶向藥物和免疫療法[2]，其中化療最為常用，但由于癌細(xì)胞對藥物產(chǎn)生抵抗，化療效果往往有限[3]。靶向治療和免疫治療因其較高的選擇性和較低的毒副作用，已成為晚期NSCLC治療的新選擇。帕博利珠單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，主要通過阻斷PD-1蛋白與其配體的結(jié)合，解除對免疫系統(tǒng)的抑制，從而增強(qiáng)對腫瘤的攻擊能力[4]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，帕博利珠單抗具有提高晚期NSCLC患者生存率的潛力。本研究選擇我院2021年1月—2023年12月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者80例，探討帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，以期為臨床提供更有效的治療策略。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "晚期非小細(xì)胞肺癌患者80例，采用摸球法隨機(jī)分為對照組和觀察組各40例。對照組中男性26例，女性14例；年齡43～78歲，平均（60.25±4.89）歲；TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期29例；腺癌22例，鱗癌18例。觀察組中男性27例，女性13例；年齡43～78歲，平均（60.41±4.75）歲；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期28例；腺癌24例，鱗癌16例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為晚期NSCLC[5]，病理類型明確；（2）美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肺癌分期系統(tǒng)IIIb期至IV期；（3）預(yù)期壽命不少于3個(gè)月；（4）有可測量病灶；（5）未發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變；（6）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他惡性腫瘤或過去5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；（2）曾接受過PD-1、PD-L1抑制劑或其他免疫調(diào)節(jié)劑治療；（3）有不穩(wěn)定性心絞痛、近期（6個(gè)月內(nèi)）心肌梗塞或嚴(yán)重心律失常等嚴(yán)重心臟病病史；（4）合并未控制的腦轉(zhuǎn)移病灶或腦水腫；（5）對帕博利珠單抗、培美曲塞、順鉑或類似藥物過敏。

1.2" "治療方法" "對照組：予以同步放化療治療。使用三維適形放療技術(shù)，定位在腫瘤靶區(qū)的幾何中心，進(jìn)行中心照射。調(diào)整照射權(quán)重、楔形板的高度和入射角度，確保精準(zhǔn)放療。每周5次，每次照射劑量1.8～2.0 Gy。在治療的前3天予以順鉑80 mg/m2靜脈滴注，第1天同時(shí)給予紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注。治療周期為21天，視患者情況最多行4個(gè)周期治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上予以帕博利珠單抗治療。治療開始時(shí)，將200 mg帕博利珠單抗溶于100 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注，不少于30分鐘。每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒副作用，最多行4個(gè)周期治療。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）臨床療效[6]：采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteriain solid tumors 1.1，RECIST 1.1）評估治療效果，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。CR：所有靶病灶消失，并維持超過4個(gè)月；PR：靶病灶直徑之和減少超過30%，并維持超過4個(gè)月；PD：靶病灶直徑之和增加超過20%或出現(xiàn)新病灶；SD：變化介于PR和PD之間?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平：治療前及治療4個(gè)周期后采集患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清中鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19片段21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平。（3）細(xì)胞免疫功能：治療前及治療4個(gè)周期后通過流式細(xì)胞術(shù)檢測全血中T細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+ 比值。（4）生活質(zhì)量：治療前及治療4個(gè)周期后，采用肺癌治療功能評價(jià)量表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）[7]評估患者生活質(zhì)量，該量表涵蓋社會(huì)/家庭、情感、生理、功能和附加關(guān)注5個(gè)維度，共36個(gè)條目，每個(gè)條目0～4分，總分越高表示生活質(zhì)量越好。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心、腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎、甲狀腺功能異常、血小板減少等。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組臨床療效比較" "觀察組治療總有效率為80.00%，明顯高于對照組的55.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.698，P=0.018）。見表1。

2.2" "兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較" "治療前兩組血清各腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后觀察組SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA水平低于對照組（均Plt;0.05）。見表2。

2.3" "兩組細(xì)胞免疫功能比較" "治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+ T細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+ T細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值高于對照組，CD8+ T細(xì)胞百分比低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4" "兩組生活質(zhì)量比較" nbsp;治療前兩組FACT-L量表中社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、生理狀況、功能狀況、附加關(guān)注等生活質(zhì)量各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組各維度評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.5" "兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較" "兩組治療期間惡性、腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎、甲狀腺功能異常、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表5。

3" "討" " " 論

非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率較高，患者確診時(shí)通常已進(jìn)展到晚期，選擇有效的治療策略已成為臨床上重大挑戰(zhàn)[8]。晚期肺癌生存率低，嚴(yán)重影響患者的身心健康，生活質(zhì)量明顯降低[9]。聯(lián)合使用不同的治療方法是提高療效的關(guān)鍵，免疫治療和化療組合不僅利用免疫系統(tǒng)的作用增強(qiáng)化療效果，還有助于克服對化療藥物的耐藥性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如帕博利珠單抗，通過阻斷腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的抑制性信號(hào)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)反應(yīng)[10]。有研究顯示，這種聯(lián)合療法可增加CD4+ T細(xì)胞和提高CD4+/CD8+比值，從而對患者的免疫狀態(tài)產(chǎn)生積極影響[11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組（Plt;0.05），表明帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，與江恕等[12]研究結(jié)果一致。帕博利珠單抗通過激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更有效攻擊，同時(shí)化療藥物能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，兩者發(fā)揮協(xié)同作用。治療后觀察組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA水平顯著低于對照組（均Plt;0.05），腫瘤標(biāo)志物通常與體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷及生長活躍度有關(guān)，其水平下降通常預(yù)示疾病好轉(zhuǎn)。治療后觀察組外周血CD3+、CD4+ T細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值高于對照組，而CD8+ T細(xì)胞百分比低于對照組（均Plt;0.05），提示患者細(xì)胞免疫功能顯著改善?？虏势恋萚13]也觀察到免疫細(xì)胞的類似變化。CD4+T細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值的提高通常與患者更好的免疫反應(yīng)及腫瘤控制相關(guān)，可能是因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑解除免疫系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)對腫瘤的自然免疫反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組FACT-L量表各個(gè)維度評分顯著高于對照組（均Plt;0.05），表明帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案不僅提高晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，也明顯改善了患者的生活質(zhì)量，與許德穎等[14]的研究結(jié)果吻合。此外，兩組惡心、腹瀉、放射性食管炎、放射性肺炎、甲狀腺功能異常以及血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），表明帕博利珠單抗的加入并未增加治療的副作用。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案能顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善細(xì)胞免疫功能，提升患者生活質(zhì)量。

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[收稿日期] 2024-07-13

（本文編輯" "趙喜）