王賢文 趙麗媛 張瑞雪 鄒明 邵長軍 劉剛

摘要：沙門氏菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）是常見的能引起食源性疾病的人畜共患病原菌，其抗生素耐藥性已成為全球公共衛(wèi)生安全面臨的主要挑戰(zhàn)之一，嚴(yán)重危害公共健康和食品安全。 文章重點(diǎn)闡述了近年來常見的沙門氏菌血清型及血清型分型技術(shù)研究進(jìn)展，并對獸醫(yī)臨床主要抗菌劑的耐藥機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步了解我國沙門氏菌優(yōu)勢血清型及其對各類藥物的耐藥機(jī)制、降低細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和傳播、預(yù)防食源性污染提供理論支撐，也為沙門氏菌感染溯源及防控提供參考。

關(guān)鍵詞：沙門氏菌；血清型；分型方法；耐藥機(jī)制

中圖分類號：Ｓ８５２.６１文獻(xiàn)標(biāo)識號：Ａ文章編號：１００１－４９４２（２０２４）０１－０１７４－０７

沙門氏菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）是造成傷寒、副傷寒等食源性疾病的重要人畜共患病原菌，為革蘭氏陰性兼性厭氧菌，隸屬腸桿菌科。 沙門氏菌傳播廣泛，是導(dǎo)致食源性疾病暴發(fā)的主要原因，嚴(yán)重危害人類和動物健康。 人、畜禽感染沙門氏菌后出現(xiàn)的癥狀有一定差異，從輕微的無癥狀定植到自限性腹瀉病，嚴(yán)重的可導(dǎo)致全身感染甚至死亡，這些癥狀的差異取決于所感染的血清型的毒力和宿主的免疫狀態(tài)[１] 。 如腸炎沙門氏菌（Ｓ. Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）等非傷寒血清型會引起動物胃腸炎，主要臨床癥狀為腹瀉，然而在某些情況下，非傷寒血清型也可能引發(fā)嚴(yán)重的系統(tǒng)感染，尤其是對免疫功能低下的群體，易引發(fā)敗血癥甚至死亡[２] 。 傷寒血清型，如傷寒沙門氏菌（Ｓ. Ｔｙｐｈｉ）、副傷寒沙門氏菌（Ｓ. Ｐａｒａｔｙｐｈｉ）和雞沙門氏菌（Ｓ. Ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ），通常會在特定宿主或免疫能力較弱的個(gè)體中引起傷寒，如果沒有得到適當(dāng)?shù)闹委煟淙砀腥究赡苁侵旅摹?/p>

沙門氏菌可通過動物或動物性食品傳播，引起人類感染發(fā)病。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，鼠傷寒沙門氏菌（Ｓ.Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）和腸炎沙門氏菌作為食源性病原體，每年導(dǎo)致全球約９ ４００ 萬人胃腸炎發(fā)病，死亡人數(shù)達(dá)１５.５ 萬人[３－４] 。 此外，據(jù)報(bào)道，以人類為宿主的特異性傷寒沙門氏菌每年可導(dǎo)致全球超過２０ 萬人死亡[５] 。 沙門氏菌病不僅嚴(yán)重危害人畜健康，同時(shí)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。 研究表明，美國每年因沙門氏菌相關(guān)疾病造成的經(jīng)濟(jì)損失約為２５ 億美元[６] ；在加拿大，由包括沙門氏菌感染在內(nèi)的食源性疾病每年造成約３７ 億加元的損失[７] 。在我國，約有７０％ ～８０％的細(xì)菌性食物中毒是由沙門氏菌引起，危害十分嚴(yán)重[８] 。 由于監(jiān)測系統(tǒng)不完整，因人類和動物感染沙門氏菌造成的經(jīng)濟(jì)損失可能更大，特別是在非洲和東南亞等發(fā)展中國家，嚴(yán)重威脅全球公共健康[９] 。

