趙柳　徐琳　劉虹　郭源　李志強(qiáng)　蔡金貞　臧運(yùn)金　饒偉

［摘要］目的探討劈離式肝移植（SLT）術(shù)后患者妊娠分娩的臨床管理經(jīng)驗(yàn)。方法收集1例我院器官移植中心收治的SLT術(shù)后妊娠并成功分娩患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者因“自身免疫性肝炎后肝硬化（失代償期）”接受同種異體原位SLT，術(shù)后出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整免疫抑制藥物治療后好轉(zhuǎn)?；颊咝g(shù)后2年自然妊娠，因既往服用麥考酚鈉腸溶片，選擇終止妊娠并停用該藥。術(shù)后3年再次妊娠并出現(xiàn)移植物波動(dòng)，予調(diào)整抗排異藥物劑量、保肝對(duì)癥治療、先兆早產(chǎn)保胎治療等處理，最終在肝移植科、產(chǎn)科和新生兒科等相關(guān)學(xué)科共同指導(dǎo)下，于孕35周剖宮產(chǎn)誕下1名健康女?huà)搿＝Y(jié)論SLT受者雖然孕期可能出現(xiàn)移植物功能波動(dòng)、早產(chǎn)等情況，但在多學(xué)科共同合作、科學(xué)指導(dǎo)用藥及密切隨訪監(jiān)測(cè)下，亦可以獲得滿意預(yù)后。

［關(guān)鍵詞］肝移植；預(yù)后；妊娠；免疫抑制劑；移植物排斥；肝功能不全

［中圖分類號(hào)］R657.3；R617;R714［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Successful pregnancy and delivery after split liver transplantation： A case report and literature review? ZHAO Liu， XU Lin， LIU Hong， GUO Yuan， LI Zhiqiang， CAI Jinzhen， ZANG Yunjin， RAO Wei （Division of Hepatholgy Liver Disease Center， Department of Organ Transplantation Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the experience in the clinical management of pregnancy and delivery after split liver transplantation （SLT）. MethodsRelated clinical data were collected from a patient who became pregnant and delivered successfully after SLT in the Organ Transplantation Center of our hospital， and a literature review was also performed. ResultsThe patient underwent allogeneic orthotopic SLT due to decompensated liver cirrhosis after autoimmune hepatitis and developed mild acute rejection after surgery， which was improved after the adjustment of immunosuppressive drugs. The patient became pregnant spontaneously at 2 years after surgery， and due to the medication history of mycophenolate sodium enteric-coated tablets， she decided to terminate pregnancy and withdraw from this drug. The patient became pregnant again at 3 years after surgery and expe-rienced fluctuations in graft function， and a series of treatments were given， such as adjustment of the dose of anti-rejection drugs， liver-protecting symptomatic treatment， and tocolytic therapy for threatened preterm labor. Finally under the guidance of liver transplantation， obstetrics， and neonatology， the patient gave birth to a healthy girl by cesarean section at 35 weeks of gestation. ConclusionAlthough SLT recipients may experience the situations such as fluctuations in graft function and preterm birth， they can achieve a satisfactory prognosis under multidisciplinary collaboration， scientific medication guidance， and close follow-up monitoring.

［KEY WORDS］Liver transplantation; Prognosis; Pregnancy; Immunosuppressive agents; Graft rejection; Hepatic insufficiency

近年來(lái)，肝移植（LT）手術(shù)總量以及患者術(shù)后長(zhǎng)期存活率均有明顯升高，且育齡期女性患者接受LT的數(shù)量也有所增加[1]，97%的女性患者可在移植后數(shù)月內(nèi)恢復(fù)性功能和生育能力，全肝LT術(shù)后女性患者成功妊娠的案例屢見(jiàn)不鮮[2]。劈離式肝移植（SLT）在緩解當(dāng)前嚴(yán)重LT供體短缺矛盾、增加肝移植物的利用率和降低等待受者死亡率等方面，起到了顯著作用[3]，目前SLT術(shù)后女性患者妊娠及分娩的案例報(bào)道尚少，本文總結(jié)了1例于我院行SLT且術(shù)后成功分娩受者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，將病例報(bào)告如下。

1臨床資料

患者，女，38歲，體質(zhì)量53 kg，因“自身免疫性肝炎后肝硬化（失代償期）”于2015年8月4日在我院器官移植中心接受同種異體原位SLT，移植物為公民逝世后器官捐獻(xiàn)供肝的右半肝，質(zhì)量1 138 g，移植物和受體質(zhì)量比值為0.021 5，術(shù)后給予口服“他克莫司膠囊（2 mg，每12 h 1次）＋麥考酚鈉腸溶片（180 mg，每日2次）＋甲潑尼龍片（12 mg，每日1次）”三聯(lián)免疫抑制方案治療，患者術(shù)后肝功能恢復(fù)良好，定期歸院復(fù)查，于肝移植術(shù)后半年停止服用甲潑尼龍片。

