徐朝輝,胡正軍,鐘逸航,史天云,楊佳慧,柳智瑞,劉永明△

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203;2.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,上海 201800)

心衰病是一種以心悸、氣喘、肢體水腫為主證的病證,為多種慢性心系疾病反復(fù)發(fā)展,遷延不愈的最終歸宿[1]170。心衰病的相關(guān)癥狀早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有記載,其曰“心脹者,煩心短氣,臥不安”“脈痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于心”以及“心痹者,脈不通,煩則心下鼓,暴上氣而喘”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》雖未記載“心衰”一詞,但根據(jù)癥狀可將其歸為以上范疇。而張仲景在《傷寒雜病論》中首創(chuàng)“痰飲”及“心水”病名,所描述的病因與癥狀與心衰病相合[2],如《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》篇曰“水在心,心下堅(jiān)筑,短氣,惡水不欲飲”“水停心下,甚者則悸,微者短氣”。《水氣病脈證并治第十四》篇曰“其身重而少氣,不得臥,煩而燥,其人陰腫”“水之為病,其脈沉小,屬少陰”?，F(xiàn)代臨床及基礎(chǔ)研究也證實(shí)了《傷寒雜病論》記載的經(jīng)方在治療心衰病中的重要作用[3]。心衰病目前嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量,已成為當(dāng)代重大的公共衛(wèi)生問題[4],經(jīng)方治療心衰病歷經(jīng)千年仍在臨床上屢獲奇效,被現(xiàn)代眾多國醫(yī)名師所推崇,價(jià)值之大不可言喻。

因此,本研究通過收集《傷寒雜病論》與心衰病相關(guān)的經(jīng)方,以及借助中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘其中的隱性知識,進(jìn)一步展現(xiàn)《傷寒雜病論》治療心衰病的方藥規(guī)律,指導(dǎo)中醫(yī)藥治療心衰病的臨證應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 經(jīng)方納入標(biāo)準(zhǔn)

參考新世紀(jì)第四版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》關(guān)于心衰病的定義,根據(jù)心衰病的主證:心悸、氣喘、肢體水腫,將《傷寒雜病論》中“悸”“喘”“腫”病證相關(guān)的經(jīng)方納入研究[1]170。為了確保納入經(jīng)方的完整性,由兩人同時(shí)通過精讀《傷寒雜病論》進(jìn)行治療心衰病的經(jīng)方篩選。

1.2 經(jīng)方治療心衰病的文獻(xiàn)檢索

進(jìn)入中國知網(wǎng)(CNKI)選擇高級檢索,檢索詞為“心衰”和“中醫(yī)”,檢索項(xiàng)為“主題”,時(shí)間為建庫至2022年10月31日。

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 治療處方為《傷寒雜病論》所載經(jīng)方或其加減方;經(jīng)方治療心衰病的臨床試驗(yàn)或名家醫(yī)案;經(jīng)方服用方法為口服用藥。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述及動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn);處方中無具體用藥或藥物劑量不明的文獻(xiàn);經(jīng)方用法為外敷、注射等的文獻(xiàn)。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫

通過將篩選《傷寒雜病論》治療心衰病的經(jīng)方與文獻(xiàn)檢索得到的治療心衰病的經(jīng)方進(jìn)行綜合,將符合標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)方用藥錄入Excel表格中,建立“治療心衰病的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫”。為了減少人為誤差,由兩人同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及核對。

1.4 中藥藥名規(guī)范

參考并參照2020年版《中華人民共和國藥典》中的藥物名稱對所錄入經(jīng)方的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一[5],如將“木防己”統(tǒng)一為“防己”,“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”,“芍藥”統(tǒng)一為“白芍”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

登錄中醫(yī)傳承輔助平臺V2.50,將整理的“治療心衰病的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫”錄入“方劑管理”板塊,再次核對中藥信息,以保證其完整性及準(zhǔn)確性。建立數(shù)據(jù)庫后,再通過系統(tǒng)中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”與“方劑分析”兩個(gè)模塊,分析得出用藥頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、常用藥對、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及核心藥物組合、新方組合。

