郭超,趙燦斌,李曉陽(yáng),閆小龍,孫偉康,管東輝

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東濟(jì)南 250014；3.江西中醫(yī)藥大學(xué),江西南昌 330004)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性慢性代謝性疾病,以骨量減少、骨轉(zhuǎn)換加快為主要特征,表現(xiàn)為骨骼疼痛、易發(fā)骨折等[1-2]。本病好發(fā)人群為絕經(jīng)后女性和老年男性[3]。我國(guó)處于人口老齡化高速發(fā)展期,人口老齡化是今后較長(zhǎng)一段時(shí)期的基本國(guó)情[4]。1990—2025年我國(guó)高發(fā)慢性病的流行趨勢(shì)顯示,我國(guó)慢性病發(fā)病率呈快速升高趨勢(shì),其中OP 患病人數(shù)上升幅度較快,患病人數(shù)的上升會(huì)給社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]。OP已成為我國(guó)乃至全球面臨的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。中醫(yī)藥治療OP 具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),特別是從肝、脾、腎論治的思路,對(duì)OP辨證治療具有重要意義。

細(xì)胞死亡是一種維持機(jī)體正常生理功能的生理或病理現(xiàn)象,主要分為程序性細(xì)胞死亡和不受控制的死亡(壞死)兩大類。人體的許多細(xì)胞因老化、感染、受損在特定時(shí)間內(nèi)死亡,這種死亡常伴隨多種疾病的發(fā)生,如自身免疫性疾病、感染、癌癥及骨病等。然而,細(xì)胞的死亡并非只是細(xì)胞增殖、應(yīng)激或維持穩(wěn)態(tài)的生理機(jī)制,很多情況下其對(duì)諸多疾病也具有調(diào)節(jié)抑制機(jī)制。通過(guò)干預(yù)細(xì)胞死亡,保護(hù)正常細(xì)胞的生理穩(wěn)態(tài),可達(dá)到治療疾病的目的。當(dāng)前,越來(lái)越多不同形式的細(xì)胞死亡方式被發(fā)現(xiàn),說(shuō)明細(xì)胞可以多種途徑實(shí)現(xiàn)死亡。了解這些細(xì)胞死亡途徑對(duì)明確疾病的相關(guān)機(jī)制、新的治療靶點(diǎn)及相關(guān)治療藥物的開發(fā)具有重要意義。

細(xì)胞焦亡是一種細(xì)胞程序性死亡方式,與傳統(tǒng)的凋亡方式不同,其發(fā)生多伴隨細(xì)胞炎癥分子的釋放[6]。中醫(yī)藥治療OP具有明確優(yōu)勢(shì)和顯著療效,同時(shí)中醫(yī)藥對(duì)細(xì)胞焦亡的干預(yù)作用研究也在不斷深入,OP、中醫(yī)藥、細(xì)胞焦亡之間的研究不斷增多?；诖?本文通過(guò)對(duì)三者的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,為探求中醫(yī)藥通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡的途徑治療OP 提供理論基礎(chǔ),為今后研究開辟新方向,為OP的治療開辟新思路。

1 細(xì)胞焦亡的概述

“pyro”一詞起源于古希臘語(yǔ),意為火燒、跌倒,現(xiàn)用于形容細(xì)胞炎性程序性死亡?！凹?xì)胞焦亡”一詞在2001年由COOKSON B T團(tuán)隊(duì)首次提出后,即在細(xì)胞死亡領(lǐng)域獲得極大關(guān)注[7]。細(xì)胞焦亡是由Gasdermin介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡方式,是機(jī)體的天然免疫效應(yīng)機(jī)制,與免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多種疾病具有密切關(guān)系[8]。

