梁群,劉雅文,譚勝藍(lán)

血栓栓塞性疾病包括靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)和動脈血栓栓塞性疾病,是導(dǎo)致全球人口死亡的首要原因,給患者和社會造成嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。動脈血栓栓塞性疾病包括急性冠脈綜合征、心房顫動、腦卒中等,而VTE包括肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成[1]。根據(jù)2018年流行病學(xué)調(diào)查,我國VTE患者住院率自2007年3.2/10萬人上升到2016年17.5/10萬人,其中肺栓塞發(fā)病率從1.1/10萬人增加至6.3/10萬人[2]。我國心房顫動年齡校正后患病率為0.74%,60歲及以上的男性和女性患病率分別高達(dá)1.83%和1.92%[3]。

達(dá)比加群是一種新型口服抗凝藥,是預(yù)防和治療VTE的一線治療藥物。為提高達(dá)比加群的生物利用度,該藥被制成一種無活性的前體藥物達(dá)比加群酯,在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用。作為一種直接凝血酶抑制劑,達(dá)比加群通過競爭性與凝血酶結(jié)合,使凝血酶失活,阻斷凝血瀑布的最后一步發(fā)揮抗凝作用[4]。由于治療窗較寬,個體差異相對較小,目前臨床上一般給予達(dá)比加群酯150 mg每天2次的方案,如果患者出血風(fēng)險高(如年齡≥75歲,肌酐清除率(CrCl)30～50 ml/min,聯(lián)合抗血小板藥物治療等),則降低劑量為110 mg每天2次。目前臨床發(fā)現(xiàn),使用推薦的達(dá)比加群給藥方案在少部分患者中出現(xiàn)了栓塞或出血事件[5-6],RE-LY研究中,110 mg每天2次的達(dá)比加群酯方案出現(xiàn)栓塞和出血事件發(fā)生率分別為1.53%和14.62%,150 mg每天2次的方案中發(fā)生率分別為1.11%和16.42%[5]。提示對特殊患者可能需進(jìn)行監(jiān)測,以便更精準(zhǔn)地給藥。然而,臨床常用凝血功能監(jiān)測指標(biāo),如凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)等都不能很好反映達(dá)比加群的療效和安全性。APTT在一定范圍內(nèi)可對達(dá)比加群進(jìn)行定性評估,但定量評估不敏感,而TT對達(dá)比加群血藥濃度過于敏感,均不能用于評估達(dá)比加群的安全性和有效性[7-8]。稀釋凝血酶時間(dTT)和蝰蛇毒凝血時間(ECT)與達(dá)比加群的血藥濃度有良好相關(guān)性[9]。但目前這兩項檢測在我國均無法開展。因此,臨床醫(yī)師和患者在使用達(dá)比加群時只能通過觀察是否出現(xiàn)出血或栓塞的癥狀,再調(diào)整劑量或更換為其他抗凝藥物。部分醫(yī)師為減少出血風(fēng)險,給普通患者使用110 mg每天2次的低劑量方案,存在栓塞風(fēng)險。

研究表明,達(dá)比加群血藥濃度與其療效與安全性顯著相關(guān)。RE-LY研究發(fā)現(xiàn)使用達(dá)比加群酯發(fā)生缺血事件的風(fēng)險與達(dá)比加群谷濃度負(fù)相關(guān)(P=0.045),而出血風(fēng)險隨達(dá)比加群暴露量增加而增加(P<0.000 1)[10]。服用達(dá)比加群發(fā)生大出血和無出血患者的谷濃度中位數(shù)分別為116 ng/ml和75.3 ng/ml。進(jìn)一步COX回歸分析顯示,與谷濃度中值88 ng/ml相比,當(dāng)谷濃度達(dá)到210 ng/ml時,大出血發(fā)生率增加1倍;反之,與谷濃度中值59 ng/ml相比,當(dāng)谷濃度低至28 ng/ml時,缺血性腦卒中風(fēng)險增加50%。因此,若能對服用達(dá)比加群的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,有助于預(yù)測其發(fā)生出血和栓塞的風(fēng)險,在出現(xiàn)不良事件前,及時調(diào)整給藥方案。已有研究發(fā)現(xiàn)影響達(dá)比加群血藥濃度的因素主要包括性別、腎功能、基因多態(tài)性等。目前不少醫(yī)院能開展治療藥物監(jiān)測(TDM),使用液質(zhì)聯(lián)用儀檢測達(dá)比加群血藥濃度的方法十分成熟[11-12]。本文通過對達(dá)比加群血藥濃度影響因素的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,為達(dá)比加群的個體化用藥提供參考。

