史 麗,吳小燕,鐘健強(qiáng),余 亮,郭建軍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院,廣東 廣州 511300)

急性缺血性腦卒中(AIS)患者發(fā)病4.5 h以內(nèi),靜脈溶栓治療依然是首選的治療方法,然而仍有部分患者遺留較嚴(yán)重的殘疾,不僅極大的降低生活質(zhì)量,還會帶來嚴(yán)重的家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化也是導(dǎo)致AIS預(yù)后不良的重要因素[1-2]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn),腦梗死發(fā)展機(jī)制與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為臨床較易獲得的新型生物標(biāo)志物,可以預(yù)測卒中的不良預(yù)后[3]。神經(jīng)元損傷的特異性生物學(xué)標(biāo)志物-血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)可反映神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度,在AIS患者血液標(biāo)本中出現(xiàn)濃度升高并與腦梗死嚴(yán)重程度相關(guān)[4-5]。本文旨在探討聯(lián)合多種無創(chuàng)生物標(biāo)志物來預(yù)測AIS患者溶栓預(yù)后情況分析。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年8月～2021年4月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院靜脈溶栓(rt-PA)治療急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為AIS且符合靜脈溶栓指征;②入組前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的靜脈溶栓禁忌證;②溶栓前有感染病史;③既往有惡性腫瘤、血液病、風(fēng)濕病及免疫系統(tǒng)疾病;④TOAST分型中排除其他原因及不明原因腦卒中。患者資料雙人錄入EpiData3.1系統(tǒng)。

1.2方法:入選患者均給予rt-PA(阿替普酶,勃林格殷格翰,20 mg/支,生產(chǎn)批號:102302)進(jìn)行溶栓治療,劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)。記錄患者一般資料和臨床資料,溶栓前和溶栓后24 h內(nèi)行血常規(guī)檢查,收集白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(GRAN)和淋巴細(xì)胞計數(shù)(LYMPH),計數(shù)NLR值,溶栓后24 h內(nèi)行NSE檢查,同時收集相關(guān)生化檢查。同時進(jìn)行規(guī)范二級預(yù)防管理,控制危險因素,溶栓后90 d根據(jù)改良Rankin量表(mRS)評分,分為預(yù)后不良組(3～6分)和預(yù)后良好組(0～2分)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計軟件,通過統(tǒng)計描述、χ2檢驗、t檢驗、U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗對患者的基礎(chǔ)資料和相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對比分析;同時對影響患者靜脈溶栓預(yù)后的相關(guān)危險因素采用二元Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料:本研究入組患者128例,其中男91例,女37例,平均(66.0±10.3)歲,其中合并糖尿病33例(25.8%),高血壓病103例(80.5%),心房顫動23例(18.0%),冠心病20例(15.6%)。根據(jù)TOAST分型進(jìn)行分組:大動脈粥樣硬化型(LAA)60例(46.8%),心源性栓塞型(CE)27例(21.1%),小動脈閉塞型組(SAO)41例(32.1%)。90 d隨訪mRS評分,預(yù)后良好組89例(69.5%),預(yù)后不良組39例(30.5%)。

2.2溶栓前后兩組患者白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞(GRAN)和淋巴細(xì)胞(LYMPH)計數(shù)及NLR水平的變化:通過對比溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平發(fā)現(xiàn),溶栓前兩組WBC、GRAN和LYMPH及NLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),溶栓后預(yù)后不良組WBC(Z=2.214,P=0.029),GRAN(Z=2.977,P=0.003)及NLR(Z=3.771,P<0.05)水平高于預(yù)后良好組,而LYMPH(Z=-2.618,P=0.010)低于預(yù)后良好組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化(M,IQR)

2.3TOAST分型三組溶栓前后WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化:根據(jù)TOAST分型,LAA 60例,CE 27例,SAO 41例。通過Kruskal-Wallis檢驗發(fā)現(xiàn)三組在溶栓前WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);溶栓后三組患者在LYMPH及NLR水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 溶栓前后三組WBC、GRAN和LYMPH及NLR水平的變化(M,IQR)

表3 影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓90 d預(yù)后不良單因素分析(M,IQR)

