[摘" "要]" "目的：探索右美托咪定作為佐劑對羅哌卡因用于收肌管阻滯（adductor canal block，ACB）+腘動脈與膝關(guān)節(jié)囊后間隙（the interspace between the popliteal artery and the capsule of the posterior knee，IPACK）阻滯的半數(shù)有效濃度（half maximal effective concentration，EC50）的影響以及右美托咪定的適宜劑量。方法：擇期全麻下首次行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者117例，隨機分為C組（對照組）、L組（低劑量組）、M組（中劑量組）和H組（高劑量組）。C組接受不同濃度羅哌卡因，L組接受不同濃度羅哌卡因+0.3 μg/kg右美托咪定，M組接受不同濃度羅哌卡因+0.6 μg/kg右美托咪定，H組接受不同濃度羅哌卡因+1 μg/kg右美托咪定；各組藥液總量均為40 mL，用于ACB和 IPACK阻滯各20 mL。采用Dixon和Massey的up-down方法測定羅哌卡因用于ACB+IPACK阻滯的EC50。采用統(tǒng)計學(xué)概率回歸（Probit）方法測算各組羅哌卡因的EC50。結(jié)果：C組、L組、M組、H組用于ACB+IPACK阻滯的羅哌卡因EC50分別為0.207%（95%CI：0.182%～0.230%）、0.173%（95%CI：0.147%～0.197%）、0.130%（95%CI：0.119%～0.141%）、0.132%（95%CI：0.116%～0.149%），4組羅哌卡因EC50的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；相較于C組，L組、M組和H組羅哌卡因EC50降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；M組與H組羅哌卡因EC50相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：羅哌卡因半數(shù)有效濃度隨右美托咪定劑量的增加而逐步降低，當(dāng)右美托咪定達(dá)到0.6 μg/kg后，再進(jìn)一步增加劑量對羅哌卡因半數(shù)有效濃度無明顯影響。

[關(guān)鍵詞]" "全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；收肌管阻滯；腘動脈與膝關(guān)節(jié)囊后間隙阻滯；右美托咪定；羅哌卡因；半數(shù)有效濃度

[中圖分類號]" "R687.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.04.023

* [基金項目] 鹽城市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計劃項目（YK2021070）；南通市衛(wèi)生健康委員會科研課題（MSZ2022004）。