1 達(dá)比加群酯藥物代謝動力學(xué)

1.1 吸收 口服后,迅速在胃和小腸吸收。絕對生物利用度較低,僅有6%～7%。健康男性受試者中,口服后2 h達(dá)血藥峰濃度,半衰期為12～14 h[8]。健康老年人中,口服后2～4 h達(dá)到峰值,半衰期為14～17 h。達(dá)比加群一般給藥3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,與食物同服不影響其吸收[13]。

1.2 分布 分布容積為60～70 L,具有中等組織分布,其血漿蛋白結(jié)合率為35%[4]。

1.3 代謝 達(dá)比加群酯是一種無藥理活性的前體藥物,在腸道中經(jīng)羧酸脂酶2(CES-2)水解為達(dá)比加群乙酯(M2),再經(jīng)肝臟中的羧酸酯酶1(CES-1)水解為活性形式達(dá)比加群;另有一部分直接到達(dá)外周循環(huán)和肝臟,經(jīng)過CES-1轉(zhuǎn)化為活性形式[14]。該藥不受肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450同工酶多態(tài)性影響[4]。

1.4 排泄 約80%以原型經(jīng)腎排泄,約20%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)膽汁排泄[4,8,15-16]。

2 達(dá)比加群藥代動力學(xué)的影響因素

2.1 腎功能 目前針對達(dá)比加群最大樣本的臨床研究為RE-LY研究,共納入來自44個國家的951個臨床中心的18 113例房顫患者,患者隨機接受達(dá)比加群酯(110 mg或150 mg,每天2次)或華法林抗凝治療,中位隨訪2年[10]。RE-LY研究發(fā)現(xiàn)腎功能[一般用CrCl表示]是達(dá)比加群血藥濃度的關(guān)鍵決定因素,中度腎功能不全(CrCl 30～<50 ml/min)受試者的達(dá)比加群谷濃度比腎功能正常(CrCl≥80 ml/min)受試者高2.29倍,輕度腎功能不全(CrCl 50～<80 ml/min)受試者的達(dá)比加群谷濃度比腎功能正常受試者高47%。另一項開放的對照試驗發(fā)現(xiàn)給予150 mg單劑量達(dá)比加群酯后,輕、中、重度腎損害受試者血藥濃度—時間曲線下面積(AUC)分別是健康受試者的1.5、3.2和6.3倍;峰濃度的變化相對較小,分別為健康受試者的1.1、1.7、2.1倍;平均半衰期分別增加到16.6 h、18.7 h和27.5 h。在終末期腎病受試者中,平均AUC約為健康受試者的2倍(16.5 ng·h/ml·mg vs. 8.0 ng·h/ml·mg),平均半衰期較健康受試者延長2倍以上(34.1 h vs. 13.8 h),血液透析能部分清除達(dá)比加群(62%～68%)[17]。

2.2 性別 在臨床研究中觀察到達(dá)比加群血藥濃度存在性別差異。RE-LY研究中觀察到女性受試者的血藥谷濃度比男性高30%[10]。Stangier等[13]研究發(fā)現(xiàn)女性受試者的平均AUC比男性受試者高3%～19%。Zubiaur等[18]也發(fā)現(xiàn)使用同等劑量達(dá)比加群酯女性的AUC和Cmax都顯著高于男性,增幅約為25%。目前認(rèn)為女性受試者的CrCl較低是導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度明顯性別差異的主要原因[13]。Zubiaur等[18]認(rèn)為女性肝臟中CES1的表達(dá)高于男性,因此女性患者將達(dá)比加群酯代謝為活性產(chǎn)物達(dá)比加群的能力高于男性。但目前臨床尚不推薦根據(jù)患者性別差異調(diào)整達(dá)比加群酯服藥劑量。

