王金樂 張 娟

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病四科，安徽 合肥 230000）

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜氏?。╓ilson's disease，WD），是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙的一種疾病。根據(jù)臨床報(bào)道，肝纖維化的患者長期存在免疫功能紊亂癥狀，早期無明顯臨床表現(xiàn)，未能引起廣大醫(yī)生的重視；后期存在脾功能亢進(jìn)的患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，血小板明顯降低、導(dǎo)致免疫功能紊亂，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的感染等，可危及生命而被迫終止治療。

張娟教授，第五批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人、醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)委員、安徽省障眠研究會(huì)青年委員會(huì)副主任委員、世界中醫(yī)藥聯(lián)合會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)委員等，從事臨床、教學(xué)、科研工作20余年，在中醫(yī)藥治療神經(jīng)內(nèi)科疾病方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，主要研究方向?yàn)殄F體外系疾病特別是HLD 的基礎(chǔ)和臨床研究?，F(xiàn)將張娟教授利用補(bǔ)腎活血化濁方治療HLD免疫功能紊亂的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

HLD可屬中醫(yī)的“脅痛”“肝風(fēng)”“顫病”“積聚”等范疇。病機(jī)總屬先天稟賦不足、肝腎虧虛，后天脾失健運(yùn)、銅毒蘊(yùn)結(jié)、絡(luò)脈瘀阻。大多數(shù)HLD患者均有不同程度的肝臟損傷。如果得不到及時(shí)有效的治療，就會(huì)形成肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。HLD肝纖維化的患者普遍存在免疫功能紊亂的癥狀，有研究［1］發(fā)現(xiàn)隨著肝硬化程度的惡化，患者全身炎癥癥狀加劇并伴有“免疫麻痹”。

張娟教授認(rèn)為HLD 肝纖維化免疫功能紊亂的病因病機(jī)與肝腎虧虛，銅毒瘀滯密切相關(guān)?！案文I同源”，腎陰虧虛，不能滋養(yǎng)肝陰，肝陽失于制約，則肝陽偏亢，肝失調(diào)達(dá)。脾為后天之本，主運(yùn)化水液，為水液代謝之樞紐，肝腎虧虛、脾失健運(yùn)，銅毒濕邪蘊(yùn)結(jié)絡(luò)脈。

2 腎肝脾生理機(jī)能與免疫調(diào)節(jié)

2.1 腎臟生理機(jī)能與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)相關(guān)性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎藏先天之精，主生殖，為人體生命之本原，為“先天之本”。腎在體合骨，生髓，通腦，其華在發(fā)，在竅為耳及二陰。精生髓，髓可化血生氣；腎精不足，髓海失養(yǎng)，機(jī)體生理功能失衡，免疫調(diào)節(jié)功能障礙。

2.2 肝臟生理機(jī)能與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)相關(guān)性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主要生理機(jī)能為主疏泄，主藏血，肝氣具有疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)的特性，肝陰主濡養(yǎng)，肝喜條達(dá)而惡抑郁?！案文I同源”，腎陰虧虛，不能滋養(yǎng)肝陰，肝陽失于制約，則肝陽偏亢，肝失調(diào)達(dá)。虧虛太過時(shí)，則肝陽上亢，甚至肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，嚴(yán)重破壞機(jī)體的正常生理機(jī)能。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中，肝臟是體內(nèi)代謝解毒最主要的器官，也是HLD 銅元素首先沉積的部位。HLD 患者由于遺傳基因病變，缺乏銅的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，導(dǎo)致過量的銅堆積在肝細(xì)胞中，最終出現(xiàn)肝硬化病變。研究［2］表明，幾乎所有HLD 患者，都有肝硬化的病理改變，甚至僅2 歲的無癥狀患兒的肝影像學(xué)也出現(xiàn)肝硬化現(xiàn)象。研究［3］表明，肝硬化肝損傷的患者存在免疫系統(tǒng)紊亂。許力等［4］通過試驗(yàn)檢測(cè)HLD 患者與正常人外周靜脈全血T 淋巴細(xì)胞亞群、補(bǔ)體水平、血清免疫球蛋白，發(fā)現(xiàn)HLD 患者與正常人比較，存在體液免疫功能亢進(jìn)、細(xì)胞免疫功能低下的免疫紊亂狀態(tài)。已有學(xué)者［5］通過試驗(yàn)研究表明：（1）肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能明顯減弱，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)中的免疫反應(yīng)增多。在這種情況下，足夠多的抗體會(huì)引起體液免疫系統(tǒng)的過度活躍，活躍的體液免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)細(xì)胞免疫進(jìn)行壓制。（2）在肝臟損傷過程中，它的干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子的正常釋放降低。曹志娟等［6］的研究表明，肝臟損傷后分泌的IL-10水平顯著升高，從而影響了肝臟的炎癥反應(yīng)。

