張金玲,郭利紅,王小潔

邯鄲市婦幼保健院:1.產(chǎn)二科;2.產(chǎn)一科;3.中醫(yī)婦科,河北邯鄲 056002

妊娠期高血壓屬于產(chǎn)科常見多發(fā)病,至今為止尚未完全闡明其發(fā)病機(jī)制,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、胎盤結(jié)構(gòu)異常、遺傳等因素相關(guān)[1]。此類患者若就診不及時(shí),病情發(fā)展后極易引起多種并發(fā)癥,給母嬰健康安全造成的危害極大[2]。因此,尋求合適的生物學(xué)標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)妊娠期高血壓的病情,對(duì)降低不良圍生結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)十分重要。串珠素(perlecan)是最大的蛋白聚糖之一,具有促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞自噬、調(diào)控炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)功能[3]。已有證據(jù)表明,血清perlecan水平異常變化與妊娠期高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)[4]。神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的特異性受體,在維持血管內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。既往研究發(fā)現(xiàn),血清NRP-1可作為預(yù)測(cè)與先兆子癇發(fā)病的生物學(xué)標(biāo)志物[6]。但是目前國(guó)內(nèi)缺少perlecan、NRP-1與妊娠期高血壓的臨床相關(guān)資料。鑒于此,本研究擬檢測(cè)孕晚期妊娠期高血壓患者血清perlecan、NRP-1水平,分析其水平變化與患者病情、圍生結(jié)局的關(guān)系,旨在為臨床診療提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2021年1月至2023年1月本院收治的103例孕晚期妊娠期高血壓患者作為研究對(duì)象,根據(jù)病情嚴(yán)重程度將其分為單純高血壓組46例、輕度子癇組35例、重度子癇組22例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠期高血壓符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡22～40歲,孕周>28周。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)人工受孕,多胎妊娠;(2)合并胎盤前置、妊娠合并甲亢等其他妊娠期并發(fā)癥;(3)合并器官功能不全、凝血功能異常;(4)精神狀態(tài)欠佳,無法配合本研究。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已對(duì)本研究進(jìn)行審核批準(zhǔn),患者及監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意。

1.2方法

1.2.1資料收集 根據(jù)病例報(bào)告收集研究對(duì)象的臨床資料,包括年齡、孕前體重指數(shù)(BMI)、入院孕周、產(chǎn)次、高血壓家族史、流產(chǎn)史、分娩方式、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、24 h尿蛋白、血肌酐等。

1.2.2血清指標(biāo)檢測(cè) 孕晚期妊娠期高血壓患者入院次日經(jīng)外周靜脈采集空腹血樣標(biāo)本,以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行加速離心15 min后,分離上層血清,儲(chǔ)于冰箱內(nèi)待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清perlecan、NRP-1水平,perlecan試劑盒購(gòu)自上海藍(lán)基生物科技有限公司,NRP-1試劑盒購(gòu)自重慶智選生物科技有限公司,試劑盒使用方法參考說明書。

1.2.3圍生結(jié)局 隨訪至妊娠結(jié)束,記錄研究對(duì)象的不良圍生結(jié)局情況,包括產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、新生兒死亡等。根據(jù)圍生結(jié)局情況分為結(jié)局良好組72例和結(jié)局不良組31例。

2 結(jié) 果

2.1不同病情孕晚期妊娠期高血壓患者血清perlecan、NRP-1水平比較 輕度子癇組、重度子癇組血清perlecan、NRP-1水平低于單純高血壓組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);重度子癇組血清perlecan、NRP-1水平低于輕度子癇組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同病情孕晚期妊娠期高血壓患者血清perlecan、NRP-1水平比較

2.2結(jié)局良好組和結(jié)局不良組血清perlecan、NRP-1水平比較 結(jié)局良好組血清perlecan、NRP-1水平高于結(jié)局不良組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 結(jié)局良好組和結(jié)局不良組血清perlecan、NRP-1水平比較

2.3血清perlecan、NRP-1對(duì)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清perlecan、NRP-1兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的臨床效能優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)。見表3、圖1。

圖1 血清perlecan、NRP-1對(duì)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的預(yù)測(cè)ROC曲線

表3 血清perlecan、NRP-1對(duì)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的單因素分析 結(jié)局不良組年齡≥35歲占比、孕前BMI≥24 kg/m2占比、有流產(chǎn)史占比、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白高于結(jié)局良好組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的單因素分析

2.5孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的多因素Logistic回歸分析 本研究將孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局作為因變量(結(jié)局良好=0,結(jié)局不良=1),將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)和perlecan、NRP-1作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,孕前BMI≥24 kg/m2、有流產(chǎn)史、收縮壓高、perlecan≤8.63 nmol/L、NRP-1≤4.37 ng/mL是孕晚期妊娠期高血壓患者不良圍生結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表5 孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