2.3 體質(zhì)量、年齡、藥物相互作用 RE-LY研究發(fā)現(xiàn),與<65歲組患者相比,年齡>75歲組達(dá)比加群血藥谷濃度升高68%。該研究還顯示體質(zhì)量<50 kg組比50～100 kg組平均血藥濃度高21%,比>100 kg組平均血藥濃度高53%[10]。針對一項在國立臺灣大學(xué)醫(yī)院(NTUH)進(jìn)行的前瞻性研究(n=46)行單因素分析發(fā)現(xiàn),達(dá)比加群谷濃度與年齡(r=0.444,P=0.002)、體質(zhì)量(r=0.478,P=0.001)、CrCl(r=-0.524,P<0.001)、CHA2DS2-VASc評分(r=0.440,P=0.002)、HAS-BLED評分(r=0.390,P=0.007)存在顯著相關(guān)性,多元線性回歸分析提示血肌酐和體質(zhì)量是影響患者達(dá)比加群血藥谷濃度的獨立因素[19]。

藥物與達(dá)比加群相互作用主要發(fā)生于跨腸壁吸收過程,達(dá)比加群酯是外排轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-gp)的底物,位于腸細(xì)胞上的P-gp通過主動轉(zhuǎn)運方式將底物泵回腸腔內(nèi),降低底物吸收和生物利用度,因此與影響P-gp的藥物聯(lián)用時可能會影響達(dá)比加群的藥代動力學(xué)參數(shù)[20]。有研究表明P-gp抑制劑,如胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素、酮康唑、決奈達(dá)隆等均明顯增加達(dá)比加群AUC;而聯(lián)用P-gp誘導(dǎo)劑,如利福平會降低達(dá)比加群血藥濃度和AUC[20]。Stangier等[13]認(rèn)為聯(lián)用泮托拉唑會影響達(dá)比加群酯生物利用度,使達(dá)比加群AUC下降,但不需要調(diào)整達(dá)比加群酯的劑量。另有研究也證實服用泮托拉唑會降低達(dá)比加群的暴露量[13,18],其機制可能是泮托拉唑通過升高胃內(nèi)pH值影響達(dá)比加群酯的吸收。

2.4 基因多態(tài)性 已有研究提示基因多態(tài)性,單核苷酸多態(tài)性(SNP)是影響達(dá)比加群藥代動力學(xué)差異的主要因素。SNP主要指在DNA水平上由單個核苷酸堿基變異而引起的基因序列多態(tài)性。ABCB1(ATP結(jié)合盒,B亞族,成員1)是編碼P-糖蛋白的基因[21],ABCB1基因堿基突變可影響P-gp轉(zhuǎn)運蛋白活性和功能,進(jìn)一步影響P-gp對達(dá)比加群酯的轉(zhuǎn)運,最終影響達(dá)比加群酯的吸收和排泄。CES1基因突變后,表達(dá)的CES-1酶功能可能缺失,導(dǎo)致達(dá)比加群酯轉(zhuǎn)化成活性藥物速率降低,進(jìn)而降低達(dá)比加群在體內(nèi)的血藥濃度[22]。通過對參與RE-LY研究的1 694例白種人進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和血藥濃度的綜合分析,發(fā)現(xiàn)CES1 rs2244613基因多態(tài)性與達(dá)比加群谷濃度,CES1 rs8192935及ABCB1 rs4148738基因多態(tài)性與達(dá)比加群峰濃度顯著相關(guān)(P<9×10-8)[23],提示ABCB1和CES1這兩個基因的SNP在達(dá)比加群血藥濃度個體差異中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。因此,分析ABCB1和CES1的基因多態(tài)性對達(dá)比加群酯體內(nèi)代謝及血藥濃度的影響,可能有助于預(yù)測達(dá)比加群的療效和出血風(fēng)險,并可能優(yōu)化達(dá)比加群的個體化治療。

