吳永萌 馬寧 李國(guó)婧 陰懷清

摘要 膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志。GFAP負(fù)責(zé)星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度，并支持其鄰近神經(jīng)元的生理功能和維持血腦屏障。通過反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，GFAP參與腦損傷、神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)過程。綜述GFAP的結(jié)構(gòu)、功能、病理生理作用及其在腦損傷中的作用等方面的研究進(jìn)展，以促進(jìn)GFAP作為腦損傷生物標(biāo)志物的潛在臨床價(jià)值（包括支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和提高預(yù)后準(zhǔn)確性等方面）的研究。

關(guān)鍵詞 腦損傷；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；結(jié)構(gòu)；功能；病理生理作用；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.015

基金項(xiàng)目 山西省自然基金項(xiàng)目（No.20210302124650）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原? 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原? 030001）

通訊作者 陰懷清，E-mail：yhq0351@163.com

引用信息 吳永萌，馬寧，李國(guó)婧，等.膠質(zhì)纖維酸性蛋白在腦損傷中作用的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：852-856.

星形膠質(zhì)細(xì)胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的30%～40%，與神經(jīng)系統(tǒng)中的其他細(xì)胞（包括神經(jīng)元）建立大量的相互作用［1］。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性中間纖維［2］，在灰質(zhì)和白質(zhì)、小腦、腦室下區(qū)和顆粒下區(qū)的成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞及視網(wǎng)膜中的Mueller細(xì)胞中表達(dá)［1］。腦特異性GFAP位于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，在細(xì)胞損傷和死亡后釋放［3］。GFAP在成人腦損傷中表現(xiàn)出臨床預(yù)后潛力，包括創(chuàng)傷性腦損傷［4］、中風(fēng)［5］和神經(jīng)退行性疾?。?］。新生兒血清GFAP濃度升高與腦室周圍白質(zhì)損傷［7］、體外膜氧合后腦損傷及出生相關(guān)缺氧缺血性腦病出院時(shí)磁共振異常有關(guān)［8］，可提高對(duì)新生兒腦病神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的預(yù)測(cè)［9-11］?，F(xiàn)對(duì)GFAP的結(jié)構(gòu)、功能、病理生理作用及其在腦損傷中的作用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，促進(jìn)以GFAP作為腦損傷生物標(biāo)志物的潛在臨床價(jià)值（包括支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和提高預(yù)后準(zhǔn)確性等方面）的研究。

1 GFAP的結(jié)構(gòu)

GFAP是一種主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，長(zhǎng)度為8～12 nm的Ⅲ型中間纖維結(jié)構(gòu)蛋白［12-14］，人GFAP基因于1989年克?。?5］，該基因定位于染色體17q21，由9個(gè)外顯子［16］和8個(gè)內(nèi)含子組成，分布在約10 kb的DNA上，產(chǎn)生約3 kb的成熟mRNA［17］，以編碼432個(gè)氨基酸組成的GFAP［1］。主要異構(gòu)體GFAP-α在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中高度表達(dá)，GFAP-β、γ、ε、κ和ζ異構(gòu)體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)外的組織和細(xì)胞類型中表達(dá)［18］。GFAP和其他Ⅲ型中間絲蛋白具有相同的結(jié)構(gòu)特性［2］，其單體均由氨基末端“頭”、中央螺旋“桿”和羧基末端“尾”域組成［17］。頭部和尾部結(jié)構(gòu)域無特定結(jié)構(gòu)，高度保守的桿狀結(jié)構(gòu)域包含4個(gè)主要α-螺旋片段［19］。

2 GFAP的功能

2.1 一般功能

GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有重要作用，如細(xì)胞通信、血腦屏障形成［20］，這些作用的實(shí)現(xiàn)主要基于其細(xì)胞骨架和支架的功能。

2.1.1 細(xì)胞骨架與形態(tài)指標(biāo)

GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞和細(xì)胞核的支撐系統(tǒng)或“支架”［21］，功能之一是為與其他細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)接觸的質(zhì)膜提供機(jī)械支持，且GFAP的表達(dá)對(duì)大腦正常組織及血腦屏障完整性至關(guān)重要。

