王俊壹， 李柳， 余成濤， 張欽暢， 孫東東， 程海波，3

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇南京 210029；3.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇南京 210023；4.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結(jié)合學院，江蘇南京 210023）

癌毒病機理論是目前中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域最具有代表性的病機學說之一，該病機學說提出了以“癌毒”為核心的腫瘤發(fā)生發(fā)展的病機演變規(guī)律，根據(jù)癌毒兼夾病邪的不同，將癌毒分為郁毒、風毒、熱毒、濕毒、痰毒、瘀毒、寒毒，并提出理氣解毒法、祛風解毒法、清熱解毒法、祛濕解毒法、化痰解毒法、祛瘀解毒法、溫陽解毒法、以毒攻毒法等8種抗癌解毒法[1-2]。其中，清熱解毒法作為重要的抗癌解毒法之一，其形成與發(fā)展的歷史久遠，在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用也較廣泛。以下基于癌毒病機理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究，探討腫瘤的“熱毒”中醫(yī)病機內(nèi)涵，闡述清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的具體應(yīng)用，以期提高中醫(yī)藥辨治惡性腫瘤的臨床療效。

1 清熱解毒法用治腫瘤的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

清熱解毒法源于傳統(tǒng)中醫(yī)“清法”和“解毒法”?！扒宸ā睘橹嗅t(yī)傳統(tǒng)八法之一，是指清熱法，尤其是指清臟腑之熱，即如《素問·至真要大論》所言：“治寒以熱，治熱以寒”；“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦，以酸收之，以苦發(fā)之”。中醫(yī)文獻中有關(guān)“解毒”的記載可追溯至《金匱要略》的“凡煮藥飲汁，以解毒者”和《華氏中藏經(jīng)》的“活尿血，開擁塞，解毒，治一切熱病，風氣，腳毒，蠱毒”?！扒鍩帷迸c“解毒”兩法相合而論初見于《金匱要略》的陽毒為病論中，明確論述則見于唐代孫思邈《千金方》的“凡除熱解毒，無過苦酢之物”及其《銀海精微》的“治肝膽得熱火邪為病，用清熱解毒”。清代雷豐在《時病論》中專列清熱解毒法，認為該法用于“治溫毒深入陽明”，并解釋“此法治溫熱成毒，毒即火邪也，溫熱既化為火，火未有不傷津液者，故用銀、翹、綠豆以清其火而解其毒”。

金元時期的劉完素主張將清熱解毒法運用于腫瘤治療中。劉完素以火熱立論，治療力主寒涼清熱，其將“火熱論”與腫瘤病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系，主張腫瘤的病機為“濕熱毒聚，熱久成瘤”，提出“治熱四法”，形成了采用清熱解毒法治療腫瘤的思想。朱丹溪在《金匱鉤玄》中論述“膈噎乃翻胃之漸”，將噎膈分血虛、氣虛、有熱、有痰4 種證型，并指出“熱以解毒為主”，其所述噎膈與現(xiàn)代所述的食管癌類似。明代李時珍所著《本草綱目》為中醫(yī)治療腫瘤提供了豐富的藥物。有學者整理統(tǒng)計《本草綱目》主治項下載有腫瘤相關(guān)病癥病名的中藥，發(fā)現(xiàn)所選藥物的藥性主要為寒涼性[3]。2010 版《中華人民共和國藥典：一部》共收載功能與主治為清熱解毒的中藥材有72 種，經(jīng)文獻檢索發(fā)現(xiàn)其中45 種已報道具有抗腫瘤活性[4]，客觀反證了清熱解毒法在中醫(yī)腫瘤臨證中的實用性。