沙門氏菌血清型眾多，隨著抗菌藥物的廣泛使用，沙門氏菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，越來越多的耐藥基因被發(fā)現(xiàn)，不同血清型的耐藥性也有所差異[１０] 。 因此，確定沙門氏菌的血清型，研究其對常用抗菌藥物的耐藥機(jī)制，能夠有效地防治沙門氏菌引起的疾病、減少耐藥性的發(fā)生，從而保障畜產(chǎn)品安全。 本文對常見的沙門氏菌血清型、血清型分型方法及沙門氏菌的耐藥機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥及風(fēng)險(xiǎn)評估提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以減少耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)為食源性疾病的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

１ 沙門氏菌常見血清型及其流行情況

迄今為止，根據(jù)沙門氏菌菌體抗原（Ｏ 抗原）和鞭毛抗原（Ｈ 抗原）的不同，全世界已經(jīng)鑒定出２ ６００ 多種血清型[１１] 。 沙門氏菌具有宿主偏嗜性，只對其適應(yīng)的宿主具有致病性的稱為宿主適應(yīng)性血清型，例如雞白痢沙門氏菌（Ｓ. Ｐｏｌｌｏｒｕｍ）、豬傷寒沙門氏菌（Ｓ. Ｔｙｐｈｉｓｕｉｓ）、馬流產(chǎn)沙門氏菌（Ｓ. ａｂｏｒｔｕｓ ｅｑｕｉ）等；對多種宿主具有致病性的稱為非宿主適應(yīng)性血清型，包括鼠傷寒沙門氏菌、阿貢納沙門氏菌（Ｓ. Ａｇｏｎａ）、腸炎沙門氏菌等[１２] 。不同血清型可引起人類或動物不同的疾病，許多血清型對人、家畜和家禽等多種動物均有致病性[１３] ，其中以腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、德爾卑沙門氏菌（Ｓ. Ｄｅｒｂｙ）和嬰兒沙門氏菌（Ｓ. ｉｎ￣ｆａｎｔｉｓ）最常見。

１.１ 腸炎沙門氏菌（Ｓ. Ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）

在一項(xiàng)對全球動物性食品中沙門氏菌血清型分布情況的研究中發(fā)現(xiàn)，腸炎沙門氏菌在亞洲、歐洲、非洲、拉丁美洲最為流行[１４] 。 在我國，腸炎沙門氏菌和鼠傷寒沙門氏菌是流行性最高的血清型，其中腸炎沙門氏菌也是中國禽肉中檢測到的主要血清型之一[１５] 。 導(dǎo)致腸炎沙門氏菌流行傳播的因素眾多，主要感染源是家禽和家禽產(chǎn)品，有研究表明，受腸炎沙門氏菌污染的雞蛋是感染人類的最主要途徑[１６] 。 當(dāng)沙門氏菌呈暴發(fā)狀態(tài)時(shí)，未煮熟的雞蛋和生雞蛋是重要污染源。 腸炎沙門氏菌會引起人和多種動物腸道感染，尤其是鳥類[１７] 。 腸炎沙門氏菌較難控制可能與其難以從家禽中檢測到有關(guān)，其高度暴發(fā)通常集中于兩周齡內(nèi)的雛雞[１８] ，大多成年雞呈無癥狀感染，病原體隨糞便排到環(huán)境中傳播給雞群造成廣泛感染。另外，雞蛋中的沙門氏菌需達(dá)到一定濃度才能被檢測到。 因此，腸炎沙門氏菌是造成商品雞和雞蛋污染的重要源頭，人在食用未煮熟的雞產(chǎn)品時(shí)，有被沙門氏菌感染的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

１.２ 鼠傷寒沙門氏菌（ Ｓ. Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ） 及其變體

１，４，[５]，１２∶ｉ ∶－（Ｓ. １，４，[５]，１２∶ｉ ∶－）鼠傷寒沙門氏菌是最常見的血清型之一，在中國和美國，一直被列為引起人類沙門氏菌病的五大血清型之一[１９] 。 在歐洲，鼠傷寒沙門氏菌亦是人類、豬和豬肉產(chǎn)品中最常見的血清型。 其中，血清型１，４，[５]，１２∶ｉ ∶－是鼠傷寒沙門氏菌近年新報(bào)道的血清型，在世界范圍內(nèi)快速傳播，因其缺乏ｆｌｊＢ 基因，從而導(dǎo)致第Ⅱ相鞭毛抗原蛋白不表達(dá)[２０] ，已成為造成人類感染的最主要血清型之一。 在一項(xiàng)對歐盟幾個(gè)成員國的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在確診的人類病例中檢測到的豬源性血清型中，最主要的就是鼠傷寒沙門氏菌及其變體１，４，[５]，１２ ∶ｉ ∶－[２１] 。