2.1.2 細(xì)胞間連接和通信

GFAP與其他細(xì)胞骨架蛋白和橋粒共同作用，參與形成細(xì)胞間連接，并錨定細(xì)胞-基質(zhì)連接，促進(jìn)細(xì)胞間通信，以響應(yīng)細(xì)胞信號(hào)和內(nèi)環(huán)境變化［22］。

2.1.3 分子相互作用平臺(tái)

GFAP與功能分子共定位，甚至發(fā)生分子結(jié)合，還可作為細(xì)胞功能蛋白及酶和其底物之間相互作用的平臺(tái)［22］。

2.1.4 參與細(xì)胞分裂

GFAP調(diào)控細(xì)絲裝配，參與星形膠質(zhì)細(xì)胞分裂過程，表現(xiàn)為GFAP頭域磷酸化及GFAP在有絲分裂過程中向子細(xì)胞分離部位遷移［23］。

2.2 參與突觸外神經(jīng)遞質(zhì)傳遞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)、有機(jī)陰離子和其他神經(jīng)活性物質(zhì)的主要來源之一［22］。GFAP調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞囊泡運(yùn)輸，通過胞吐作用、囊泡循環(huán)和溶酶介導(dǎo)的自噬釋放不同遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的運(yùn)動(dòng)［23］。因此，GFAP在遞質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體有助于清除突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)以保護(hù)神經(jīng)元免受神經(jīng)遞質(zhì)過剩的影響［24］。

2.3 導(dǎo)向作用

GFAP的導(dǎo)向作用包括一個(gè)彈性細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)與GFAP的重組、運(yùn)輸和膜蛋白回收機(jī)制結(jié)合，并為星形膠質(zhì)細(xì)胞中功能蛋白的運(yùn)輸和定位提供指南［22］。

3 GFAP的生理病理作用

腦損傷發(fā)生時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，GFAP上調(diào)。作為星形膠質(zhì)細(xì)胞特有的結(jié)構(gòu)蛋白，GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞提供穩(wěn)定性，從而影響其形狀和運(yùn)動(dòng)［25］。因此，GFAP認(rèn)為是多種神經(jīng)病理?xiàng)l件下反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的生物標(biāo)志物。循環(huán)中GFAP水平升高可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括創(chuàng)傷性腦損傷［26］、脊髓損傷［1］、缺氧缺血性腦?。?7］、急性缺血性腦卒中［28-29］、顱內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔出血［30］、多發(fā)性硬化［31］、阿爾茨海默病［32-33］、癲癇［34］、Alexander?。?5］、抑郁癥［36］、神經(jīng)炎癥［37］、糖尿病酮癥酸中毒［38］、帕金森?。?9］和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙［40］。GFAP是較多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腦損傷的潛在生物標(biāo)志物。

任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理反應(yīng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的防御功能均表現(xiàn)為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生［41］，即由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引發(fā)的星形膠質(zhì)細(xì)胞多成分和復(fù)雜的重塑，其特征是GFAP表達(dá)增加，可促進(jìn)大量神經(jīng)保護(hù)和促炎因子相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞生化和生理的深刻變化，是細(xì)胞病理生理學(xué)的重要組成部分，GFAP抑制常加重神經(jīng)病理變化［42］。