2 結(jié)果

2.1 《傷寒雜病論》治療心衰病的經(jīng)方篩選

通過精讀及領(lǐng)悟《傷寒雜病論》中有關(guān)心衰病主證“悸”“喘”“腫”的經(jīng)方,經(jīng)過核對及確認(rèn),最后共納入25首經(jīng)方,見表1。

表1 《傷寒雜病論》治療心衰病的經(jīng)方及其證候特點(diǎn)

2.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)庫建立

通過中國知網(wǎng)共檢索到中醫(yī)治療心衰病的文獻(xiàn)共3 813篇,以上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,最后得到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)334篇。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。具體經(jīng)方及其運(yùn)用頻次見表2。將表1與表2的經(jīng)方進(jìn)行綜合,刪除重復(fù)經(jīng)方,最終得到“治療心衰病的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫”,共得到31首治療心衰病的經(jīng)方。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 文獻(xiàn)檢索治療心衰病的經(jīng)方運(yùn)用頻次

2.3 用藥頻次

將數(shù)據(jù)庫中31首經(jīng)方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”中“方劑管理”系統(tǒng)中,使用平臺中“頻次統(tǒng)計(jì)”分析出共有中藥43味,累計(jì)藥物頻次145次。頻次由高向低排序,前10位的中藥分別為桂枝、甘草、茯苓、大棗、生姜、人參、附子、防己、白術(shù)、半夏,見表3。

表3 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中用藥頻次前10位的中藥

2.4 中藥性味歸經(jīng)

分析結(jié)果顯示:藥性以溫性藥物最多(95次);藥味以甘味(108次)、辛味(93次)為主;歸經(jīng)以肺經(jīng)為主,其次為脾、心、胃、腎、膀胱經(jīng),見表4、表5。

表4 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中藥物性味情況

表5 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中藥物歸經(jīng)情況

2.5 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對納入的31首經(jīng)方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置支持度為6(支持度表明藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次,本參數(shù)≤處方數(shù),根據(jù)處方總數(shù)調(diào)整為6),置信度為0.6(當(dāng)A藥物出現(xiàn),B藥物出現(xiàn)的概率,根據(jù)調(diào)試最終設(shè)置為0.6),得到高頻藥對4對,每個(gè)藥對的頻次意味著含有該藥對的處方個(gè)數(shù),而相對應(yīng)的支持度=(支持度個(gè)數(shù)/總處方數(shù)量)×100 %,結(jié)果見表6。通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D展示以上用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則,見圖2。再通過“規(guī)則分析”分析出現(xiàn)頻次在6次及以上常用藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則,即當(dāng)→左側(cè)藥物出現(xiàn)時(shí),→右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率[6],結(jié)果見表7。

圖2 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表6 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中出現(xiàn)頻次≥6次的常用藥對

表7 《傷寒雜病論》治療心衰病經(jīng)方中出現(xiàn)頻次≥6次的常用藥物組合間關(guān)聯(lián)度分析

2.6 基于熵聚類分析的方劑組方規(guī)律分析

根據(jù)本研究處方數(shù)多次調(diào)試后將相關(guān)度設(shè)置為9、懲罰度設(shè)置為2,基于熵聚類分析得到5首新方藥物組合,見表8,生成網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

圖3 基于熵聚類分析的《傷寒雜病論》治療心衰病的新方藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表8 基于熵聚類分析的《傷寒雜病論》治療心衰病的新方藥物組合

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)大多認(rèn)為心衰病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜,本虛有氣虛、陰虛及陽虛;標(biāo)實(shí)主要為痰、瘀、水飲[7]。心衰病的病變初期以氣虛為主,氣虛則血瘀;后因氣虛不復(fù),瘀血日久,則氣虛及陰;最終氣虛及陽,或陰虛及陽,陽虛無以化氣,則水飲內(nèi)停,飲瘀互結(jié)[1]171?！秱s病論》經(jīng)方組方嚴(yán)謹(jǐn),配伍巧妙,臨證有效,在心衰病的治療中發(fā)揮著重要作用[8]。國醫(yī)大師嚴(yán)世蕓以真武湯為基礎(chǔ)方化裁為強(qiáng)心飲治療慢性心衰,對提高心功能及改善生活質(zhì)量具有很好的療效[9]。國醫(yī)大師唐祖宣根據(jù)病情將心衰患者辨證為心陽虛初證、心陽虛輕證、心陽虛重證、心陽虛危證等,分別以經(jīng)方之苓桂術(shù)甘湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、真武湯及茯苓四逆湯等為基礎(chǔ)方加減化裁,臨床療效顯著[10]。