１.３ 德爾卑沙門氏菌（Ｓ. Ｄｅｒｂｙ）

１９２３ 年，德爾卑沙門氏菌首次在英國被發(fā)現(xiàn)，與一次豬肉相關(guān)的食源性疾病的暴發(fā)有關(guān)。２０ 世紀(jì)４０ 年代，德爾卑沙門氏菌開始在人身上分離到[２２] 。 在歐洲２６ 個(gè)國家的豬源性沙門氏菌中，最主要的血清型除了鼠傷寒和腸炎沙門氏菌外，其次就是德爾卑沙門氏菌。 近年來，德爾卑沙門氏菌感染率不斷增長，有超過鼠傷寒沙門氏菌的趨勢，特別是在豬生產(chǎn)鏈的屠宰和銷售環(huán)節(jié)中，德爾卑沙門氏菌已成為優(yōu)勢血清型之一[２３] 。 在我國，德爾卑沙門氏菌也逐漸成為最優(yōu)勢的血清型，豬感染德爾卑沙門氏菌后通常不表現(xiàn)臨床癥狀，往往以隱性感染混在豬群中[２４－２５] 。 當(dāng)有其他病原菌存在時(shí)，通常會引起機(jī)體繼發(fā)感染，致使發(fā)病或死亡，給豬群造成嚴(yán)重威脅。 在導(dǎo)致禽副傷寒的沙門氏菌病中，最常見的血清型除鼠傷寒沙門氏菌外，也是德爾卑沙門氏菌。

１.４ 嬰兒沙門氏菌（Ｓ. ｉｎｆａｎｔｉｓ）

在我國，關(guān)于嬰兒沙門氏菌的報(bào)道較少，但在歐洲國家，嬰兒沙門氏菌是僅次于腸炎沙門氏菌和鼠傷寒沙門氏菌的常見血清型之一[２６] 。 在日本，感染嬰兒沙門氏菌的人數(shù)不斷增多，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，污染源很有可能與家禽及其產(chǎn)品有關(guān)[２７] 。 在巴西，從家禽中分離到的沙門氏菌血清型中，嬰兒沙門氏菌排第二位[２８] 。 隨著在家禽和人身上分離到的沙門氏菌不斷增多，嬰兒沙門氏菌的分離率也不斷增加，已成為人類沙門氏菌病的主要感染源之一。 因此，嬰兒沙門氏菌應(yīng)該引起人們的關(guān)注。

２ 沙門氏菌血清型分型方法

沙門氏菌不同血清型因遺傳結(jié)構(gòu)、宿主類型存在一定差異，導(dǎo)致其流行特征、疾病的臨床癥狀、耐藥性以及治療方案也不同。 其血清型復(fù)雜多樣，與人類疾病類型密切相關(guān)，是沙門氏菌致病性及溯源分析的重要依據(jù)。 因此，正確鑒定沙門氏菌血清型對確定沙門氏菌病的感染源、控制其發(fā)病率具有重要意義。 現(xiàn)階段，常見的沙門氏菌血清分型技術(shù)主要有玻片凝集法、ＰＣＲ/ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅＰＣＲ、液相芯片技術(shù)和全基因組測序等，為沙門氏菌的快速、準(zhǔn)確分型提供了多種手段。