2.4影響靜脈溶栓患者預(yù)后不良因素分析:入選患者溶栓后90 d進(jìn)行電話或門診隨訪,通過單因素分析,發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良與年齡、空腹血糖、尿酸、NSE、溶栓后WBC、GRAN和LYMPH、NLR和溶栓后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)(P<0.05)。與性別、溶栓前用藥情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動病史及溶栓時血壓、纖維蛋白原、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1、3。將有統(tǒng)計學(xué)差異的相關(guān)因素進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),溶栓后NLR升高[OR95%CI=(0.667,0.931)]、NSE升高[OR95%CI=(0.889,0.999)]、空腹血糖[OR95%CI=(0.666,0.992)]、溶栓后出血轉(zhuǎn)化[OR95%CI=(0.055,0.886)]是急性缺血性腦卒中溶栓預(yù)后不良的相關(guān)危險因素。見表4。

表4 急性缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后不良因素Logistic回歸分析

3 討論

炎性反應(yīng)可發(fā)生在急性腦梗死的各個階段,在繼發(fā)性腦損傷中發(fā)揮著重要作用[5]。GRAN及NLR水平升高是導(dǎo)致AIS患者不良預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo),可作為短期預(yù)后不良的獨立危險因素[6]。目前機(jī)制不明確,腦梗死早期,隨著血-腦屏障破壞,外周血中WBC滲入缺血腦組織區(qū)域,GRAN在微血管網(wǎng)中造成堵塞,同時釋放一系列炎性因子導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[7]。國內(nèi)Liu等[8]研究者發(fā)現(xiàn)NEU和NLR升高與溶栓后90 d預(yù)后不良有線性關(guān)系。Shi等[8-9]發(fā)現(xiàn)溶栓治療后 24 hGRAN的升高而非入院時的GRAN數(shù)值預(yù)測了腦卒中預(yù)后風(fēng)險,同樣分析NLR也得到了同樣的結(jié)果。Kim等[10]發(fā)現(xiàn)72 h內(nèi)發(fā)病的急性腦卒中患者,淋巴細(xì)胞的升高與3個月不良預(yù)后有關(guān)系;在溶栓患者中發(fā)現(xiàn)溶栓后24 hLYMPH升高與死亡或重大殘疾風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān),淋巴細(xì)胞可能在炎性反應(yīng)早期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,然而對于LYMPH能否作為溶栓長期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)仍需進(jìn)一步驗證[10-12]。本文研究同樣證實了,靜脈溶栓后NLR升高是腦梗死患者預(yù)后不良的危險因素。淋巴細(xì)胞降低發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,這與Kim等[10]研究結(jié)果一致。淋巴細(xì)胞中B細(xì)胞對大腦中動脈閉塞腦梗死造成的腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用,而T細(xì)胞具有消極作用[13]。NLR作為兩者的比值,可以更好反映急性腦梗死后炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度。NLR水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性、頸動脈狹窄程度和數(shù)量呈正相關(guān),是頸動脈狹窄獨立預(yù)測因子[14]。LAA所致AIS患者NLR高水平與早期功能惡化相關(guān)[15],高NLR可預(yù)測大面積腦梗死腦水腫發(fā)生風(fēng)險[16]。

神經(jīng)系統(tǒng)受損的特異性標(biāo)志酶-NSE,在腦組織細(xì)胞中的活性較高,神經(jīng)系統(tǒng)損傷后表現(xiàn)為異常升高。國內(nèi)外研究顯示,NSE升高提示預(yù)后不良有一定相關(guān)性[17]。

本研究發(fā)現(xiàn),通過對預(yù)后不良因素進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),空腹血糖、溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化、溶栓后NLR升高、NSE升高是靜脈溶栓后預(yù)后不良獨立危險因素。靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致AIS預(yù)后不良的重要因素[1-3]。一些研究指出NLR在溶栓后動態(tài)變化,溶栓后12～18 h及溶栓后3～6 h NLR與3個月預(yù)后不良獨立相關(guān),且是出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因子[4,18]。

目前,關(guān)于NLR的采血時間和最佳截斷值的確定尚存在爭議。GRAN及淋巴細(xì)胞參與腦梗死急性期體液及細(xì)胞免疫反應(yīng),對于急性期的數(shù)值變化存在較高的指導(dǎo)意義。本研究還有很多不足之處,研究樣本量較少,沒有對NLR數(shù)值進(jìn)行分層分析,需要擴(kuò)大樣本來分析NLR臨界值,比值可以代表GRAN及淋巴細(xì)胞的動態(tài)變化,從而得到更好的預(yù)測價值。