本研究通過心衰病主證“悸”“喘”“腫”進(jìn)行條文篩選得到25首經(jīng)方,而通過文獻(xiàn)檢索“經(jīng)方治療心衰病”得到24首經(jīng)方,其中文獻(xiàn)檢索所得的己椒藶黃丸、瓜蔞薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、黃芪桂枝五物湯、半夏瀉心湯并未出現(xiàn)在條文篩選庫中,上述經(jīng)方均為“經(jīng)方新用”。原文記載己椒藶黃丸“腹?jié)M,口舌干燥,此腸間有水氣,己椒藶黃丸主之”,敘證簡要,局限于“腸間有水氣”,但似未能盡張仲景之意?！澳c間”應(yīng)為腸外間隙之三焦,水飲內(nèi)停以致氣機(jī)停滯,則腹?jié)M二便不利;而水飲停滯不化,津液不能上承,以致口舌干燥,故己椒藶黃丸用于水飲內(nèi)停三焦之證[11]。瓜蔞薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯具有通陽散結(jié)之功,用于胸陽不振、痰瘀交阻之胸痹證,而心衰病標(biāo)實(shí)有痰濁血瘀交阻之病機(jī)。黃芪桂枝五物湯原文中為治療血痹之方,用于營衛(wèi)不和、氣血痹阻之證,而心衰病為本虛標(biāo)實(shí),本于虛損,用黃芪配伍桂枝益氣溫陽,標(biāo)實(shí)為痰瘀痹阻心脈,白芍配伍桂枝及大棗和血通脈[12]。原文中記載半夏瀉心湯“但滿而不痛者,此為痞,柴胡不中與之,宜半夏瀉心湯”,具有清上溫下、苦降辛開之功效,用于治療氣機(jī)升降不利、中焦痞塞所致痞證,而心衰病存在氣滯血瘀、痰阻水停、阻塞中焦,故脾氣不升、胃氣不降,則心下痞[13]。綜上,《傷寒雜病論》治療心衰病的總原則不僅僅只是針對“悸”“喘”“腫”三個(gè)主證,重要的是抓住心衰病病機(jī),辨證論治,體現(xiàn)“法無定法,貴在得法”的原則。

本研究通過對《傷寒雜病論》經(jīng)方治療心衰病的文獻(xiàn)檢索,共涉及24首經(jīng)方。運(yùn)用頻次第一位為真武湯,頻次為131次,第二位為苓桂術(shù)甘湯,頻次為38次,第三位為五苓散,頻次為35次。三者均為溫陽化氣之劑,在用藥上均以甘溫之品配伍淡滲之品,水飲運(yùn)行代謝的過程雖然需要諸多臟腑參與,但水飲代謝形式單一,即為水轉(zhuǎn)化為氣,這一過程被稱為“氣化”,“氣化”必須依靠體內(nèi)的陽氣溫煦蒸騰,若陽氣不足,則氣化無力,水不能轉(zhuǎn)化為氣,停留在身體內(nèi)成為飲邪[14]。三方中均有茯苓、白術(shù),二者配伍能夠燥土行水,以復(fù)運(yùn)化水液之功。但臨證之時(shí)又有所不同,真武湯以苓術(shù)配伍附子、生姜溫陽扶火,主治太陽病誤汗或素體陽虛導(dǎo)致的少陰里虛,溫化水液失司,痰飲水濕之邪無所制約,泛溢體內(nèi)之證。苓桂術(shù)甘湯以苓術(shù)配伍桂枝、甘草平?jīng)_降逆,主治傷寒邪解而飲發(fā)之證,飲停于中則滿,逆于上則氣沖而頭眩,入于經(jīng)則身振振而動搖[15]。五苓散以苓術(shù)配伍桂枝通陽化氣,主治太陽表邪未解內(nèi)傳膀胱經(jīng)腑,膀胱氣化不利,水飲之邪停蓄下焦之證。此外,葶藶大棗瀉肺湯運(yùn)用頻次為35次,功以瀉肺利水、行氣平喘;木防己湯運(yùn)用頻次為12次,功以行水散結(jié),補(bǔ)虛清熱[16-17]。茯苓四逆湯運(yùn)用頻次為12次,四逆湯運(yùn)用頻次為11次,均具有回陽救逆的功效[18]。綜上,《傷寒雜病論》治療心衰病的方藥規(guī)律符合心衰病的病機(jī)特點(diǎn),體現(xiàn)了“標(biāo)本兼顧”。