２.１ 玻片凝集法

玻片凝集法是傳統(tǒng)的沙門氏菌血清型分型方法，通過細(xì)菌表面抗原與特定抗血清產(chǎn)生凝集反應(yīng)來識別。 根據(jù)菌體抗原（Ｏ 抗原）、鞭毛抗原（Ｈ抗原）和莢膜抗原（Ｖｉ 抗原）的表達(dá)來定義血清型。 根據(jù)產(chǎn)生的凝集反應(yīng)，參照血清分型序列表，通過常規(guī)公式來確定沙門氏菌的血清型，該公式的組成包括由冒號分隔的抗原Ｏ、Ｈ１ 和Ｈ２ 的順序列表[２９] 。 目前沙門氏菌包括４６ 種Ｏ 抗原和１１４ 種Ｈ 抗原[３０] 。 編碼Ｏ 抗原的基因包括表面抗原合成基因ｒｆｂ 基因簇、抗原轉(zhuǎn)位酶編碼基因ｗｚｘ 和抗原聚合酶基因ｗｚｙ。 編碼Ｈ 抗原的基因包括一相鞭毛基因ｆｌｉＣ 和二相鞭毛基因ｆｌｊＢ，大多數(shù)沙門氏菌均表達(dá)兩種Ｈ 抗原。 玻片凝集法因其結(jié)果直觀、準(zhǔn)確性高，一直被認(rèn)為是沙門氏菌血清分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但缺點(diǎn)是工作量大、耗時(shí)長、價(jià)格昂貴，需準(zhǔn)備上百種抗原依次進(jìn)行反應(yīng)，且基本上無法鑒定出所有的血清型[８] 。

２.２ ＰＣＲ/ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ

利用分子檢測技術(shù)可彌補(bǔ)傳統(tǒng)血清型檢測時(shí)間較長的不足，ＰＣＲ 和Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ 是目前常用的沙門氏菌血清分型方法，該方法通過篩選基因靶點(diǎn)并設(shè)計(jì)引物，以分離純化的細(xì)菌ＤＮＡ 為模板進(jìn)行目的基因擴(kuò)增，具有較高的敏感度和特異性。 根據(jù)編碼不同沙門氏菌Ｏ 抗原ｒｆｂ 基因簇的差異性，建立了沙門氏菌血清型多重ＰＣＲ 鑒定方法，將沙門氏菌血清型分為Ａ—Ｄ 組[３１] 。 除此之外，Ｔｅｎｎａｎｔ[３２] 、劉華偉[３３] 等還建立了以Ｈ 抗原為靶點(diǎn)的ＰＣＲ 方法來進(jìn)行多種沙門氏菌血清型的分型。

熒光定量ＰＣＲ（Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ）是美國ＰＥ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）公司１９９５ 年研制出來的一種新的核酸定量技術(shù)，在常規(guī)ＰＣＲ 基礎(chǔ)上加入熒光標(biāo)記探針實(shí)現(xiàn)由定性到定量的分析，特異性更強(qiáng)、自動化程度更高、結(jié)果更直觀。 Ｎａｂｅｒｈａｕｓ 等[３４] 以基因ｆｌｉＡ、ｆｌｊＢ 和ｉｎｖＡ 等為靶標(biāo)基因開發(fā)了一套多重?zé)晒舛浚校茫?方法，可快速區(qū)分致病性較高的沙門氏菌血清型（Ｓ. Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ 和Ｓ. ４，[５]，１２∶ｉ ∶－）與致病性較低的沙門氏菌血清型（Ｓ. Ａｇｏｎａ 和Ｓ.Ｄｅｒｂｙ）。 多重?zé)晒舛浚校茫?可快速確定沙門氏菌的血清型，根據(jù)所使用的熒光ＰＣＲ 儀的通道數(shù)量實(shí)現(xiàn)一管雙檢或多檢。

２.３ 液相芯片技術(shù)