** [通信作者] 許忠玲，E-mail：xuzling_ntmed@163.com

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）屬于退行性病變，主要包括髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎[1]。我國膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患病率約為21.51%，隨著年齡的增長而增加[2]。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是目前治療嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的有效方法，但由于術(shù)中組織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)纖維破壞較多，患者常承受不同程度術(shù)后疼痛。一項隊列研究顯示，TKA后約有20%患者抱怨疼痛而產(chǎn)生不滿情緒，術(shù)后6個月和12個月中至重度持續(xù)性疼痛發(fā)生率分別為21%和16%[3]。近年來，股神經(jīng)阻滯（femoral nerve block，F(xiàn)NB）、坐骨神經(jīng)阻滯（sciatic nerve block，SNB）、收肌管阻滯（adductor canal block，ACB）、腘動脈與膝關(guān)節(jié)囊后間隙（interspace between the popliteal artery and the capsule of the posterior knee，IPACK）阻滯等區(qū)域阻滯技術(shù)廣泛用于TKA。ACB聯(lián)合IPACK阻滯能充分減輕患者術(shù)后疼痛，減少阿片類藥物消耗，縮短住院時間，改善術(shù)后活動，且無額外副作用[4]，但仍有相當(dāng)多的患者在聯(lián)合阻滯后出現(xiàn)不同程度肌力下降，妨礙術(shù)后早期肢體活動，不利于避免長期制動誘發(fā)的各類并發(fā)癥。雖然一般認(rèn)為羅哌卡因具有明顯的感覺-運動分離特點，但也有報道高濃度羅哌卡因?qū)\動神經(jīng)有阻斷作用[5]，因此，使用ACB+IPACK方案阻滯在確保充分鎮(zhèn)痛的同時，最大限度降低羅哌卡因濃度十分重要。右美托咪定為選擇性α2腎上腺素受體激動劑，能顯著增強局麻藥的鎮(zhèn)痛效果，延長鎮(zhèn)痛時效[6]。本文選取阜寧縣人民醫(yī)院2020年4月—2024年4月?lián)衿谛袉蝹?cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者136例，探討右美托咪定作為佐劑對羅哌卡因用于ACB+IPACK阻滯的半數(shù)有效濃度（half maximal effective concentration，EC50）的影響及右美托咪定的適宜劑量。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者136例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～80歲，性別不限；（2）首次行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；（3）美國麻醉師協(xié)會（American Society of Aneshesiologists，ASA）分級為I～I(xiàn)II級；（4）體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18～30 kg/m2；（5）認(rèn)知功能正常，能配合治療和研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）局部區(qū)域存在開放性外傷等阻滯穿刺禁忌證；（2）對本研究相關(guān)藥物過敏；（3）合并心肺肝腎腦等嚴(yán)重疾病及凝血功能障礙；（4）長期服用鎮(zhèn)痛藥物、抗精神病類藥物或吸毒者。隨機分為4組：C組（對照組）、L組（低劑量組）、M組（中劑量組）、H組（高劑量組），每組34例。C組、L組、M組、H組分別有7例、4例、5例、3例阻滯失敗而退出研究，最終C組27例、L組30例、M組29例、H組31例完成研究。4組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、手術(shù)時間等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。本研究經(jīng)阜寧縣人民醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者和家屬簽訂醫(yī)療文書和知情同意書。

1.2" "各組阻滯麻醉藥物劑量" "C組：不同濃度羅哌卡因（浙江仙居制藥股份有限公司），共40 mL；L組：不同濃度羅哌卡因+0.3 μg/kg右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司），共40 mL；M組：不同濃度羅哌卡因+0.6 μg/kg右美托咪定，共40 mL；H組：不同濃度羅哌卡因+1 μg/kg右美托咪定，共40 mL。各組用于ACB和IPACK阻滯麻醉藥物分別為20 mL。

1.3" "麻醉方法" "患者進(jìn)入麻醉準(zhǔn)備間，開放靜脈并適度補液，連接心電監(jiān)護(hù)，由一名經(jīng)驗豐富的高年資麻醉醫(yī)生實施ACB和IPACK阻滯。ACB：患者取側(cè)臥位，患側(cè)大腿輕度外旋外展，暴露穿刺部位，消毒鋪單。將超聲高頻探頭置于大腿內(nèi)測髂前上棘和髕骨上緣連線的中點，行短軸切面橫掃，識別縫匠肌、長收肌和股內(nèi)側(cè)肌，找到三者圍成的收肌管，其內(nèi)可見股動脈搏動，以股動脈外側(cè)的高回聲區(qū)域（隱神經(jīng)和股內(nèi)側(cè)神經(jīng)）為目標(biāo)。神經(jīng)阻滯針通過平面內(nèi)穿刺進(jìn)入，接近目標(biāo)點后，回抽無血，注入相應(yīng)麻醉藥液20 mL。IPACK阻滯：患者取仰臥位，患側(cè)大腿外展且膝部屈曲，暴露穿刺部位，消毒鋪單。將高頻探頭置于內(nèi)側(cè)腘窩，緩慢向頭側(cè)移動，識別腘動脈、股骨與股骨髁移行處，清晰觀察到腘動脈與股骨髁?xí)r，在探頭外側(cè)緣2～3 cm處垂直進(jìn)針至兩者之間間隙，回抽無血后注入相應(yīng)麻醉藥液20 mL。阻滯麻醉結(jié)束后30 min測評神經(jīng)阻滯效果。