近年來,受到我國(guó)生育政策開放及女性生育觀念改變的影響,育齡期女性的生育年齡較之前明顯延遲,高齡孕產(chǎn)婦數(shù)量持續(xù)增加,導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)病率有升高的趨勢(shì)[8]。妊娠期高血壓是導(dǎo)致我國(guó)孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因之一[9-10]。目前臨床尚無可靠的指標(biāo)用于預(yù)警妊娠期高血壓發(fā)病,其早期篩查工作面臨極大的挑戰(zhàn)。因此,尋找與妊娠期高血壓病情進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)已成為臨床研究的熱點(diǎn)。

perlecan屬于硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族,相對(duì)分子質(zhì)量約為500×103,具有特殊的Ⅰ～Ⅴ結(jié)構(gòu)域,其中結(jié)構(gòu)域Ⅰ可與多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合,參與新生血管形成的過程,結(jié)構(gòu)域Ⅲ與層粘連蛋白具有相似的功能,可抑制細(xì)胞自噬[11]。郭紅霞等[12]構(gòu)建了子癇前期小鼠模型發(fā)現(xiàn),perlecan蛋白表達(dá)下調(diào)可能通過抑制Ras/Raf-1/MEK/ERK信號(hào)通路來抑制血管生成。MOKHTAR等[13]研究發(fā)現(xiàn),血清perlecan水平在先兆子癇患者中呈低表達(dá),且與患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),血清perlecan水平隨著孕晚期妊娠期高血壓患者病情加重而逐漸降低。究其原因?yàn)閜erlecan是調(diào)節(jié)新生血管形成的重要糖蛋白,其表達(dá)下調(diào)后可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞過度自噬,損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,抑制新生血管生成,進(jìn)而參與孕晚期妊娠期高血壓患者的病情進(jìn)展過程[14-15]。本研究還發(fā)現(xiàn),結(jié)局良好組血清perlecan水平高于結(jié)局不良組。說明血清perlecan水平下調(diào)與患者不良圍生結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？赡苁且?yàn)閜erlecan低表達(dá)可導(dǎo)致胎盤的血管功能受損,引起胎盤的微循環(huán)血流灌注不足,影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,進(jìn)而增加其不良圍生結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

NRP-1是一種Ⅰ型單次跨膜受體,相對(duì)分子質(zhì)量約為140×103,可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合形成復(fù)合物,調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[16]。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),靶向干擾NRP-1表達(dá)后可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙過程,阻礙新生血管形成[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),NRP-1在女性生殖組織中呈高表達(dá),可調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性,在維持母胎免疫耐受平衡方面發(fā)揮重要的作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn),血清NRP-1水平隨著孕晚期妊娠期高血壓患者病情加重而逐漸降低。究其原因?yàn)镹RP-1表達(dá)下調(diào)后血管生成相關(guān)信號(hào)通路傳導(dǎo)受阻,可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重塑異常,同時(shí)可降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性,導(dǎo)致母胎免疫耐受失衡[19-20]。而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、母胎免疫耐受失衡是妊娠期高血壓發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ),故認(rèn)為血清NRP-1水平變化與患者的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn),結(jié)局良好組血清NRP-1水平高于結(jié)局不良組。原因可能是隨著血清NRP-1水平持續(xù)下調(diào),孕晚期妊娠期高血壓患者的病情進(jìn)一步惡化,發(fā)生不良圍生結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高。

本研究預(yù)測(cè)價(jià)值分析發(fā)現(xiàn),血清perlecan、NRP-1預(yù)測(cè)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的效能、特異度高于單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)。說明血清perlecan、NRP-1可作為預(yù)測(cè)孕晚期妊娠期高血壓患者圍生結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo),且聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。本研究結(jié)果顯示,孕前BMI≥24 kg/m2、有流產(chǎn)史、收縮壓高、perlecan≤8.63 nmol/L、NRP-1≤4.37 ng/mL是孕晚期妊娠期高血壓患者不良圍生結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),提示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該對(duì)上述高危人群的病情進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè),密切關(guān)注血壓變化情況,制訂合理的降壓方案,有助于預(yù)防患者發(fā)生不良圍生結(jié)局。

綜上所述,血清perlecan、NRP-1水平降低與孕晚期妊娠期高血壓患者的病情加重及不良圍生結(jié)局有關(guān),兩項(xiàng)指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)患者圍生結(jié)局的生物學(xué)標(biāo)志物。