Ｌｕｍｉｎｅｘ 液相懸浮芯片技術(shù)以微球檢測原理為依據(jù)，通過采用帶有熒光編碼的聚苯乙烯微球、表面包被針對目的物的特異性抗體進(jìn)行檢測。 當(dāng)其與待檢樣本預(yù)混孵育時(shí)，目標(biāo)物可被生物素標(biāo)記的特異性檢測抗體識別，通過檢測微球的顏色來確定反應(yīng)類型，并對微球進(jìn)行檢測和定量分析。該方法整合了多重ＰＣＲ、磁珠分選、血清學(xué)分析等多項(xiàng)技術(shù)，是具備高通量、高速度、高靈活性的沙門氏菌血清型檢測技術(shù)。 有研究證實(shí)[３５] ，Ｌｕ￣ｍｉｎｅｘ 對沙門氏菌血清型的檢出率可達(dá)９６％以上，即使在菌株的抗原和基因缺失的情況下，也可鑒定出其血清型。 Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ 等[３６] 報(bào)道了一種基于微珠的多重懸浮陣列檢測方法，并用于美國６種最常見血清群（Ｂ、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、Ｅ 和Ｏ１３）以及副傷寒Ａ 型血清型的鑒別。 該方法利用參與Ｏ 抗原生物合成的ｒｆｂ 基因靶點(diǎn)設(shè)計(jì)ＰＣＲ 引物和探針，可以高通量快速檢測常見的沙門氏菌血清群，與傳統(tǒng)的ＰＣＲ 相比，更簡便、快速，可用于批量檢測。 在疫病暴發(fā)時(shí)，可在短時(shí)間內(nèi)快速獲得檢測結(jié)果以應(yīng)對突發(fā)的疫情。 Ｌｕｍｉｎｅｘ 液相懸浮芯片技術(shù)在沙門氏菌血清型鑒定中起著重要作用，被廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究[３７] 。

２.４ 全基因組測序

隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，全基因組測序（ＷＧＳ） 成為沙門氏菌血清分型的新型方法。生物信息學(xué)和比較基因組學(xué)的不斷開發(fā)，使得序列組裝和數(shù)據(jù)分析日益便捷，測序成本也隨之下降。 因ＷＧＳ 有著超高的基因組分辨率，通常用來研究菌株之間的遺傳進(jìn)化關(guān)系，在進(jìn)行沙門氏菌血清分型時(shí)，只需將高通量基因組測序數(shù)據(jù)導(dǎo)入專有的血清型數(shù)據(jù)庫與之進(jìn)行比對，即可獲得被測樣品的血清型信息。 目前，基于ＷＧＳ 的血清型預(yù)測工具主要有ＳｅｑＳｅｒｏ、ＳｅｑＳｅｒｏ２ 和ＳＩＳＴＲ ３ 種。研究表明，利用ＳＩＳＴＲ 預(yù)測沙門氏菌血清型準(zhǔn)確度高達(dá)９４％， 高于ＳｅｑＳｅｒｏ２ （ ８７％） 和ＳｅｑＳｅｒｏ（８１％）[３８] 。 這種快速高效的方法，有著傳統(tǒng)分型方法不可比擬的優(yōu)勢，正逐漸成為在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行沙門氏菌血清分型的重要手段，很有可能將逐步替代傳統(tǒng)的血清分型方法。

３ 沙門氏菌耐藥機(jī)制

沙門氏菌的預(yù)防和治療主要依賴于抗菌藥物，但抗菌藥物的頻繁使用，導(dǎo)致了沙門氏菌耐藥性的持續(xù)上升，多重耐藥菌株不斷出現(xiàn)。 目前，細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為全球共同關(guān)注的問題，嚴(yán)重威脅人類和動物健康， 并造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失[３９] 。 多重耐藥的出現(xiàn)限制了治療中抗菌藥物的選擇，若再不加以制止，隨著細(xì)菌耐藥性的持續(xù)加重，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”。 動物生產(chǎn)中抗生素的過度使用，是導(dǎo)致食源性病原體耐藥性增加的重要原因。 抗生素耐藥性可在菌株之間通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和基因盒等可移動遺傳元件廣泛傳播[４０] 。 動物生產(chǎn)和人類醫(yī)學(xué)中使用的抗菌劑非常相似[４１] ，而耐藥菌株又可沿著“農(nóng)場－餐桌”鏈傳遞給人類，因此細(xì)菌耐藥性的傳播正威脅公共衛(wèi)生的安全。 沙門氏菌對不同類型抗菌素的耐藥機(jī)制不同，主要的耐藥機(jī)制包括酶解作用、外排泵、基因突變和生物膜改變等。