本研究對“治療心衰病的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫”納入的31首經(jīng)方的遣方用藥進(jìn)行系統(tǒng)性歸納,藥物頻次在9次及以上的中藥有5位,分別為桂枝、甘草、茯苓、大棗、生姜。第一位為桂枝,頻次17次,桂枝作用有六“和營、通陽、利水、下氣、行瘀、補(bǔ)中”,其能起少陰之氣,得甘草化陰為陽;得生姜引陰陽相合;得附子引微陽而布滿上下內(nèi)外,助氣血之流通;得白術(shù)引土氣而金而水而木而火,實(shí)使五行之運(yùn)化也[19]10。第二位為甘草,頻次16次,《傷寒雜病論》用甘草方為120方,張仲景用甘草一為緩和桂姜附峻烈,如四逆湯中干姜、附子藥性峻烈,和之以甘草,使之成為“有制之師”;二為取其補(bǔ)益之功,如苓桂術(shù)甘湯用甘草配伍白術(shù)健脾以崇土制水[20]192。第三位為茯苓,頻次10次,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載茯苓功效為“主胸脅逆氣,憂恚,驚邪恐悸,心下結(jié)痛,寒熱煩滿,咳逆,口焦舌干,利小便”,其為淡滲之品,可化太陽之氣,行太陰之濕,得桂術(shù)宣化膀胱,上開胃口,漚瀆之壅塞可行,內(nèi)通而外達(dá);得姜附使中下溫暖,而臟腑調(diào)和[21]。第四位為大棗,頻次9次,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大棗功效為“主心腹邪氣,安中養(yǎng)脾,助十二經(jīng),平胃氣,通九竅,補(bǔ)少氣,少津液,身中不足,大驚,四肢重,和百藥”,縱觀治療心衰病之經(jīng)方,可見大棗的功效以補(bǔ)與和居多,炙甘草湯用大棗三十枚重在補(bǔ)之,越婢湯用大棗十五枚重在和之,防己黃芪湯用大棗一枚則補(bǔ)和兼施,而在葶藶大棗瀉肺湯及十棗湯中大棗則發(fā)揮培土制水及緩和峻烈之功[22]。第五位為生姜,頻次9次,其通心脾,使火土相運(yùn);助火生土,土燥而濕流,濕降而膀胱之氣化乃宣;得桂附水火協(xié)和,上下相應(yīng);得甘草保衛(wèi)脾土,引火歸土,開闔氣機(jī);得白術(shù)中宮乃固,四旁可安,得人參益精氣而化源充足[19]3。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)用藥情況中藥性以溫為主,包括辛溫之桂枝、生姜,甘溫之甘草、大棗、人參,苦溫之半夏、白術(shù);藥味以辛甘為主。溫以復(fù)陽,通血脈,散陰邪,化飲邪且不躁熱傷陰;而辛甘者發(fā)散為陽,溫通陽氣。通過對用藥情況的總結(jié),發(fā)現(xiàn)《傷寒雜病論》治療心衰病以溫陽化飲、健脾利水為主,同樣體現(xiàn)了“標(biāo)本兼顧”。