中醫(yī)理論中，清熱解毒法是指采用清熱邪、解熱毒的方藥以治療里熱盛證或里熱所致的癰瘡、癤腫疔毒、斑疹等病癥的治法[5]。清熱解毒法為中醫(yī)腫瘤抗癌解毒法之一，是指主要運用具有清熱涼血、抗癌解毒功效的藥物組方，以治療腫瘤熱毒的治法。中醫(yī)腫瘤清熱解毒法所針對的“熱毒”是廣泛存在于各種惡性腫瘤中的重要病理因素，由癌毒與熱邪相互搏結(jié)、膠著而成。癌毒與熱邪膠結(jié)而成為有機整體，可引起機體相應(yīng)的病理變化，共同參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。癌毒與熱邪可相互化生。癌毒在熱邪等多種病邪壅盛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，可進一步損傷臟腑、阻滯氣機，日久郁而化熱，釀生熱毒。中醫(yī)腫瘤學的“熱毒”是具有新特質(zhì)的復合病機證素，表現(xiàn)出癌毒和熱邪的雙重性質(zhì)與特點，正如國醫(yī)大師周仲瑛所言：“毒因邪而異性”?！岸尽弊鳛橐活愔虏∫蛩鼐哂忻黠@的邪氣從化性，非孤立而為之，乃邪氣從化于機體和周圍環(huán)境的狀態(tài)而成[6]。此外，熱毒亦是癌毒本身的重要屬性，癌毒病機理論認為癌毒致病每易從陽化熱，故若從寒熱陰陽屬性來辨癌毒，應(yīng)將其歸屬熱毒、陽毒[7]。

2 清熱解毒法在腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 辨證應(yīng)用：基于腫瘤熱毒病機的辨識應(yīng)用清熱解毒法

與八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證等傳統(tǒng)中醫(yī)辨證方法不同，癌毒病機理論認為，腫瘤的中醫(yī)臨床辨證應(yīng)首重病機，倡導以病機為核心、以病機證素為單元構(gòu)建辨證論治新體系。癌毒病機辨證適用于腫瘤多種病邪復合交錯、病勢雜呈多變、病期冗長遷延的疾病特征。

癌毒是導致腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機，只要腫瘤形成，體內(nèi)必然存在癌毒，但在不同腫瘤或者同一腫瘤的不同時期，癌毒與不同病邪常兼夾為患。清熱解毒法適用于癌毒與熱邪膠結(jié)形成的腫瘤熱毒病機。臨床可以根據(jù)“特異癥”“可見癥”和“相關(guān)舌脈”辨識腫瘤的熱毒病機[8]。辨識腫瘤熱毒病機的特異癥如下：癌性發(fā)熱，局部腫塊灼熱腫痛，面赤，口苦口干，咯痰色黃黏稠，吐血、咯血、衄血、便血或尿血，大便秘結(jié)，煩躁。辨識腫瘤熱毒病機的可見癥如下：口舌生瘡，齒齦腫痛，小便短赤，咳而氣急，女子帶下色黃，小腹脹痛等。辨識腫瘤熱毒病機的舌脈特征如下：舌苔黃膩或燥黃，舌質(zhì)紅，脈滑數(shù)或弦數(shù)。其中特異癥是辨識腫瘤熱毒病機的主要依據(jù)，遵循“但見一癥便是，不必悉具”原則。針對腫瘤的多重復雜病機，治療往往使用復法大方，清熱解毒法在多種治法中的權(quán)重則依據(jù)熱毒在腫瘤復合病機證素中的主次、在整體病勢演變中的作用而定。

2.2 辨病應(yīng)用：基于現(xiàn)代腫瘤的病理本質(zhì)特征應(yīng)用清熱解毒法

由于腫瘤的復雜性，單純宏觀辨證往往無法正確認識疾病的本質(zhì)，從而影響治療的精準性。此外，腫瘤病程較長，部分階段可能出現(xiàn)“無證可辨”的情形，常規(guī)辨證手段難以施展，故需結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究進行辨病治療。清熱解毒法在腫瘤中的辨病應(yīng)用包括兩方面：一是結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學關(guān)于腫瘤微觀病理的認識深化熱毒病機內(nèi)涵，從而擴大清熱解毒法的實際應(yīng)用范圍；二是針對不同類型的腫瘤應(yīng)用不同的清熱解毒藥物，以加強對主病臟腑的針對性。