盡管反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生是基因表達(dá)和細(xì)胞變化的漸進(jìn)性變化的精細(xì)分級(jí)連續(xù)體，但出于描述和分類的目的，分為3個(gè)類別［24］。1）輕度至中度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生：少量或不增生的星狀膠質(zhì)細(xì)胞；GFAP表達(dá)增高，細(xì)胞體及突起肥大均只在個(gè)別星狀膠質(zhì)細(xì)胞區(qū)出現(xiàn)，鄰近星狀膠質(zhì)細(xì)胞的突起無明顯混合、交疊或缺失。輕度或中度反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生通常與輕度非穿透性和非挫傷性損傷、彌漫性先天免疫活化（病毒感染、系統(tǒng)細(xì)菌感染）及距離中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病變距離較遠(yuǎn)有關(guān)。上述形態(tài)和機(jī)能變化是可逆的［43］。2）嚴(yán)重彌漫性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生：星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致突起顯著延長(zhǎng)，超出單個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞原有結(jié)構(gòu)域，GFAP表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞體和突起明顯肥大。相鄰星形膠質(zhì)細(xì)胞突起混合和重疊，個(gè)別星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)域模糊和破壞。此變化導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)長(zhǎng)期重組，未形成致密屏障。嚴(yán)重的彌漫性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生通常發(fā)生在嚴(yán)重的局灶性病變、感染或?qū)β陨窠?jīng)退行性病變有反應(yīng)的區(qū)域周圍。3）嚴(yán)重的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生伴致密的膠質(zhì)瘢痕形成：包括與較輕形式相關(guān)的變化，如GFAP顯著上調(diào)及明顯的細(xì)胞體和突起肥大。膠質(zhì)瘢痕的形成表現(xiàn)為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞突起明顯重疊，單個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞區(qū)域消失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖及致密、狹窄的膠質(zhì)瘢痕明顯形成。病因包括穿透性創(chuàng)傷、嚴(yán)重挫傷、侵襲性感染或膿腫形成、腫瘤、慢性神經(jīng)變性、系統(tǒng)性炎癥損害。

從功能角度分析，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的目的［42］：1）增加對(duì)損傷應(yīng)激神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)支持；2）將受損區(qū)域與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織其余部分隔離；3）重建受損血腦屏障；4）在某些情況下，可能促進(jìn)受損區(qū)域周圍腦回路重塑。一般認(rèn)為，一定程度的腦損傷后膠質(zhì)細(xì)胞增生可能有利于腦損傷后的恢復(fù)過程，過度的膠質(zhì)細(xì)胞增殖及其相關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響［2］。

反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的正面效應(yīng)：形成屏障，限制病變并防止其擴(kuò)散［44］；減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)血腦屏障修復(fù)［45］；限制腦卒中和神經(jīng)創(chuàng)傷中的神經(jīng)元損失［46］；減少損傷后神經(jīng)元突觸的損失［47］；限制神經(jīng)退行性變，減緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展［48］。負(fù)面效應(yīng)：限制損傷后突觸再生［49］；限制軸突再生［50］；限制脊髓損傷后再生和功能恢復(fù)［51］；限制神經(jīng)移植物和神經(jīng)干/祖細(xì)胞的整合［52］。

4 GFAP在腦損傷中的作用

GFAP基因功能獲得性突變引起相關(guān)蛋白在星形膠質(zhì)細(xì)胞高水平表達(dá)，并沉積形成蛋白聚集體，常導(dǎo)致Alexander病，這是一種以星形細(xì)胞包涵體為特征的致命神經(jīng)退行性疾病［53］。GFAP缺失小鼠出現(xiàn)了與腦白質(zhì)丟失相關(guān)的腦積水、異常的髓鞘形成、腦白質(zhì)血運(yùn)不良、血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能受損、星形細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常［54］。因此，GFAP的表達(dá)對(duì)正常白質(zhì)結(jié)構(gòu)和血腦屏障完整性是必不可少的，其缺失導(dǎo)致遲發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘障礙［22］。盡管GFAP缺失小鼠和野生型小鼠海馬體超微結(jié)構(gòu)相同，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠海馬長(zhǎng)時(shí)程顯著增強(qiáng)［55］。研究小腦時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期抑郁在突變體中比野生型要弱得多，在前額葉皮質(zhì)被針刺傷后，GFAP缺失型小鼠膠質(zhì)瘢痕形成［56］。這可能是由于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生期間發(fā)生的波形蛋白上調(diào)所致，缺乏GFAP和波形蛋白的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成發(fā)育不良的膠質(zhì)瘢痕。由此可見GFAP對(duì)誘導(dǎo)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并非是必需的［54］。GFAP缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞在β-淀粉樣肽沉積邊緣的突起組織不佳，未形成屏障［57］，說明GFAP可能是成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制大腦中某些類型的高度炎癥性病變必需的。GFAP在提供抗張強(qiáng)度方面可能發(fā)揮著與角蛋白類似的作用，由于GFAP通過其包裹的末端為血管系統(tǒng)提供結(jié)構(gòu)完整性以應(yīng)對(duì)在物理創(chuàng)傷中類似于搖晃嬰兒綜合征的剪切力［54］，即GFAP缺失小鼠對(duì)血管剪切高度敏感。在GFAP基因缺失小鼠中風(fēng)模型中，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GFAP相關(guān)的調(diào)節(jié)血流功能障礙，表現(xiàn)為短暫的頸動(dòng)脈阻斷導(dǎo)致的局部腦血流量較低，再灌注期間顱內(nèi)壓較高，從而導(dǎo)致腦梗死體積增加，這些結(jié)果表明GFAP缺失小鼠對(duì)腦缺血的易感性較高［58］，提示GFAP在局灶性腦缺血部分再灌注后缺血性腦損傷的過程中發(fā)揮著重要作用。GFAP缺失小鼠對(duì)脊髓損傷和腦缺血的抵抗力較低，且在神經(jīng)損傷后出現(xiàn)了神經(jīng)病行為和特殊的形態(tài)分子重排［59］。目前認(rèn)為GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用包括抑制成熟腦中神經(jīng)元的增殖和軸突延伸，形成物理屏障以隔離受損組織，參與小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)，控制中樞血流，促進(jìn)血腦屏障，支持髓鞘形成，并提供機(jī)械強(qiáng)度。

GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的表達(dá)較低，其水平升高的主要原因是機(jī)械性腦損傷和局部死亡后星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活［60］。有研究顯示，腦損傷的理想生物標(biāo)志物是腦組織特異性的，在神經(jīng)損傷后立即釋放入血［61］，并準(zhǔn)確反映損傷的位置和程度［62］。GFAP在星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡后被釋放到血液中，因此其是預(yù)測(cè)新生兒腦損傷的合適生物標(biāo)志物［63］。GFAP可作為兒童和成人的診斷和預(yù)后工具［30，64-65］，且與新生兒異常的腦成像對(duì)應(yīng)［62］，可預(yù)測(cè)新生兒缺氧缺血性腦病、早產(chǎn)兒相關(guān)性顱內(nèi)出血、新生兒冠心病腦損傷、體外膜氧合和新生兒先天性心臟病修復(fù)期間體外循環(huán)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果［66］。因此，GFAP水平可反映新生兒顱腦損傷后臨床的嚴(yán)重程度和顱內(nèi)病變程度。2018年美國(guó)食品藥物管理局授權(quán)進(jìn)行GFAP的血液檢測(cè)，用于臨床診斷腦損傷［1］。

5 小結(jié)與展望

GFAP的異常調(diào)控和表達(dá)在較多腦部疾病發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些與GFAP相關(guān)的疾病通常是可治愈的。今后研究可能側(cè)重于GFAP表達(dá)和功能的調(diào)控，通過提出關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)，對(duì)控制星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)腦疾病至關(guān)重要。臨床證據(jù)表明，GFAP是最有研究?jī)r(jià)值的生物標(biāo)志物之一，在神經(jīng)損傷和其他可能的神經(jīng)疾病方面具有診斷及治療作用。較好地了解GFAP在疾病中的功能可提高不同治療方案的可能性，這些治療方案可能靶向保存星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及其對(duì)神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)支持。

參考文獻(xiàn)：

［1］ ABDELHAK A，F(xiàn)OSCHI M，ABU-RUMEILEH S，et al.Blood GFAP as an emerging biomarker in brain and spinal cord disorders［J］.Nature Reviews Neurology，2022，18（3）：158-172.

［2］ YANG Z H，WANG K K W.Glial fibrillary acidic protein：from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker［J］.Trends in Neurosciences，2015，38（6）：364-374.

［3］ ZETTERBERG H，BLENNOW K.Fluid biomarkers for mild traumatic brain injury and related conditions［J］.Nature Reviews Neurology，2016，12（10）：563-574.