患者轉(zhuǎn)運至手術(shù)室，由另一位高年資麻醉醫(yī)生實施全身麻醉和手術(shù)管理。采取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化麻醉方案，以咪達(dá)唑侖0.02～0.04 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg或丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼2～5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.1～0.25 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。隨后以丙泊酚4～8 mg/kg/h、七氟醚1%～2%、瑞芬太尼0.15～0.3 μg/（kg·min）、順式阿曲庫銨0.05～0.15 mg/（kg·h）進(jìn)行麻醉維持。采用阿托品、艾司洛爾調(diào)控心率，多巴胺或去甲腎上腺素、硝酸甘油或尼莫地平調(diào)控血壓。手術(shù)結(jié)束后，患者轉(zhuǎn)運至麻醉復(fù)蘇室。

1.4" "EC50測定方法" "采用Dixon和Massey的up-down方法測定羅哌卡因用于ACB+IPACK阻滯的EC50。各組第一位患者羅哌卡因濃度為0.5%，相鄰患者濃度比為1∶1.2。如在術(shù)后6小時或6小時內(nèi)出現(xiàn)無效鎮(zhèn)痛［疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）≥3分］，則下一位患者羅哌卡因濃度升高一個梯度；如在術(shù)后6小時出現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛（VAS評分lt;3分），則羅哌卡因濃度降低一個梯度。如果神經(jīng)阻滯失?。ù┐套⑺?0 min后支配區(qū)域感覺正常、鈍針刺痛異常），則該患者從研究中剔除，下一位患者接受相同濃度的藥物。當(dāng)從“無效鎮(zhèn)痛”變?yōu)椤坝行ф?zhèn)痛”（交叉）出現(xiàn)7次時，停止納入新的研究對象，研究結(jié)束。羅哌卡因EC50和95%置信區(qū)間（CI）通過統(tǒng)計不同濃度下研究對象的“有效鎮(zhèn)痛”應(yīng)答數(shù)，采用Probit概率單位回歸測算。

1.5" "統(tǒng)計學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，GraphPad Prism 10.1軟件制圖。符合正態(tài)分布和方差齊性的連續(xù)數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。分類數(shù)據(jù)以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確χ2檢驗。采用單因素分析法分析4組EC50值的差異，Bonferroni事后檢驗進(jìn)行兩兩比較。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "4組羅哌卡因EC50比較" "C組、L組、M組、H組用于ACB+IPACK阻滯的羅哌卡因EC50分別為0.207%（95%CI：0.182～0.230%）、0.173%（95%CI：0.147～0.197%）、0.130%（95%CI：0.119～0.141%）、0.132%（95%CI：0.116～0.149%）。見圖1。單因素方差分析顯示，4組患者羅哌卡因EC50比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。Bonferroni事后檢驗顯示，相較于C組，L組、M組和H組羅哌卡因EC50有所降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），而M組與H組羅哌卡因EC50相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.2" "不良反應(yīng)" "4組心動過緩、頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、尿潴留發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt; 0.05）。見表2。