2.3 脾臟生理機(jī)能與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)相關(guān)性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主要生理機(jī)能是主運(yùn)化，可把飲食水谷轉(zhuǎn)化為人體吸收的水谷精微物質(zhì)，被稱為人體的“后天之本”；同時(shí)具有調(diào)節(jié)水液代謝的功能。脾氣的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)是主升舉，與肝氣一氣相承。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中，脾臟作為全身最大的周圍淋巴器官，其結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜?，F(xiàn)代研究［7］表明，脾臟是機(jī)體發(fā)生特異性免疫的主要場所。脾臟可分為白髓、紅髓以及邊緣區(qū)。白髓是體液免疫應(yīng)答的主要場所。脾血竇和脾索組成的紅髓是免疫細(xì)胞發(fā)生吞噬作用的主要場所。脾臟具有大量免疫細(xì)胞，是脾臟執(zhí)行免疫功能的基礎(chǔ)。脾臟受損則人體的免疫功能必定受到影響，表現(xiàn)為免疫功能障礙。

3 補(bǔ)腎活血化濁方組方意義及其所含藥物的藥理作用與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)性

3.1 補(bǔ)腎活血化濁方組方意義張娟教授通過觀察HLD肝硬化患者合并免疫功能紊亂的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，從癥狀到辨證，追本溯源，自擬方補(bǔ)腎活血化濁方加減。功效：補(bǔ)腎養(yǎng)肝，健脾化濁，祛瘀排銅。該方由熟地黃、巴戟天、五味子、丹參、莪術(shù)、姜黃、金錢草、澤瀉、黃連、生大黃組成。熟地黃補(bǔ)益肝腎、填髓益精，巴戟天補(bǔ)益腎陽，五味子補(bǔ)腎寧心，三者合用，滋陰補(bǔ)腎，兼補(bǔ)腎陽。肝為剛臟，體陰而用陽，故用當(dāng)歸、白芍以養(yǎng)肝體。見肝之病，知肝傳脾，故用黃芪、黨參、白術(shù)以助脾運(yùn)化。金錢草利濕退黃，澤瀉化濁降脂，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，三藥合用，解銅毒、降濕濁。丹參活血祛瘀，莪術(shù)、姜黃破血行氣、消積通絡(luò)止痛，三藥并行，再佐以大黃，助活血化瘀、消積止痛之效?？v觀全方，在補(bǔ)益肝腎、益氣健脾的基礎(chǔ)上，化瘀散結(jié)、泄熱解毒，補(bǔ)中有瀉，虛實(shí)同治，辨病辨證相合。

3.2 補(bǔ)腎活血化濁方藥理研究中醫(yī)方藥對(duì)疾病的治療遵循中醫(yī)辨病辨證法、辨證論治、理法方藥等中醫(yī)哲學(xué)理論思想，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的研究發(fā)展，其功效亦與其所含藥物的藥理作用相關(guān)。有研究［8］發(fā)現(xiàn)熟地黃可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，且發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用的活性物質(zhì)可能為熟地黃粗多糖，作用機(jī)制與其增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞Th1和Th2細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)；鹽制巴戟天中提取的粗多糖能顯著促進(jìn)TNF-α和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的分泌，綜上，粗多糖表現(xiàn)出良好免疫活性，具有成為天然的免疫調(diào)節(jié)劑的潛力［9］。五味子藥渣多糖在一定質(zhì)量濃度下對(duì)未經(jīng)活化的淋巴細(xì)胞有促進(jìn)增殖作用，對(duì)經(jīng)刀豆蛋白A（ConA）活化的淋巴細(xì)胞增殖有顯著作用，說明其有較好的免疫興奮作用［10］。黃芪提取物可以改善人體的免疫調(diào)節(jié)功能，尤其是提高與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子含量和自然殺傷（NK）細(xì)胞的殺傷能力，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增加T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性，調(diào)節(jié)特異性和非特異性免疫功能［11］。黨參中含有的黨參多糖可促進(jìn)小鼠脾臟細(xì)胞的更新，并可增加IgG、IgG1、IgG2b等免疫因子的表達(dá)［12］。白術(shù)含有的白術(shù)多糖可以對(duì)非特異性IgG類抗體的生成（交叉抗體）起到促進(jìn)作用。還有人［13］認(rèn)為，白術(shù)多糖是一種改善人體免疫力的比較好的免疫調(diào)節(jié)劑。已有研究［14］表明，當(dāng)歸中所含的當(dāng)歸多糖具有較強(qiáng)的體液免疫抑制效果，還可以提高小鼠的非特異免疫功能?，F(xiàn)代藥理研究［15］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，健脾類藥物能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。上述研究進(jìn)一步證實(shí)了中醫(yī)補(bǔ)益肝腎、健脾運(yùn)濕治法能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