腫瘤細胞比正常細胞生長迅速、代謝旺盛的狀態(tài)類似于熱毒表現(xiàn)出的陽氣過盛的致病特征，即所謂“陰靜陽躁，陽生陰長”。同時腫瘤細胞周圍普遍存在炎性微環(huán)境，其內(nèi)具有的大量炎性細胞、炎癥因子、趨化因子與熱毒表現(xiàn)出的炎熱、升騰特性相似[9]。實驗研究表明，多種清熱解毒類中藥成分具有抑制腫瘤細胞增殖、改善腫瘤炎性環(huán)境的作用[10-11]?？梢姡瑹岫緝?nèi)郁屬于腫瘤的共性病機，清熱解毒是腫瘤的共同治法[12]。

依據(jù)藥物歸經(jīng)理念、臨床經(jīng)驗和現(xiàn)代藥理學研究成果可辨腫瘤類型，從而選擇清熱解毒藥物。如針對肺癌的清熱解毒藥常用澤漆、貓爪草、腫節(jié)風、魚腥草、冬凌草；治療鼻咽癌的清熱解毒藥常用馬勃、山豆根；治療胃癌的清熱解毒藥常用白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根、龍葵、蟾皮等；治療腸癌的清熱解毒藥常用白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、紅藤、白頭翁、藤梨根等；治療乳腺癌的清熱解毒藥常用天葵子、漏蘆、白毛夏枯草、蒲公英、紫花地丁等。相同類型的腫瘤可選多種清熱解毒藥，但實際使用時不可盲目堆砌，需結(jié)合中藥的多重功效進行精選，達到一藥多用之妙。

2.3 分期應(yīng)用：基于腫瘤分期應(yīng)用清熱解毒法

辨期用藥是根據(jù)正常的生理周期或疾病的發(fā)展階段和病理變化用藥。如果說“辨證用藥”如一個點的話，則“辨期用藥”如一條線貫穿于整個疾病的治療始終[13]。腫瘤病情復雜多變，患者往往隨病理分期不同、治療手段差異而具有動態(tài)性變化的階段性證候特點，需結(jié)合辨期治療。機體邪正盛衰隨著腫瘤分期的不同而變化，清熱解毒法適用于腫瘤早中期患者正氣未弱、尚耐攻伐之時，此階段應(yīng)積極主動祛邪以抗癌。同時有研究表明，腫瘤分期與中醫(yī)證型密切相關(guān)，如結(jié)直腸癌Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ期患者多見氣滯血瘀證、濕熱蘊結(jié)證，其中Ⅰ~Ⅱ期患者更多見濕熱蘊結(jié)證[14]，宜施以清熱解毒利濕之法。再如根據(jù)干預措施的不同，腫瘤治療過程可分為治療期（如手術(shù)期、化療期、放療期等）以及治療間歇期?；熎陂g部分患者用藥時可能出現(xiàn)類似“陽熱火毒”表現(xiàn)，如癥見靜脈腫脹、觸之有條索感、焮熱疼痛等化療相關(guān)性血管炎癥，或見斑疹顯現(xiàn)、黏膜潰瘍等皮膚黏膜炎癥時，當從清熱解毒立法，以減輕陽熱屬性的化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者對化療的依從性。隨著化療的推進，藥物可損傷人體正氣，在化療間歇期，患者常出現(xiàn)倦怠乏力、頭暈心慌、食少納呆等氣血虧耗、脾胃虛弱之象，此時不宜再用清熱解毒法，否則易犯“虛虛”之戒。