2.4.1 ABCB1基因多態(tài)性:ABCB1 rs1045642(3 435 C>T)[25]是ABCB1發(fā)生頻率最高的SNP,其中歐洲人突變頻率最高(50.68%),其次是亞洲人(38.26%)和非洲人(22.15%)。Sychev等[26]在60例白種人患者中研究發(fā)現(xiàn),與CC基因型相比,ABCB1 3435TT基因型患者的達(dá)比加群峰濃度顯著增高[124.1(79.9～177.7) vs. 291.8(193.6～345.0),P=0.008],TT基因型組發(fā)生出血不良反應(yīng)的相對風(fēng)險為1.72(95%CI=0.92～3.22,P=0.088),但該SNP對達(dá)比加群的谷濃度無顯著影響。ABCB1 rs4148738(A>G)突變位點在啟動子上,突變后可能會降低P-gp蛋白外排功能[25,27]。在RE-LY研究中,ABCB1 rs4148738攜帶G等位基因與峰濃度增加12%相關(guān)(95%CI=8～17,P=8.2×10-8),但該SNP與出血或缺血事件無關(guān)[23]。Dimatteo等[24]對92例白種人患者分析發(fā)現(xiàn),ABCB1 rs4148738多態(tài)性與患者體內(nèi)達(dá)比加群谷濃度顯著相關(guān)。與攜帶GG純合子基因型相比,攜帶A等位基因的患者達(dá)比加群谷濃度降低5%。Roian等[28]對104例服用達(dá)比加群酯的羅馬尼亞籍房顫患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)有8例患者發(fā)生非大出血的不良反應(yīng),分析ABCB1基因型顯示6例是ABCB1 rs4148738(GA+AA)攜帶者,6例是ABCB1 rs1045642(CT+TT)攜帶者。然而,最后經(jīng)過基于4種遺傳模型的多元線性回歸分析,提示這兩種SNP均與發(fā)生出血的風(fēng)險無顯著相關(guān)性。

L?hteenm?ki等[29]進(jìn)行的一項對1 806例服用新型口服抗凝藥(340例服用達(dá)比加群酯)的真實世界回顧性研究提示,ABCB1 rs1045642、rs2032582、rs4148738、rs1128503等SNP及單倍型與發(fā)生達(dá)比加群相關(guān)的出血或栓塞風(fēng)險均無顯著相關(guān)性。Sychev等[26]在白種人的研究也未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群峰濃度、谷濃度與ABCB1 rs4148738多態(tài)性存在相關(guān)性。Sychev等[30]對96例俄羅斯籍合并腎功能不全的房顫患者進(jìn)行分析,再次顯示ABCB1 rs1045642和rs4148738基因多態(tài)性對達(dá)比加群濃度/劑量無顯著影響(KruskalWallis檢驗,P>0.05)。Zubiaur等[18]在107例進(jìn)行達(dá)比加群生物等效性臨床試驗的西班牙籍健康志愿者中探討15個基因(包括ABCB1、CES1、UGT等)的59個SNP與達(dá)比加群血藥濃度的相關(guān)性,該研究發(fā)現(xiàn)ABCB1(包括rs1045642、rs2032582、rs1128503等)的12個SNP及相應(yīng)單倍型均與達(dá)比加群血藥谷濃度或峰濃度無顯著相關(guān)性。

目前在亞洲人群中探討基因多態(tài)性對達(dá)比加群血藥濃度影響的研究還比較少。Ji等[31]在198例中國患者中的研究表明,ABCB1 rs1045642和rs4148738既不影響達(dá)比加群的峰濃度或谷濃度,也不影響發(fā)生出血的風(fēng)險。Tomita等[32]在98例日本非瓣膜性房顫患者的研究中,也未發(fā)現(xiàn)ABCB1(rs1045642、rs2032582和rs1128503)基因多態(tài)性與達(dá)比加群血藥濃度存在顯著相關(guān)性。因此,ABCB1基因多態(tài)性對達(dá)比加群藥代動力學(xué)的影響可能比較小,且存在種族差異,還需開展更多大樣本的研究深入探討。