３.１ β－內(nèi)酰胺類藥物

近年來，不斷從畜禽養(yǎng)殖場和動物產(chǎn)品中檢出對第三代和第四代β－內(nèi)酰胺類藥物的抗性基因，特別值得關(guān)注的是第四代β－內(nèi)酰胺類抗生素，它是人類醫(yī)學(xué)中至關(guān)重要的抗生素。 β－內(nèi)酰胺酶（ＥＳＢＬｓ）的產(chǎn)生是革蘭陰性菌對β－內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生抗性的主要機(jī)制。 ＥＳＢＬｓ 能夠水解青霉素、頭孢菌素，由位于細(xì)菌染色體或移動遺傳元件（如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或整合子）上的基因編碼，這些可移動遺傳元件可在菌株間水平轉(zhuǎn)移，主要產(chǎn)生由ｂｌａＳＨＶ，ｂｌａＴＥＭ，ｂｌａＣＴＸ，ｂｌａＣＭＹ 和ｂｌａＯＸＡ基因介導(dǎo)的沙門氏菌耐藥性。 迄今為止，沙門氏菌中已經(jīng)檢出至少１３ 種不同類型的ＥＳＡＢＬｓ 耐藥基因，包括ｂｌａＳＨＶ，ｂｌａＴＥＭ，ｂｌａＣＴＸ －Ｍ，ｂｌａＣ￣ＭＹ， ｂｌａＰＳＥ， ｂｌａＯＸＡ， ｂｌａＰＥＲ， ｂｌａＡＣＣ， ｂｌａＤＨＡ，ｂｌａＫＰＣ，ｂｌａＳＣＯ，ｂｌａＮＤＭ 和ｂｌａＶＩＭ[４２] 。 其中，ｂｌａ￣ＴＥＭ 和ｂｌａＣＴＸ－Ｍ 已經(jīng)在１，４，[５]，１２∶ｉ ∶－分離株中檢測到[４３] 。 對從養(yǎng)殖動物、動物產(chǎn)品和人類中獲得的沙門氏菌的抗性基因進(jìn)行遺傳分析發(fā)現(xiàn)，它們之間存在著高度相似的遺傳特征[３３] ，證實(shí)了ＥＳＢＬｓ 編碼基因、移動遺傳元件和抗性菌株可通過食物鏈傳播給人類。

３.２ 氨基糖苷類藥物

氨基糖苷類藥物的耐藥機(jī)制有多種，包括藥物積聚減少、核糖體結(jié)合位點(diǎn)改變、酶促滅活等。沙門氏菌對于氨基糖苷類藥物的耐藥性主要取決于酰轉(zhuǎn)移酶（ＡＡＣ）、腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（ＡＮＴ）和磷酸轉(zhuǎn)移酶（ＡＰＨ），它們可導(dǎo)致藥物的酶促失活或修飾[４４] 。 報(bào)道最多的基因主要是ａａｄ 和ａｎｔ，它們是決定鏈霉素、卡那霉素和阿米卡星抗性的基因，通常位于可移動的遺傳元件（質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子）上，因此能夠在細(xì)菌之間傳播。 目前，導(dǎo)致沙門氏菌對鏈霉素和壯觀霉素等氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生抗性的基因主要涉及１０ 種氨基葡糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶基因ａａｄＡ，包括ａｄｄＡ１、ａｄｄＡ２、ａｄｄＡ５、ａｄｄＡ６、ａｄ￣ｄＡ７、ａｄｄＡ１２、ａｄｄＡ２１、ａｄｄＡ２２、ａｄｄＡ２３、ａｄｄＡ２４、ａｄ￣ｄＡ２６ 和ａｄｄＡ２７[４５] 。 其中，ａｄｄＡ２ 已在鼠傷寒沙門氏菌血清型１，４，[５]，１２∶ｉ ∶－中被檢測到。 此外，鏈霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶基因ｓｔｒＡ 和ｓｔｒＢ 也經(jīng)常在Ｓ. １，４，[５]，１２∶ｉ ∶－的染色體ＤＮＡ 或質(zhì)粒中被發(fā)現(xiàn)[４６] 。 氨基糖苷類藥物的另一種耐藥機(jī)制是通過１６Ｓ ｒＲＮＡ Ａ 位點(diǎn)上特定核苷酸的酶促甲基化對核糖體的保護(hù)，從而阻止藥物與３０ｓ 核糖體亞基的結(jié)合[４７] 。 １６Ｓ ｒＲＮＡ 甲基化酶包括ａｒｍＡ、ｒｍ￣ｔＡ、ｒｍｔＢ、ｒｍｔＣ、ｒｍｔＤ 和ｎｐｍＡ，它們可賦予宿主對氨基糖苷類藥物高水平的抗性[４８] 。