2017年11月，患者隨診檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，無(wú)貧血、乏力、黃疸等，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 234 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）153 U/L，堿性磷酸酶（ALP）121 U/L，總膽汁酸 19.51 μmol/L，他克莫司血藥濃度5.8 μg/L，考慮為輕度急性排斥反應(yīng)。予以調(diào)整他克莫司的劑量（4 mg，每12 h 1次），使藥物濃度維持在10.3～10.6 μg/L，以及保肝對(duì)癥治療，治療1個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。2周后患者意外妊娠，考慮其孕前長(zhǎng)期服用的麥考酚鈉腸溶片具有較強(qiáng)的致畸性[4]，故建議其停用麥考酚鈉腸溶片并終止妊娠。之后定期復(fù)查，移植物功能及腎功能均維持穩(wěn)定。

2018年9月22日，患者再次自然妊娠，因其為高齡初產(chǎn)婦，要求繼續(xù)妊娠意愿強(qiáng)烈，故予以保胎治療。經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)助診治并密切監(jiān)測(cè)孕婦及胎兒情況，患者早期妊娠各項(xiàng)檢查指標(biāo)均正常。2019年1月23日患者移植物功能出現(xiàn)異常，ALT 185 U/L，AST 116 U/L，他克莫司血藥濃度 4.5～6.5 μg/L，無(wú)其他不適，予調(diào)整他克莫司口服劑量為4 mg，每12 h 1次，同時(shí)加服熊去氧膽酸膠囊500 mg，每日3次，治療2個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。后期定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、他克莫司血藥濃度、胎兒超聲等，孕婦及胎兒發(fā)育各項(xiàng)指標(biāo)基本符合孕周（表1、2）。孕34周后患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少并陰道流血，收入產(chǎn)科。超聲檢查胎兒胎盤(pán)無(wú)異常，經(jīng)肝移植科、麻醉科、血液內(nèi)科及產(chǎn)科會(huì)診，考慮為其既往基礎(chǔ)病肝硬化失代償期導(dǎo)致[5]，給予紅細(xì)胞輸注以改善貧血，并繼續(xù)保胎治療。

患者孕35周時(shí)，考慮胎兒已經(jīng)發(fā)育較成熟，為減少患者移植肝臟及全身各系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，在全身麻醉下行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)，順利娩出一體質(zhì)量為2 500 g女?huà)?，新生? min Apgar評(píng)分為9分，5 min為10分，生化及代謝相關(guān)檢查指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常?；颊咝g(shù)中術(shù)后出血不多，恢復(fù)良好，移植物功能穩(wěn)定，于剖宮產(chǎn)術(shù)后4 d出院，繼續(xù)口服他克莫司膠囊（4 mg，每12 h 1次）抗排異治療?；颊攥F(xiàn)定期復(fù)查，他克莫司血藥濃度波動(dòng)于5.6～11.9 μg/L，血常規(guī)和肝功能基本正常。女?huà)虢邮苣溉楹湍谭刍旌衔桂B(yǎng)，其各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)亦未見(jiàn)明顯異常。

2討論

20世紀(jì)80年代后期，德國(guó)醫(yī)生PICHLMAYR等[6]率先實(shí)施了SLT術(shù)，該術(shù)式的開(kāi)展和普及顯著降低了終末期肝病患者病死率[7]。據(jù)歐洲SLT登記處統(tǒng)計(jì)，SLT患者生存率及移植物存活率與全肝LT相似[8-11]。隨著LT受者術(shù)后存活率的增高，更多受者將進(jìn)入生育年齡并且具備妊娠可能[12]。自1978年WALCOTT等[13]報(bào)道了LT受者首次成功妊娠的案例，相繼有大量全肝LT術(shù)后婦女分娩的報(bào)道出現(xiàn)，但在國(guó)內(nèi)外研究中SLT術(shù)后成功妊娠的相關(guān)報(bào)道則較少。

患有終末期肝病的女性生殖功能受損，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和不育癥的發(fā)生率約占50%。據(jù)報(bào)道，大多數(shù)LT受者在移植后6個(gè)月后可恢復(fù)月經(jīng)和生育能力[14]，但妊娠可能導(dǎo)致其出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如移植排斥反應(yīng)、先兆子癇、自發(fā)流產(chǎn)等，且其剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生率均高于普通人群[15]，而胎兒則有受免疫抑制藥物影響致畸或?qū)m內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)致不良妊娠的誘因還包括LT術(shù)與妊娠的時(shí)間間隔[16-17]。KAMARAJAH等[18]研究證實(shí)，LT后12個(gè)月內(nèi)妊娠是死產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，而早產(chǎn)發(fā)生率則為31%。另外，為確保移植物功能穩(wěn)定性，LT受者在妊娠期間仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療[19]。臨床上最常見(jiàn)的免疫抑制劑如他克莫司或環(huán)孢霉素對(duì)胚胎致畸的作用較小，甲潑尼龍為皮質(zhì)類固醇激素，在妊娠期間常規(guī)劑量使用亦不足以致畸，但如麥考酚鈉等明確導(dǎo)致流產(chǎn)（發(fā)生率33%～45%）和胎兒先天性畸形的藥物，孕期應(yīng)禁忌使用[20]。本例患者SLT后2年第1次妊娠，考慮其口服的麥考酚鈉腸溶片具有強(qiáng)致畸性而人為終止妊娠；第2次妊娠前已停用致畸藥物9個(gè)月，妊娠后定期復(fù)查肝功能及他克莫司血藥濃度，妊娠結(jié)局雖為早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)，但胎兒發(fā)育及生后各項(xiàng)指標(biāo)基本正常。