2.4.2 CES1基因多態(tài)性:達(dá)比加群酯主要經(jīng)肝臟CES-1酶轉(zhuǎn)化為活性形式達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用[21]。CES1是編碼CES-1酶的基因,研究發(fā)現(xiàn)CES1存在基因多態(tài)性,是導(dǎo)致不同個體間達(dá)比加群血藥濃度差異的主要原因。目前研究發(fā)現(xiàn),與達(dá)比加群血藥濃度和不良反應(yīng)相關(guān)的CES1 SNP主要包括CES1 rs2244613(C>A)、rs71647871(G>A)和rs8192935(T>C)[25]。中國人和白種人之間CES1 rs2244613和CES1 rs8192935的基因型頻率存在顯著差異[33],這兩個SNP突變基因在中國和日本混合人群中的分布頻率分別高達(dá)57.5%和77.5%,而在白種人群中的突變頻率分別為19.09%和32.69%。

RE-LY研究發(fā)現(xiàn)CES1 rs2244613(C>A)顯著影響達(dá)比加群的血藥濃度和出血風(fēng)險[25]。與野生CC型患者相比,CA雜合子患者的達(dá)比加群谷濃度降低15%(95%CI=10～19,P=1.2×10-8),AA純合子患者的谷濃度降低28%;且該SNP rs2244613與出血風(fēng)險顯著相關(guān)(P<0.05),但與栓塞風(fēng)險無相關(guān)性(P=0.82)[23]。Sychev等[34]對1 630例來自俄羅斯的健康志愿者研究結(jié)果表明,攜帶A突變基因的受試者與達(dá)比加群濃度降低和出血風(fēng)險降低有關(guān)。在一組對白種人進(jìn)行的研究中,攜帶CA雜合子患者谷濃度降低2%,攜帶AA純合子患者谷濃度降低3%[24]。Sychev等[26]對60歲以下人群進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)攜帶A等位基因(CA+AA,n=10)患者達(dá)比加群峰濃度顯著低于CC基因型(n=10)患者(P=0.025),但谷濃度無顯著差異。Ji等[31]在中國人中的研究卻發(fā)現(xiàn)CES1 rs2244613基因突變后顯著升高達(dá)比加群谷濃度(P<0.001),且CA或AA基因型患者比CC野生型患者發(fā)生輕微出血的風(fēng)險更高(P=0.034)。Sychev等[30]的研究也得出類似結(jié)論,CES1rs2244613基因多態(tài)性顯著影響達(dá)比加群谷濃度,CC型患者的濃度/劑量比值顯著低于AC或AA基因型(Kruskal-Wallis檢驗,P=0.034)。

另一個證實影響達(dá)比加群血藥濃度的SNP為CES1 rs8192935(T>C)[25]。對參與RE-LY研究的患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究后發(fā)現(xiàn),與野生型相比,攜帶C突變基因患者的達(dá)比加群峰濃度降低12%(95%CI=8～16,P=3.2×10-8),但該SNP與發(fā)生出血或缺血事件無關(guān)[23]。Dimatteo等[24]在白種人患者中的研究顯示,與野生型患者相比,攜帶CT雜合子患者的達(dá)比加群谷濃度降低3%,而攜帶CC突變純合子患者的谷濃度降低11%。Ji等[31]在中國人中的研究卻發(fā)現(xiàn)CES1 rs8192935多態(tài)性與達(dá)比加群谷濃度升高顯著相關(guān)。與TT野生型相比,CT型患者的達(dá)比加群血藥谷濃度明顯增加,且CC純合子患者的達(dá)比加群谷濃度水平高于CT雜合子患者(CC vs TT,P<0.001;CT vs TT,P=0.014),但該SNP與發(fā)生出血或缺血事件無關(guān)。在106例健康中國受試者中進(jìn)行達(dá)比加群藥代動力學(xué)的研究表明,攜帶CES1 rs8192935 CC和CT基因型患者的加權(quán)后峰濃度顯著高于AA基因型患者[27]。L?hteenm?ki等[29]進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)CES1 rs2244613,rs8192935與出血、栓塞風(fēng)險相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)差異。

另一個可能具有臨床意義的影響達(dá)比加群血藥濃度的SNP為CES1 rs71647871(G>A),發(fā)生該變異后CES1會表現(xiàn)為功能缺失[35]。通過對104份正常人肝臟樣本測定該SNP,發(fā)現(xiàn)與GG型相比,GA雜合子中達(dá)比加群乙酯的生成降低了41%(P=0.026),攜帶A突變基因人群的肝臟代謝達(dá)比加群酯和達(dá)比加群乙酯的效率明顯降低[14]。