3" "討" " " 論

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)可改善患者膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛和功能下降，提高生活質(zhì)量，但術(shù)后常出現(xiàn)中重度疼痛，有效控制術(shù)后疼痛、提供舒適化治療成為臨床重要課題。收肌管內(nèi)僅股內(nèi)側(cè)神經(jīng)存在運動纖維，而走形隱神經(jīng)和閉孔神經(jīng)皆為感覺纖維；腘窩內(nèi)膝關(guān)節(jié)后囊腔分布大量神經(jīng)纖維末梢。理論上，ACB聯(lián)合IPACK阻滯對運動功能影響較少，利于術(shù)后早期肢體活動。但臨床實踐顯示，在兩者聯(lián)合成功阻斷感覺神經(jīng)的同時，可出現(xiàn)不同程度股四頭肌、小腿三頭肌肌力下降。有研究提示，高濃度羅哌卡因?qū)\動神經(jīng)功能產(chǎn)生嚴(yán)重干擾[5]。因此，探索羅哌卡因用于ACB聯(lián)合IPACK阻滯的最佳濃度非常必要。有研究通過Dixon和Massey的up-down法測算不同年齡段膝關(guān)節(jié)鏡檢查期間股神經(jīng)阻滯維持運動功能的羅哌卡因EC50，認(rèn)為羅哌卡因的EC50隨年齡增加而逐步降低[7]。本研究沿用同樣方法對不同劑量右美托咪定作為佐劑時羅哌卡因用于ACB+IPACK阻滯的EC50進(jìn)行測算。不同學(xué)者采用up-down法測算羅哌卡因EC50時首位患者使用的濃度有所不同，如TIAN等[8]測定羅哌卡因用于兒童尾神經(jīng)阻滯的中位有效濃度，初始濃度為0.15%，TAI等[7]測定膝關(guān)節(jié)鏡檢查時羅哌卡因EC50，起始濃度設(shè)置為0.5%，這是大量文獻(xiàn)和臨床實踐中常用濃度，本研究采用這一濃度。

右美托咪定是合成的咪唑類化合物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動、穩(wěn)定血流動力學(xué)等作用，常用于中樞和外周神經(jīng)阻滯，一定程度增加作用效果且延長阻滯時間[6]。REDDY等[9]研究認(rèn)為，與靜脈注射右美托咪定相比，臂叢神經(jīng)周圍使用右美托咪定-布比卡因混合液后，感覺和運動阻滯作用更快，持續(xù)時間更長，鎮(zhèn)痛效果更好。本文研究結(jié)果顯示，C組、L組、M組、H組羅哌卡因EC50分別為0.207%、0.173%、0.130%、0.132%，相較于C組，L組、M組和H組羅哌卡因EC50有所降低（Plt;0.05），隨著右美托咪定使用劑量增加，達(dá)到同等鎮(zhèn)痛效果所需羅哌卡因EC50逐步降低；而M組與H組羅哌卡因EC50相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），提示當(dāng)右美托咪定達(dá)到0.6 μg/kg后進(jìn)一步增加劑量對羅哌卡因EC50無明顯影響，可能與其作用受體達(dá)到飽和有關(guān)。LIU等[10]使用不同濃度右美托咪定輔助羅哌卡因用于硬膜外鎮(zhèn)痛，證實右美托咪定作為佐劑增強鎮(zhèn)痛的臨界值為0.4 μg/mL，大于這一濃度可能沒有額外的鎮(zhèn)痛益處。此外，本研究4組各不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），說明右美托咪定輔助羅哌卡進(jìn)行ACB聯(lián)合IPACK阻滯并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

右美托咪定增強局麻藥物鎮(zhèn)痛效果的機制尚不明確，可能涉及以下幾個方面。在中樞右美托咪定作用于藍(lán)斑核及其背角，減少疼痛傳遞分子、P物質(zhì)、谷氨酸的分泌以及中間神經(jīng)元的超極化，抑制疼痛傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[6，11-12]。在外周右美托咪定作用于神經(jīng)元膜受體（如門控離子通道）調(diào)控疼痛相關(guān)通路，進(jìn)一步抑制痛覺信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[6，13]。另外，右美托咪定可能通過激活外周血管α2腎上腺素受體，收縮血管，達(dá)到延遲局麻藥吸收，延長阻滯時間的效果[6，14]。

綜上所述，右美托咪定作為佐劑，隨著劑量的增加使羅哌卡因的半數(shù)有效濃度逐步降低，但達(dá)到0.6 μg/kg后進(jìn)一步增加劑量對羅哌卡因的EC50無明顯影響。

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[收稿日期] 2024-06-11

（本文編輯" "王曉蘊）