2.4 辨體應(yīng)用：基于體質(zhì)辨識應(yīng)用清熱解毒法

體質(zhì)是個體在先天稟賦與后天獲得的基礎(chǔ)上形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)[15]。辨體論治是指通過對患者的體質(zhì)的辨析，探究其體質(zhì)對所患疾病的病因病機中的影響，從而為疾病的治療和預防提供依據(jù)，進而確立相應(yīng)治法的過程。根據(jù)中醫(yī)陰陽體質(zhì)的特性，偏陽性體質(zhì)者具有亢奮、偏熱的體質(zhì)特性，患病后易形成熱證、實證。偏陰性體質(zhì)者素體陽氣偏弱，不可一味功伐。顯然清熱解毒法適用于偏陽性體質(zhì)的腫瘤患者。偏陰性體質(zhì)的腫瘤患者即使熱象明顯也不可一味功伐而濫用清熱解毒法，應(yīng)中病即止。

此外，偏頗體質(zhì)是部分腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的高危體質(zhì)。通過中醫(yī)體質(zhì)辨識，有效改善體質(zhì)的偏頗，有助于防治腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移。與一般人群無病狀態(tài)下的辨體養(yǎng)生不同，腫瘤術(shù)后患者是在疾病狀態(tài)下的辨體防復和辨體防變，素體偏陽性者宜清熱無疑，且由于腫瘤術(shù)后仍有少量癌毒伏藏，故仍需解毒以防止癌毒復萌；而針對腫瘤術(shù)后患者辨體調(diào)養(yǎng)時，清熱解毒法的藥物用量、比重均應(yīng)輕于治療階段。

3 清熱解毒法治療腫瘤常用藥物舉隅

采用清熱解毒法治療腫瘤常用的藥物有白花蛇舌草、半枝蓮、重樓、天葵子、漏蘆、山豆根等。

白花蛇舌草味微苦、甘，性寒，入胃、大腸、小腸經(jīng)，功專清熱解毒、利濕通淋?！稄V西中藥志》載其可“治小兒疳積，毒蛇咬傷，癌腫”。白花蛇舌草的有效活性成分如蒽醌類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類以及多糖類等均具有較好的抗腫瘤活性[16]，可抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，增強機體免疫力[17]，通過炎癥信號通路在“炎-癌”轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用[18]，并能通過降低常見驅(qū)動腫瘤的炎癥介質(zhì)如白細胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達，從而調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，減緩腫瘤發(fā)展[19]。白花蛇舌草已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、骨髓瘤等多種腫瘤的治療[20]。

半枝蓮味辛、苦，性寒，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有清熱解毒、化瘀利尿的功效?！侗静菥V目拾遺》記載：“半枝蓮飲，清熱解毒，散腫消癰。主發(fā)背，對口，癰腫，疔瘡”。實驗研究[21]證實，半枝蓮總黃酮可通過抑制NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體的表達，改善腫瘤炎性微環(huán)境，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。半枝蓮廣泛用于肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等的治療，常與白花蛇舌草相須使用。

重樓味苦，性微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚之功?！侗窘?jīng)逢原》謂其為“足厥陰經(jīng)藥，能治驚癇瘧疾，瘰疬癰腫”。藥理研究[22]表明，重樓皂苷粗提取物能顯著抑制炎性微環(huán)境中的促炎性細胞因子CL-16、CL-17和趨化因子CXCL16的表達，從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床常用重樓治療肝癌、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤等。

天葵子味甘、苦，性寒，歸肝、胃經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)的功效?！兜崮媳静荨份d其可“散諸瘡腫，攻癰疽，排膿定痛，治瘰疬，消散結(jié)核……乳巖堅硬如石，服之或散或潰”。天葵子總生物堿的抗腫瘤藥效機制，與降低腫瘤炎性微環(huán)境中促炎因子TNF-α 及IL-6 的表達，促進轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的表達，干預腫瘤炎性微環(huán)境有關(guān)[11]。臨床常用于乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌、胃癌等的治療。