因此,CES1 多態(tài)性對達(dá)比加群血藥濃度的影響存在顯著差異,但該SNP對白種人和中國人群達(dá)比加群血藥濃度的影響不一致。由于目前在中國人群中的研究數(shù)量仍較少,且樣本量不大,因此CES1基因多態(tài)性對中國人群達(dá)比加群血藥濃度的影響還需深入探討。

2.4.3 其他基因多態(tài)性:Shi等[14]對不同種族人群(43例高加索人和64例拉丁美洲人)進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)不僅性別和合并使用泮托拉唑會影響達(dá)比加群的藥代動力學(xué),且首次發(fā)現(xiàn)CYP2D6也可能是一個影響因素,并提示CYP2D6可能參與達(dá)比加群活化后的代謝。該研究顯示CYP2D6弱代謝者與達(dá)比加群降低的清除率(Cl/F)(P=0.049),以及升高的AUC、Cmax、Vd/F顯著相關(guān)(P<0.010)。該研究還發(fā)現(xiàn)SLC22A1單倍型與達(dá)比加群升高的Tmax和半衰期有顯著相關(guān)性(P<0.05)。由于在該研究中ABCB1和CES1基因多態(tài)性均不影響達(dá)比加群藥代動力學(xué),因此CYP2D6和SLC22A1基因多態(tài)性對達(dá)比加群的影響還需進(jìn)一步探討。

綜上所述,CES1和ABCB1基因多態(tài)性很可能影響達(dá)比加群血藥濃度及發(fā)生出血的不良反應(yīng)。在不同種族人群中的研究,其對達(dá)比加群峰濃度和(或)谷濃度的影響不同,甚至存在截然相反的結(jié)論。可能原因為不同種族間基因突變頻率差異大;達(dá)比加群在體內(nèi)代謝途徑多,某些單個突變可能并未影響整體代謝;有些研究臨床樣本量有限等。因此,今后需更多更大樣本的研究進(jìn)一步證實基因多態(tài)性對達(dá)比加群血藥濃度以及發(fā)生出血或栓塞的影響,以指導(dǎo)臨床更精準(zhǔn)用藥。

3 小 結(jié)

達(dá)比加群酯在臨床應(yīng)用中存在個體差異,通過對參與RE-LY研究的9 000多名患者的血藥濃度進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群在不同人群中的濃度差異較大[10]。如110 mg方案的谷濃度和峰濃度中位數(shù)(10分位,90分位)分別為65.9(28.2,155)和133(52,275)ng/ml,而150 mg方案對應(yīng)的濃度分別為93(39.8,215)和184(74.3,383)ng/ml。對特殊人群,目前的給藥法有可能導(dǎo)致出血或栓塞事件。達(dá)比加群血藥濃度監(jiān)測是提示其療效和安全性的一個重要檢測手段。影響達(dá)比加群血藥濃度的因素包括腎功能、性別、體質(zhì)量、年齡、合并用藥以及基因多態(tài)性,其中ABCB1(rs1045642、rs4148738)和CES1(rs2244613、rs8192935、rs71647871)等SNP對達(dá)比加群藥代動力學(xué)影響較大。對一些出血或栓塞風(fēng)險高及其他特殊患者,臨床可對患者進(jìn)行ABCB1和CES1的SNP檢測及達(dá)比加群血藥谷濃度和峰濃度監(jiān)測。當(dāng)血藥濃度提示患者服用的150 mg 每天2次的方案有出血風(fēng)險時,可降低為110 mg每天2次,或換成利伐沙班等其他類型的新型口服抗凝藥,以減少出血事件,反之亦然。

綜上所述,隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出,個體化治療已逐步成為藥物治療的重點環(huán)節(jié)。了解影響達(dá)比加群血藥濃度的因素,在有條件的單位開展基因檢測和血藥濃度監(jiān)測,將為達(dá)比加群個體化給藥,減少出血和栓塞風(fēng)險提供更多理論指導(dǎo),未來需開展更多更大樣本的臨床研究為達(dá)比加群個體化給藥提供參考。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突