３.３ 四環(huán)素

四環(huán)素是廣譜抗生素，這類藥物的耐藥機(jī)制主要是主動外排和核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變。 主動外排主要依賴于從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部去除抗生素的泵，編碼沙門氏菌外排泵的遺傳決定因素主要是ｔｅｔＡ、ｔｅｔＢ、ｔｅｔＣ、ｔｅｔＤ 和ｔｅｔＧ[４９] 。 核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變主要通過阻止ｔＲＮＡ 與３０Ｓ 核糖體亞基的Ａ位點(diǎn)結(jié)合并抑制蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮作用。 其抗性基因位于質(zhì)粒和染色體上，由于它們位于可移動的遺傳元件中，很容易在菌株之間傳播。

３.４ 磺胺類藥物

磺胺類藥物是第一類以治療劑量用于獸醫(yī)學(xué)的藥物，其過度使用對細(xì)菌造成了廣泛的選擇壓力[５０] 。 沙門氏菌對該類藥物的耐藥性由質(zhì)粒傳播的ｓｕｌ 基因介導(dǎo)，這類基因主要編碼目標(biāo)酶（二氫蝶呤合酶或二氫葉酸還原酶）基因的突變或修飾。 到目前為止，已鑒定出的磺胺類耐藥基因有ｓｕｌ１、ｓｕｌ２ 和ｓｕｌ３ 和ｓｕｌ４[５１] 。 磺胺類藥物與甲氧芐啶合用時(shí)具有殺菌的作用。 甲氧芐啶通過與細(xì)菌中必需葉酸途徑的底物競爭并抑制二氫葉酸還原酶起作用，其抗藥性則是由編碼對其不敏感的二氫葉酸還原酶變體的基因（ｄｆｒ）介導(dǎo)的，此抗性基因可分為ｄｆｒＡ 和ｄｆｒＢ 兩類，可使細(xì)菌對甲氧芐啶的親和力降低，導(dǎo)致葉酸的合成。

３.５ 喹諾酮類藥物

沙門氏菌對喹諾酮類藥物的耐藥性尤其令人擔(dān)憂，此類藥物在人醫(yī)臨床上可用來治療那些危及生命的多重耐藥性沙門氏菌的感染，而這類抗生素的濫用導(dǎo)致耐該類藥物的沙門氏菌不斷出現(xiàn)，使得對人和動物的沙門氏菌病的治療愈加困難。 喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制與喹諾酮類耐藥決定區(qū)（ＱＲＤＲ）的點(diǎn)突變有關(guān)，突變引起修飾靶標(biāo)旋轉(zhuǎn)酶（ ｇｙｒＡ， ｇｙｒＢ） 和拓?fù)洚悩?gòu)酶ＩＶ （ ｐａｒＣ，ｐａｒＥ）的氨基酸取代，并使它們較不易受喹諾酮結(jié)合的影響，因此能夠賦予對喹諾酮類的高水平抗性[５２] 。 另外，由質(zhì)粒介導(dǎo)的喹諾酮類耐藥基因（ＰＭＱＲ）（ｑｎｒＡ、ｑｎｒＢ、ｑｎｒＣ、ｑｎｒＤ 和ｑｎｒＳ）也不斷被檢出，但ＰＭＱＲ 元件僅賦予喹諾酮類低水平抗性[５３] 。