4 驗(yàn)案舉隅

患者，女，41 歲，已婚。因“漸進(jìn)性雙上肢不自主抖動(dòng)、乏力，腹脹、下肢水腫1 年余”于2022 年5 月8日就診?；颊哂?021 年4 月底開始無明顯誘因地不自主抖動(dòng)，拿筷不穩(wěn)，精細(xì)動(dòng)作難以完成，日常生活動(dòng)作笨拙。開始未予以重視，后上述癥狀呈漸進(jìn)性加重，遂就診至安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，確診為HLD，予以綜合保肝排銅治療?？滔掳Y：雙上肢不自主抖動(dòng)，腰膝酸軟，動(dòng)作笨拙，肢體水腫，腹大脹滿，納呆，皮膚、鞏膜輕度黃染，夜間低熱，口渴，食欲減退，小便短少，尿色深，舌質(zhì)紅，苔薄黃膩，脈細(xì)澀。查體：神清，語利，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)靈活，腹部外形膨隆，有輕度壓痛，無反跳痛，肝脾觸診不滿意，移動(dòng)性濁音（+），腹圍92 cm。四肢肌力及肌張力正常，腱反射（++），雙上肢細(xì)小姿勢(shì)性震顫（+），雙下肢輕度水腫，角膜K-F 環(huán)（+），病理征未引出。輔助檢查：2022 年2 月15 日查銅藍(lán)蛋白降低；肝功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）70.5 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60.5 U/L，總膽紅素（TB）/直接膽紅素（DB）27.5/20.9 μmol/L，血清總蛋白（TP）53.5 g/L，白蛋白（ALB）30g/L；尿四素：24 h尿銅230.12 μg；淋巴細(xì)胞亞群（六項(xiàng)）：總T淋巴細(xì)胞百分比70%，總T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)664 cells/μL，輔助性T 細(xì)胞百分比22%，抑制性T 細(xì)胞百分比50%，CD4+/CD8+比值0.44；肝纖維四項(xiàng)：透明質(zhì)酸166.88 ng/mL，Ⅲ型前膠原N 端肽17.31 ng/mL。2022 年2 月13 日腹部CT平掃示：肝硬化并伴脾大，伴肝內(nèi)多發(fā)再生結(jié)節(jié)；肝右葉后下段鈣化灶；腹腔積液1200 mL。2022 年2 月15日肝膽胰脾腹腔彩超示：肝豆肝硬化、脾大、腹水。西醫(yī)診斷：（1）HLD 伴肝硬化免疫功能紊亂；（2）肝硬化腹水。中醫(yī)診斷：顫?。ǜ文I虧虛，脾虛濕盛證）。治法：補(bǔ)益肝腎、益氣健脾、利濕排銅。處方：熟地黃15 g，五味子15 g，當(dāng)歸10 g，白芍15 g，黨參10 g，白術(shù)10 g，天麻10 g，金錢草10 g，澤瀉10 g，黃連9 g；丹參10 g，莪術(shù)6 g，姜黃6 g，大黃10 g，炙甘草8 g。7 劑，每日1劑，濃煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月15 日二診：患者訴雙上肢不自主抖動(dòng)改善，乏力、下肢水腫、腹脹、納呆較前減輕，偶有腹痛。查體：神清，膚色鞏膜暗黃，角膜K-F 環(huán)（+），腹部外形膨隆，無明顯壓痛，移動(dòng)性濁音（+），腹圍85 cm，四肢不溫，雙下肢輕度水腫，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲無力。前方去黃連，加巴戟天10 g，桂枝6 g，肉桂8 g，茯苓15 g，黃芪20 g。7 劑，每日1 劑，濃煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月22 日三診：患者雙上肢不自主抖動(dòng)較前改善，腹部無明顯脹大，自訴乏力癥狀較前改善，納食正常，二便調(diào)。查體：神清，膚色鞏膜無黃染，角膜K-F 環(huán)（+），腹部軟，無壓痛，移動(dòng)性濁音（-），腹圍76 cm，雙下肢無水腫，舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)。遵前法，前方繼服7劑。