細(xì)胞焦亡以依賴半胱天冬酶及大量炎癥因子釋放為主要特征。細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的是細(xì)胞的炎性死亡,這與細(xì)胞凋亡的非炎性吞噬不同。無(wú)論從形態(tài)學(xué)特征還是發(fā)生、調(diào)控機(jī)制看,細(xì)胞焦亡均與其他細(xì)胞死亡方式存在明顯不同,主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜出現(xiàn)孔隙、細(xì)胞腫脹后破裂,并釋放促炎因子[如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和IL-18],若炎癥因子釋放過(guò)量,則會(huì)破壞其對(duì)機(jī)體原有的炎性免疫調(diào)節(jié)作用,引發(fā)相關(guān)疾病的發(fā)生[9]。細(xì)胞焦亡的主要調(diào)控機(jī)制依賴炎癥小體激活Caspase家族的Caspase-1、4、5、11,其中依賴Caspase-1 為經(jīng)典通路,依賴Caspase-4、5、11 為非經(jīng)典通路[10]。在經(jīng)典通路中,炎癥小體即核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NLRP3)為主要介導(dǎo)小體,并在相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控下釋放炎癥因子,導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。在非典型通路中,人源的Caspase-4、5與鼠源的Caspase-11 并不依賴以NLRP3為主的炎癥小體激活,而是直接與細(xì)菌(革蘭氏陰性菌的脂多糖LPS)接觸、激活,從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生[11]。

2 中醫(yī)藥與骨質(zhì)疏松癥

中醫(yī)學(xué)的起源與人類文明相伴,是歷經(jīng)千年大浪淘沙后的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)使中醫(yī)學(xué)在治療OP方面形成了簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“骨質(zhì)疏松癥”病名,該病當(dāng)屬“骨痿”“骨枯”“骨蝕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,OP 的發(fā)生與肝、腎、脾三臟關(guān)系尤為密切,其中以腎為根本?！端貑?wèn)·痿論》言:“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！蹦I為先天之本,主骨而生髓,若腎精虧虛,骨髓無(wú)以化生,則會(huì)導(dǎo)致OP的發(fā)生,故中醫(yī)認(rèn)為腎為本病發(fā)病之根本?！吨T病源候論》載:“肝主筋而藏血,腎主骨而生髓。虛勞損血耗髓,故傷筋骨也?！笨梢?肝亦與OP的發(fā)病關(guān)系密切。此外,“肝體陰而用陽(yáng)”,肝藏血以養(yǎng)筋目,筋骨相連,若肝不藏血,則筋失濡養(yǎng),亦可累及骨?！案文I同源”,肝藏血、腎藏精,腎精亦賴于肝血滋養(yǎng)。除肝、腎外,脾與OP的發(fā)生亦相關(guān),脾為后天之本,主運(yùn)化,脾健則運(yùn)化有力,使骨得以滋養(yǎng),若“脾病則下流乘腎,土克水,則骨乏無(wú)力,是為骨痿”?？梢?先后天相互滋生,對(duì)骨骼的強(qiáng)健具有重要意義。綜上,肺、脾、腎三臟在OP的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中發(fā)揮重要作用。

3 骨質(zhì)疏松癥與細(xì)胞焦亡

目前,OP與細(xì)胞焦亡的研究仍不夠深入,細(xì)胞焦亡介導(dǎo)OP的作用機(jī)制仍不明確,但諸多研究均證實(shí),OP與細(xì)胞焦亡關(guān)系密切。研究表明,多種炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在OP 的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,其中NLRP3是細(xì)胞焦亡的主要介導(dǎo)小體,可通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)細(xì)菌,在某些炎癥過(guò)程中參與骨丟失,誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[12-13]。NLRP3的突變與生長(zhǎng)發(fā)育、骨量減少及骨骼疾病的發(fā)生具有廣泛聯(lián)系[14]。NLRP3缺乏會(huì)導(dǎo)致骨丟失加快,并可通過(guò)多種信號(hào)通路影響OP 的發(fā)生[15-16]。另有研究表明,炎癥因子水平升高是導(dǎo)致絕經(jīng)后OP發(fā)病的重要原因,當(dāng)抑制NLRP3或使其失活時(shí),可改善絕經(jīng)后OP 患者的臨床癥狀[17]。此外,細(xì)胞焦亡過(guò)程中,炎癥因子IL-1β、IL-18 對(duì)骨代謝有顯著影響,在炎癥引發(fā)的OP中發(fā)揮重要作用[18-19]。