３.６ 粘菌素

粘菌素是人類治療耐多藥革蘭氏陰性菌的最后一種抗菌劑，被稱為抗微生物藥物治療的最后手段。 畜牧業(yè)中粘菌素的過度使用增加了抗菌素耐藥性的選擇壓力，導(dǎo)致質(zhì)粒介導(dǎo)的粘菌素耐藥性基因ｍｃｒ 的出現(xiàn)，ｍｃｒ 基因位于質(zhì)粒ＤＮＡ 的移動遺傳元件上，所以具有快速水平傳播的能力，攜帶ｍｃｒ 的陽性沙門氏菌菌株目前在全球范圍內(nèi)占主導(dǎo)地位[５４] 。 沙門氏菌對粘菌素的耐藥性由ｍｃｒ基因介導(dǎo)，由ｍｃｒ 基因編碼的磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶能夠催化磷酸乙醇胺與脂質(zhì)Ａ 的磷酸基團(tuán)結(jié)合，從而減少了粘菌素的結(jié)合位點(diǎn)[５５] 。 現(xiàn)如今仍缺乏有效的能對抗沙門氏菌的新型藥物，因此需要重視粘菌素耐藥性的快速傳播對動物和人類健康的影響。

４ 展望

目前，全球已有多個(gè)國家建立了細(xì)菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，用以追蹤沙門氏菌的污染并阻止相關(guān)疫病的傳播。 精準(zhǔn)的沙門氏菌血清型鑒定是確定沙門氏菌病發(fā)展趨勢、預(yù)測潛在暴發(fā)的重要方法，每種分型技術(shù)都有其優(yōu)勢與不足，通過不同分型方法的有效組合，能夠達(dá)到更為理想的分型效果。因此，實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)菌株特性、分型目的等選擇合理的分型方案。 近年來，抗生素的不合理使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，耐藥機(jī)制也趨于復(fù)雜，多重耐藥性對人和動物產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅。沙門氏菌的抗性基因通常位于可移動遺傳元件（整合子、轉(zhuǎn)座子、插入序列），促進(jìn)了其抗性決定簇的快速傳播，使得對其耐藥性機(jī)制研究和對抗菌藥物的敏感性監(jiān)測變得尤為重要。 因此，需要持續(xù)地了解耐藥菌株的進(jìn)化機(jī)制和耐藥情況，uir?b/g_提前建立防控策略及合理的用藥方案，以降低細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，減少公共衛(wèi)生問題的發(fā)生。

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[５１] Ｐａｖｅｌｑｕｅｓｉ Ｓ Ｌ Ｓ， ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ａ Ｃ Ａ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ Ａ ＲＭ， ｅｔ ａｌ. Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ.： ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０２１， １０（１１）： １３１４.

[５２] Ｒａｚａｖｉ Ｍ， Ｍａｒａｔｈｅ Ｎ Ｐ， Ｇｉｌｌｉｎｇｓ Ｍ Ｒ ｅｔ ａｌ. Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｆｏｕｒｔｈ ｍｏｂｉｌｅ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ [ Ｊ]. Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１７， ５： １６０.

[５３] Ｓｈａｈｅｅｎ Ａ， Ｔａｒｉｑ Ａ， Ｉｑｂａｌ Ｍ， ｅｔ ａｌ. Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎｔｈｅ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ￣ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｙｐｅ￣ＩＩ ｔｏｐｏｉ￣ｓｏｍｅｒａｓｅｓ ｏｆ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｅｒｏｖａｒｓ[ Ｊ]. Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２０２１， １０（１２）： １４５５.

[５４] Ｓｅｉｆｆｅｒｔ Ｓ Ｎ， Ｈｉｌｔｙ Ｍ， Ｐｅｒｒｅｔｅｎ Ｖ， ｅｔ ａｌ. Ｅｘｔｅｎｄｅｄ￣ｓｐｅｃｔｒｕｍｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｇｒａｍ￣ｎｅｇａｔｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ？ [Ｊ]. Ｄｒｕｇ ＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＵｐｄａｔｅｓ， ２０１３， １６（１/２）： ２２－４５.

[５５] Ｖａｌｉａｋｏｓ Ｇ， Ｋａｐｎａ Ｉ. Ｃｏｌｉｓｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｃｒ ｇｅｎｅｓ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｉｎｌｉｖｅｓｔｏｃｋ ａｎｉｍａｌｓ （ｓｗｉｎｅ， ｂｏｖｉｎｅ， ｐｏｕｌｔｒｙ） ｆｒｏｍ ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎ￣ａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ[Ｊ]. Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２１， ８（１１）： ２６５.