2022年6月10日四診：查肝功能：ALT 40.0 U/L，AST 28.0 U/L，TB/DB 15/6 μmol/L，TP 70 g/L，ALB 38 g/L；尿四素：24 h尿銅100.12 μg；淋巴細(xì)胞亞群（六項(xiàng)）：總T淋巴細(xì)胞百分比75%，總T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)660 cells/μL，輔助性T細(xì)胞百分比 30%，抑制性T細(xì)胞百分比40%，CD4+/CD8+比值0.75；肝纖維四項(xiàng)：透明質(zhì)酸140.86 ng/mL，Ⅲ型前膠原N 端肽15.31 ng/mL。腹部彩超提示：HLD，肝硬化，少量腹水。患者肝功能恢復(fù)正常，24 h 尿銅較前改善，淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)、肝纖維四項(xiàng)均較前改善，查體：患者雙上肢不自主抖動(dòng)持續(xù)改善，腹部柔軟平坦，無乏力，角膜K-F 環(huán)（+），納食正常，二便調(diào)。遵前法，在前方基礎(chǔ)上去巴戟天、肉桂，繼服7 劑，隨訪半年無復(fù)發(fā)。

按語：張娟教授認(rèn)為，先天不足是引起HLD 的根本原因，腎為先天之本，先天不足，腎精虧虛，肝失濡養(yǎng)，開闔失司，銅毒內(nèi)聚；銅毒郁久，郁肝困脾，釀生濕熱、痰濁，肝腎虧虛、四肢經(jīng)絡(luò)失于濡潤，則見顫動(dòng)；濕毒郁聚、鞏膜黃染、小便短赤、脘腹脹悶、下肢水腫等；銅毒濕熱久蘊(yùn)，不能鼓邪外出，則阻滯氣機(jī)，聚濕生痰，痰阻血瘀，則見腹脹、脘悶納呆。

本例患者為中年人，漸進(jìn)性起病，系先天不足，銅毒內(nèi)蘊(yùn)，損傷脾胃，運(yùn)化失司，水濕內(nèi)停，郁久化熱，銅毒濕熱內(nèi)蘊(yùn)，閉阻經(jīng)絡(luò)，久則痰瘀互結(jié)，瘀血阻絡(luò)，精氣虧虛、脈絡(luò)不通，失于濡養(yǎng)，發(fā)為顫病。結(jié)合患者腰膝酸軟、動(dòng)作笨拙、肢體水腫、腹脹、身目發(fā)黃、小便短少、舌紅、苔薄黃膩、脈細(xì)澀之象，辨為肝腎虧虛，水濕困脾證，治以補(bǔ)益肝腎、益氣健脾、利濕排銅。方用補(bǔ)腎活血化濁方加減。方中熟地黃、五味子補(bǔ)益肝腎，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)肝活血，黨參、白術(shù)助脾運(yùn)化，天麻平肝止顫，大黃、黃連清熱通腑，金錢草清熱活血，丹參、姜黃、莪術(shù)化瘀散結(jié)。全方齊行補(bǔ)益肝腎、益氣健脾、利濕排銅、活血利水之功。二診患者諸癥稍好轉(zhuǎn)，但因肝脾久病，延及腎臟，腎火虛衰，火不暖土，脾陽無助，水濕無以運(yùn)化，氣化不利，三焦水道通調(diào)不暢，水液積聚體內(nèi)而致陽虛水泛，則見四肢不溫、下肢亦水腫、舌淡胖、苔白滑、脈沉遲無力等脾腎陽虛、寒濕困脾之證，故去黃連，加巴戟天、肉桂溫補(bǔ)腎陽；桂枝通陽化氣，行氣利水；茯苓、黃芪健脾益氣，利水消腫。三診續(xù)前方，以鞏固療效。四診患者諸癥持續(xù)好轉(zhuǎn)，前方基礎(chǔ)上去大溫大熱之品巴戟天、肉桂，繼服7劑以鞏固療效。

5 小結(jié)

張娟教授治療HLD 肝纖維化免疫功能紊亂，以中西醫(yī)理論為基礎(chǔ)，在辨證論治和整體觀念的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)古籍的理論思想及自身臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出一套有效的辨證思路。張娟教授認(rèn)為，HLD 肝纖維化免疫功能紊亂屬中醫(yī)隱蔽之癥、難治之癥，總體屬于本虛標(biāo)實(shí)，補(bǔ)腎活血化濁方強(qiáng)調(diào)在補(bǔ)益肝腎、健脾利濕基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，使機(jī)體免疫功能恢復(fù)正常。張娟教授強(qiáng)調(diào)臨證時(shí)應(yīng)抓住患者每個(gè)階段的病情變化，審查病機(jī)，辨證論治，靈活變通，充分發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)，從而達(dá)到很好的療效。