OP與骨穩(wěn)態(tài)密切相關(guān),骨穩(wěn)態(tài)的構(gòu)建依賴于體內(nèi)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的協(xié)調(diào)代謝,諸多研究證實(shí),細(xì)胞焦亡對(duì)骨穩(wěn)態(tài)具有重要影響[20]。核因子-κB(NF-κB)通路被認(rèn)為是促使破骨細(xì)胞活化的經(jīng)典通路之一,激活后可上調(diào)NLRP3水平,從而參與破骨細(xì)胞的激活,引起骨吸收。細(xì)胞焦亡與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān),糖尿病患者常因胰島素缺乏和高血糖導(dǎo)致骨細(xì)胞障礙,引發(fā)OP。YANG F等[21]研究表明,高糖可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞焦亡,并抑制其分化、增殖。此外,LIU S S等[22]則從氧化應(yīng)激角度證實(shí)抑制成骨細(xì)胞的焦亡,可恢復(fù)成骨細(xì)胞功能活性。

目前對(duì)于細(xì)胞焦亡與OP的研究多停留在炎癥小體和OP的關(guān)系上,細(xì)胞焦亡與OP 之間的聯(lián)系并未完全解釋,但諸多研究證據(jù)表明,細(xì)胞焦亡參與OP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。中醫(yī)藥對(duì)OP 的論治具有多方法、低不良反應(yīng)及高效的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥對(duì)OP 的論治以腎、肺、脾為主,現(xiàn)有研究證實(shí),中醫(yī)藥可通過(guò)多種方法干預(yù)細(xì)胞焦亡,達(dá)到調(diào)節(jié)腎、肺、脾的目的,從而為OP的防治提供新的研究方向。

腎為“作強(qiáng)之官”,與人的生長(zhǎng)發(fā)育、生殖密切相關(guān)。諸多研究表明,中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腎功能以治療相關(guān)腎病的途徑,與干預(yù)細(xì)胞焦亡有關(guān)。郭曉媛[23]研究發(fā)現(xiàn),滋腎丸可以有效降低糖尿病腎病小鼠血糖,減少蛋白尿,改善腎小管早期損傷指標(biāo)及腎功能,并認(rèn)為滋腎丸減輕腎損傷的機(jī)制是抑制NLRP3活化,從而抑制腎小管上皮細(xì)胞的焦亡。李海波等[24]研究認(rèn)為,電針可減輕大鼠內(nèi)毒素性急性腎損傷的機(jī)制可能與抑制腎小管上皮細(xì)胞焦亡有關(guān)。丁寶珠[25]證實(shí),腎消解毒通絡(luò)方可通過(guò)NLRP3-C-GSDMD 信號(hào)通路調(diào)控糖尿病腎病金黃地鼠的腎臟焦亡,從而改善腎功能。王美子等[26]研究發(fā)現(xiàn),葛根芩連湯能多靶點(diǎn)改善糖尿病腎病模型鼠一般狀況、部分腎功能指標(biāo)及腎小球硬化,同時(shí)改善足細(xì)胞焦亡標(biāo)志分子的表達(dá)特征和表達(dá)水平。張雅歌[27]研究證實(shí),中藥通絡(luò)地龜湯可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬,調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞焦亡,改善糖尿病腎臟疾病。此外,青蒿素的衍生物青蒿琥酯[28]、大蒜提取物大蒜素[29]、黃芪提取物黃芪甲苷[30],中藥復(fù)方益腎康[31]、益氣養(yǎng)陰活血方[32]、加味升降散[33]及中成藥溫陽(yáng)振衰顆粒[34]等均可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路抑制細(xì)胞焦亡,改善腎功能,治療相關(guān)腎病。

肝為“將軍之官”,與腎同源。肝腎與OP 關(guān)系密切。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)多種治療肝病的單味中藥、復(fù)方方劑或中成藥對(duì)細(xì)胞焦亡具有調(diào)控作用。謝澤宇等[35]研究表明,中藥藥對(duì)合歡皮-白蒺藜的含藥血清可抑制細(xì)胞焦亡的經(jīng)典通路,改善肝功能,抗肝纖維化。唐穎慧等[36]證實(shí),中成藥化脂復(fù)肝顆粒含藥血清可能通過(guò)抑制多種信號(hào)通路,改善Kupffer細(xì)胞(KCs)活力,有效減輕KCs炎性反應(yīng),減少KCs細(xì)胞焦亡的發(fā)生,改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。孟憲萌等[37]研究證實(shí),大柴胡湯可抑制細(xì)胞焦亡,治療梗阻性膽汁淤積性肝損傷。另有研究證實(shí),降脂理肝湯可抑制非經(jīng)典細(xì)胞焦亡,對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 有干預(yù)作用[38]；健脾理氣方與去脂軟肝方可通過(guò)降低NLRP3的表達(dá)治療相關(guān)肝病[39-40]；四逆散可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞焦亡相關(guān)通路NLRP3/IL-1β,顯著改善NAFLD[41]。