［4］ LEI J，GAO G Y，F(xiàn)ENG J F，et al.Glial fibrillary acidic protein as a biomarker in severe traumatic brain injury patients：a prospective cohort study［J］.Critical Care，2015，19：362.

［5］ PUSPITASARI V，GUNAWAN P Y，WIRADARMA H D，et al.Glial fibrillary acidic protein serum level as a predictor of clinical outcome in ischemic stroke［J］.Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences，2019，7（9）：1471-1474.

［6］ CHMIELEWSKA N，SZYNDLER J，MAKOWSKA K，et al.Looking for novel，brain-derived，peripheral biomarkers of neurological disorders［J］.Neurologia i Neurochirurgia Polska，2018，52（3）：318-325.

［7］ STEWART A，TEKES A，HUISMAN T A，et al.Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for periventricular white matter injury［J］.American Journal of Obstetrics and Gynecology，2013，209（1）：27.e1-27.e7.

［8］ GRAHAM E M，MARTIN R H，ATZ A M，et al.Association of intraoperative circulating-brain injury biomarker and neurodevelopmental outcomes at 1 year among neonates who have undergone cardiac surgery［J］.The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2019，157（5）：1996-2002.

［9］ YANG Z H，XU H Y，SURA L，et al.Combined GFAP，NFL，Tau，and UCH-L1 panel increases prediction of outcomes in neonatal encephalopathy［J］.Pediatric Research，2023，93（5）：1199-1207.

［10］ CHALAK L F，SNCHEZ P J，ADAMS-HUET B，et al.Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy［J］.The Journal of Pediatrics，2014，164（3）：468-474.

［11］ HANSEN J H，KISSNER L，CHITADZE G，et al.Glial fibrillary acid protein and cerebral oxygenation in neonates undergoing cardiac surgery［J］.The Thoracic and Cardiovascular Surgeon，2019，67（S4）：e11-e18.

［12］ PETZOLD A.Glial fibrillary acidic protein is a body fluid biomarker for glial pathology in human disease［J］.Brain Research，2015，1600：17-31.

［13］ JURGA A M，PALECZNA M，KADLUCZKA J，et al.Beyond the GFAP-astrocyte protein markers in the brain［J］.Biomolecules，2021，11（9）：1361.

［14］ MESSING A，BRENNER M.GFAP at 50［J］.ASN Neuro，2020，12：1759091420949680.

［15］ REEVES S A，HELMAN L J，ALLISON A，et al.Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1989，86（13）：5178-5182.

［16］ KAMPHUIS W，MAMBER C，MOETON M，et al.GFAP isoforms in adult mouse brain with a focus on neurogenic astrocytes and reactive astrogliosis in mouse models of Alzheimer disease［J］.PLoS One，2012，7（8）：e42823.

［17］ MIDDELDORP J，HOL E M.GFAP in health and disease［J］.Progress in Neurobiology，2011，93（3）：421-443.

［18］ GANNE A，BALASUBRAMANIAM M，GRIFFIN W S T，et al.Glial fibrillary acidic protein：a biomarker and drug target for Alzheimer′s disease［J］.Pharmaceutics，2022，14（7）：1354.

［19］ VIEDMA-POYATOS ，PABLO Y D，PEKNY M，et al.The cysteine residue of glial fibrillary acidic protein is a critical target for lipoxidation and required for efficient network organization［J］.Free Radical Biology & Medicine，2018，120：380-394.

［20］ FORREST S L，KIM J H，CROCKFORD D R，et al.Distribution patterns of astrocyte populations in the human cortex［J］.Neurochemical Research，2023，48（4）：1222-1232.

［21］ YANG Z H，ARJA R D，ZHU T，et al.Characterization of calpain and caspase-6-generated glial fibrillary acidic protein breakdown products following traumatic brain injury and astroglial cell injury［J］.International Journal of Molecular Sciences，2022，23（16）：8960.

［22］ LI D Y，LIU X Y，LIU T M，et al.Neurochemical regulation of the expression and function of glial fibrillary acidic protein in astrocytes［J］.Glia，2020，68（5）：878-897.