LT女性育齡受者對(duì)妊娠懷有極大憂慮[21]，為避免不良影響，LT受者妊娠期間的治療方案需移植科、肝病科、產(chǎn)科和新生兒科等多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)共同參與制定，以確保良好妊娠結(jié)局[22-23]。LT受者孕12周前需每4周監(jiān)測(cè)一次移植物功能和免疫抑制劑血藥濃度，孕12～32周期間每4～8周監(jiān)測(cè)一次，孕32周后應(yīng)每2周監(jiān)測(cè)一次，孕36周后則應(yīng)每周監(jiān)測(cè)一次直至分娩[24]。本例患者自發(fā)現(xiàn)第2次妊娠后，每月于門(mén)診復(fù)查肝功能及他克莫司血藥濃度，于妊娠34周再次復(fù)查，最終于妊娠35＋3周分娩。根據(jù)國(guó)內(nèi)報(bào)道，LT術(shù)后妊娠患者為高危妊娠人群，除常規(guī)的妊娠檢查外，還應(yīng)在肝移植科和肝病科密切隨訪以監(jiān)測(cè)移植物功能，即使患者無(wú)任何臨床癥狀，也應(yīng)經(jīng)常評(píng)估ALT、AST、膽紅素、乳酸脫氫酶和凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值水平[25-26]。另外，LT患者因長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療，妊娠期除監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度、肝腎功等指標(biāo)外，還應(yīng)避免細(xì)菌和病毒感染，并由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合管理，一旦出現(xiàn)異常指標(biāo)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥予以糾正。

LT受者妊娠的另一個(gè)不良結(jié)局是同種異體移植物排斥反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，LT術(shù)后早期如妊娠，發(fā)生急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增高，而術(shù)后12個(gè)月妊娠則該風(fēng)險(xiǎn)降低[18]。LT術(shù)后肝功能異常的患者在妊娠期間移植肝排斥反應(yīng)發(fā)生率高，故建議移植肝功能異常的受者應(yīng)暫時(shí)避免妊娠[24]。正常妊娠期亦可引起肝功能異常，如胎盤(pán)的產(chǎn)生可導(dǎo)致ALP在妊娠晚期升高、胎兒肝臟可產(chǎn)生甲胎蛋白（AFP）使孕婦血清AFP水平升高等，因此臨床需仔細(xì)鑒別正常妊娠所致肝功能異常與移植肝排斥反應(yīng)[27]。本例患者第1次妊娠前出現(xiàn)以ALT、AST及ALP升高為主的肝功能異常，第2次妊娠16周時(shí)再次出現(xiàn)以ALT、AST升高為主的肝功能異常，盡管第2次妊娠與SLT間隔3年，但考慮患者較年輕，出現(xiàn)排斥反應(yīng)可能性大，且肝功能經(jīng)抗排斥治療后好轉(zhuǎn)，故不除外此次肝功能波動(dòng)與妊娠誘發(fā)的移植物排斥反應(yīng)有關(guān)（肝臟穿刺活檢因?qū)υ袐D風(fēng)險(xiǎn)較高而未實(shí)施）。因此對(duì)于LT受者而言，妊娠期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)移植物功能，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑方案，避免或減輕移植物排斥反應(yīng)。

相較于全肝LT，SLT可相對(duì)增加腹腔內(nèi)容積，為妊娠期胎兒發(fā)育提供更為寬敞的生長(zhǎng)環(huán)境[28]。本例SLT術(shù)后成功妊娠的臨床經(jīng)驗(yàn)，說(shuō)明接受SLT的育齡期婦女在科學(xué)指導(dǎo)用藥及監(jiān)測(cè)下，能夠保證移植物功能穩(wěn)定，并獲得安全滿意的妊娠結(jié)果。希望本病例可為今后我國(guó)SLT術(shù)后妊娠的科學(xué)管理提供一定參考。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27182）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者貢獻(xiàn)：饒偉、蔡金貞、臧運(yùn)金、李志強(qiáng)、郭源、趙柳參與了研究設(shè)計(jì)；趙柳、徐琳、劉虹參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）