漏蘆味苦，性寒，歸胃經(jīng)，具有清熱解毒、消癰散結(jié)的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其“主皮膚熱毒，惡瘡疽痔，濕痹，下乳汁，久服輕身益氣，耳目聰明，不老延年”。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究[23]表明，其可通過調(diào)控最常見的炎癥相關(guān)通路TNF 信號通路，降低細胞因子IL-6 和TNF 水平，從而抑制腫瘤細胞生長。臨床常用于胃癌、肺癌、乳腺癌等的治療。

山豆根味苦，性寒，有毒，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒、利咽消腫之功?！蹲C類本草》言其“主解諸藥毒，止痛，消瘡腫毒”。山豆根為鼻咽癌的特色用藥。由于咽喉為肺胃之門戶，山豆根尤適用于鼻咽癌的熱毒上壅證。藥理研究[24-25]表明，山豆根生物堿中含量較高的苦參堿和氧化苦參堿在誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡，以及在分化和凋亡基因的調(diào)控上表現(xiàn)出一定的作用；山豆根乙醇提取物可降低Lewis肺癌小鼠血清中IL-10、IL-6等的水平，從而干預腫瘤生長。

4 小結(jié)

癌毒病機是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的核心病機；由癌毒與熱邪兼夾形成的熱毒普遍存在于各類惡性腫瘤中，屬于共性病機之一。清熱解毒法作為祛邪抗癌第一大法[26]，在中醫(yī)腫瘤治療中具有舉足輕重的地位。無論從臨床療效還是從現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果來看，清熱解毒類藥物在各類腫瘤治療中均表現(xiàn)出較強的作用[27]，其應(yīng)用廣泛。針對腫瘤患者病情的復雜多變，中醫(yī)治療可采用辨證、辨病、分期、辨體相結(jié)合的多元化診療模式。若腫瘤患者熱毒證候明顯，辨證應(yīng)用清熱解毒法無疑；若熱毒不明顯或無證可辨，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究成果考慮腫瘤患者體內(nèi)常存在微觀“熱”象，在不違背整體遣方用藥原則下，亦可辨病應(yīng)用清熱解毒法以發(fā)揮抗癌祛毒之效。但清熱解毒法本質(zhì)屬于攻法，無論是辨證或辨病應(yīng)用時均應(yīng)始終以患者正氣強弱為重要考量因素，結(jié)合具體腫瘤分期、體質(zhì)因素方可攻邪而不傷正。一般來說，清熱解毒法更適用于腫瘤早中期正氣未弱、尚耐攻伐的偏陽性體質(zhì)的患者，而腫瘤晚期患者應(yīng)用清熱解毒法時尤需重視體質(zhì)特征對治療的影響；偏陰性體質(zhì)的腫瘤患者可根據(jù)辨證結(jié)果應(yīng)用清熱解毒法，而不可盲目辨病應(yīng)用，同時在清熱解毒藥的藥味、劑量的選擇上需根據(jù)患者的個體情況。

簡而言之，本文論述的辨證、辨病、分期、辨體應(yīng)用清熱解毒法的模式立足于不同層次、不同角度，既相互獨立又緊密聯(lián)系。辨證應(yīng)用需結(jié)合腫瘤患者的四診信息和病機證素，強調(diào)了清熱解毒法運用于腫瘤熱毒證的普遍性；辨病應(yīng)用結(jié)合現(xiàn)代腫瘤的病理本質(zhì)特征，突破了清熱解毒法僅用于宏觀熱毒證的局限性；分期應(yīng)用結(jié)合腫瘤的全程發(fā)展特點，加強了清熱解毒法階段性使用的精準性；辨體應(yīng)用根據(jù)腫瘤患者體質(zhì)狀態(tài)“因人制宜”，體現(xiàn)了清熱解毒法應(yīng)用過程中的個體性。4種辨治模式當相互參照、綜合運用，方可充分發(fā)揮清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的作用，更好地展現(xiàn)其臨床療效。