本研究的歸納結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物歸經(jīng)以肺、脾、心、胃、腎、膀胱、肝經(jīng)為主。雖然心衰病的病位在心,但水飲、瘀血作為心衰病的重要病理產(chǎn)物,其形成與肺、脾、胃、腎、膀胱、肝等臟腑密切相關(guān)。肺氣虧虛,宣發(fā)肅降失調(diào),不能行水,導(dǎo)致水飲積聚;脾胃為后天之本,脾胃虧虛,不能運(yùn)化水液,痰飲內(nèi)聚;腎為先天之本,腎陽為一身陽氣之根本,腎陽不足,則不能主水,無法氣化水液,水飲內(nèi)停;膀胱氣化無力,則小便不利,蓄水成飲;肝失疏泄,則氣機(jī)不暢,經(jīng)脈不利,以致瘀血。因此,治療心衰病應(yīng)兼顧多臟腑,體現(xiàn)“整體觀”,治以行氣利水化瘀,通調(diào)全身水道,對于改善心衰病至關(guān)重要。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析則可挖掘《傷寒雜病論》經(jīng)方治療心衰病常用的藥對組合。藥對為經(jīng)方組成的最基本結(jié)構(gòu),體現(xiàn)了藥物之間相輔、相佐、增效、減毒等關(guān)系[23]。使用頻次第一位的藥對為甘草-桂枝,頻次9次,甘草與桂枝配伍,辛甘化陽,溫通陽氣,陽氣得復(fù),則氣化有力;且甘草可緩和桂枝峻烈之性,二者既相須為用,又相畏制約,為張仲景溫通陽氣常用藥對[20]193。第二位為桂枝-茯苓,頻次7次,桂枝溫陽化氣,茯苓淡以利水滲濕,甘以健脾培土,其利而不猛,補(bǔ)而不峻,治生濕之源,因水濕為陰翳之邪,賴以陽氣溫煦氣化,故茯苓助桂枝氣化,桂枝助茯苓行水,二者相須為用,為張仲景溫陽化飲常用藥對[24]。第三位為生姜-大棗,頻次6次,大棗甘溫補(bǔ)益,得生姜之辛通,可防其甘緩之過;生姜辛溫溫通,得大棗之甘守,可緩和其辛散之性;二者相須為用,一氣一血,一散一補(bǔ),可行溫經(jīng)通脈之力[25]。第四位為生姜-桂枝,頻次6次,張仲景多用生姜配伍桂枝以行辛散溫通之力,桂枝辛溫入心助陽,生姜辛溫宣散,走而不守,兩藥配伍有相輔相成之妙。通過網(wǎng)絡(luò)圖展示,發(fā)現(xiàn)常用藥物組合為桂枝、茯苓、生姜、大棗、甘草。諸藥合用,共奏溫陽化飲、健脾利水之功。

通過無監(jiān)督熵聚類分析的組方規(guī)律分析,得到5首新方藥物組合。無監(jiān)督熵聚類算法是一種模式發(fā)現(xiàn)算法,適用于具有離散性、多維性特點(diǎn)的中醫(yī)藥數(shù)據(jù),這種算法可反映數(shù)據(jù)的情況,聚算得到的組合內(nèi)元素的相關(guān)性大,為最優(yōu)組合,這些組合為新處方的篩選奠定了基礎(chǔ)[26]。因此,中醫(yī)傳承輔助平臺可有效利用方藥規(guī)律挖掘新處方,具有重要的臨床價(jià)值[27]。處方1為附子-桂枝-生地黃-干姜;處方2為干姜-白術(shù)-麻黃-人參;處方3為茯苓-白術(shù)-大棗-附子;處方4為黃芪-白芍-防己-牡蠣以行補(bǔ)氣活血之功;處方5為茯苓-白術(shù)-麻黃-石膏。通過對新處方的治療功效總結(jié),5首新處方總體治則為溫陽、補(bǔ)氣、滋陰以治本,化飲、行氣、活血以治標(biāo),符合心衰病的本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)。

本文通過篩選及文獻(xiàn)檢索建立《傷寒雜病論》治療心衰病的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫,歸納文獻(xiàn)檢索中經(jīng)方運(yùn)用頻次,同時(shí)借助“中醫(yī)傳承輔助平臺”統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,探析經(jīng)方治療心衰病的常用藥物、藥物屬性特點(diǎn)及常用藥對,最終展現(xiàn)出《傷寒雜病論》治療心衰病的方藥規(guī)律符合心衰病的病機(jī)特點(diǎn),體現(xiàn)了“法無定法,貴在得法”“標(biāo)本兼顧”及“整體觀”,可作為中醫(yī)藥治療心衰病的重要指導(dǎo)思想。再通過無監(jiān)督熵聚類的組方規(guī)律分析得出5首新處方,提煉具有代表性的處方,可更好地指導(dǎo)臨床用藥及為新藥開發(fā)提供一定的依據(jù),但心衰病的具體用藥仍需臨床辨證。