脾為“諫議之官”,主運(yùn)化,為后天之本,是氣機(jī)升降樞紐,通過(guò)運(yùn)化水谷精微,濡養(yǎng)四肢百骸、五臟六腑。諸多健脾中藥或方劑均被證實(shí)對(duì)細(xì)胞焦亡具有調(diào)控作用。姚露[42]的實(shí)驗(yàn)證實(shí),玉屏風(fēng)散可通過(guò)抑制NLRP3、IL-33的表達(dá)干預(yù)細(xì)胞焦亡。李富鳳[43]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)中益氣湯在腸胃炎癥急性期可降低NLRP3的表達(dá),在緩解期有降低Caspase-1 表達(dá)的趨勢(shì),進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞焦亡。隋欣昕[44]研究證實(shí),香砂六君子湯可通過(guò)調(diào)控脾虛高脂血癥大鼠肝臟中細(xì)胞焦亡相關(guān)基因及蛋白的變化,改善肝臟脂質(zhì)沉積。翦慧穎等[45]研究表明,固脾消積飲通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控Caspase-1,以誘導(dǎo)肝癌Hep G2.2.15細(xì)胞發(fā)生焦亡。

綜上可知,OP與細(xì)胞焦亡關(guān)系密切,中醫(yī)藥可通過(guò)多種方式干預(yù)細(xì)胞焦亡以調(diào)節(jié)腎、肝、脾功能。雖然目前對(duì)細(xì)胞焦亡與OP 的直接研究較少,但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)仍可表明,通過(guò)應(yīng)用多種中醫(yī)藥方法,以調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡為導(dǎo)向,改善腎、肝、脾功能,仍可為OP的防治及科研提供新的方向。

4 總結(jié)與展望

OP是全人類面臨的公共安全問(wèn)題,其并發(fā)癥骨質(zhì)疏松骨折具有較高的致死率。中醫(yī)藥對(duì)OP的探索幾千年來(lái)從未停止,且逐漸顯示出“大有可為”的一面。中醫(yī)學(xué)論治OP,大都從肝、脾、腎入手,且治法多種多樣,包含單味中藥、復(fù)合方劑、針灸等。中醫(yī)學(xué)中的肝、脾、腎與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的肝臟、腎臟、脾臟并不完全相同,中醫(yī)理論中三臟的范疇更大、功能更廣,囊括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中三臟的大部分功能。從臨床療效及相關(guān)研究上看,中醫(yī)藥對(duì)肺、脾、腎相關(guān)功能的調(diào)節(jié)已基本涵蓋了中西醫(yī)不同理論下三臟的功能。

細(xì)胞焦亡為新興的研究熱點(diǎn),但通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡治療OP的研究較少,現(xiàn)有研究多為對(duì)炎癥引發(fā)OP的干預(yù)治療,諸多調(diào)控機(jī)制尚不明確,但細(xì)胞焦亡具有受多靶點(diǎn)調(diào)控的特點(diǎn),而中醫(yī)藥對(duì)疾病的治療具有多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥可通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡,抑制其多種途徑的相關(guān)靶點(diǎn)?，F(xiàn)有研究表明,中醫(yī)藥可以通過(guò)干預(yù)細(xì)胞焦亡,調(diào)節(jié)肝、脾、腎功能,故推論中醫(yī)藥可通過(guò)多種方式干預(yù)細(xì)胞焦亡,實(shí)現(xiàn)對(duì)OP的防治。

中醫(yī)藥對(duì)慢性病的治療優(yōu)勢(shì)是歷代醫(yī)家長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)積累總結(jié)的結(jié)果。利用中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),結(jié)合新的研究熱點(diǎn),將守正與創(chuàng)新結(jié)合起來(lái),可為攻克OP等慢性病提供新的科研思路與治療方法。目前,在中醫(yī)藥干預(yù)細(xì)胞焦亡,創(chuàng)新疾病治療方式方面具有巨大潛力,值得繼續(xù)深入探索。