［23］ MCKEON A，BENARROCH E E.Glial fibrillary acid protein：functions and involvement in disease［J］.Neurology，2018，90（20）：925-930.

［24］ SOFRONIEW M V，VINTERS H V.Astrocytes：biology and pathology［J］.Acta Neuropathologica，2010，119（1）：7-35.

［25］ ALVAREZ M，TRENT E，GONCALVES B S，et al.Cognitive dysfunction associated with COVID-19：prognostic role of circulating biomarkers and microRNAs［J］.Frontiers in Aging Neuroscience，2022，14：1020092.

［26］ NEWCOMBE V F J，ASHTON N J，POSTI J P，et al.Post-acute blood biomarkers and disease progression in traumatic brain injury［J］.Brain，2022，145（6）：2064-2076.

［27］ LAGEBRANT A，LANG M，NIELSEN N，et al.Brain injury markers in blood predict signs of hypoxic ischaemic encephalopathy on head computed tomography after cardiac arrest［J］.Resuscitation，2023，184：109668.

［28］ GKANTZIOS A，TSIPTSIOS D，KARATZETZOU S，et al.Stroke and emerging blood biomarkers：a clinical prospective［J］.Neurology International，2022，14（4）：784-803.

［29］ AMALIA L.Glial fibrillary acidic protein（GFAP）：neuroinflammation biomarker in acute ischemic stroke［J］.Journal of Inflammation Research，2021，14：7501-7506.

［30］ GYLDENHOLM T，HVAS C L，HVAS A M，et al.Serum glial fibrillary acidic protein（GFAP） predicts outcome after intracerebral and subarachnoid hemorrhage［J］.Neurological Sciences，2022，43（10）：6011-6019.

［31］ HEIMFARTH L，PASSOS F R S，MONTEIRO B S，et al.Serum glial fibrillary acidic protein is a body fluid biomarker：a valuable prognostic for neurological disease-a systematic review［J］.International Immunopharmacology，2022，107：108624.

［32］ ELAHI F M，CASALETTO K B，JOIE R L，et al.Plasma biomarkers of astrocytic and neuronal dysfunction in early- and late-onset Alzheimer′s disease［J］.Alzheimer′s & Dementia，2020，16（4）：681-695.

［33］ TEUNISSEN C E，VERBERK I M W，THIJSSEN E H，et al.Blood-based biomarkers for Alzheimer′s disease：towards clinical implementation［J］.The Lancet Neurology，2022，21（1）：66-77.

［34］ DIETRICK B，MOLLOY E，MASSARO A N，et al.Plasma and cerebrospinal fluid candidate biomarkers of neonatal encephalopathy severity and neurodevelopmental outcomes［J］.The Journal of Pediatrics，2020，226：71-79.

［35］ MESSING A.Refining the concept of GFAP toxicity in Alexander disease［J］.Journal of Neurodevelopmental Disorders，2019，11（1）：27.

［36］ STEINACKER P，AL SHWEIKI M R，OECKL P，et al.Glial fibrillary acidic protein as blood biomarker for differential diagnosis and severity of major depressive disorder［J］.Journal of Psychiatric Research，2021，144：54-58.

［37］ MCKEON A.Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G in CSF：a biomarker of severe but reversible encephalitis［J］.Neurology，2022，98（6）：221-222.

［38］ ATL G，ANK A，ACAR S，et al.Brain injury markers：S100 calcium-binding protein B，neuron-specific enolase and glial fibrillary acidic protein in children with diabetic ketoacidosis［J］.Pediatric Diabetes，2018，19（5）：1000-1006.

［39］ GSCHMACK E，MONORANU C M，MAROUF H，et al.Plasma autoantibodies to glial fibrillary acidic protein （GFAP） react with brain areas according to Braak staging of Parkinson′s disease［J］.Journal of Neural Transmission，2022，129（5/6）：545-555.

［40］ KIM H，LEE E J，LIM Y M，et al.Glial fibrillary acidic protein in blood as a disease biomarker of neuromyelitis optica spectrum disorders［J］.Frontiers in Neurology，2022，13：865730.

［41］ PEKNY M，PEKNA M.Astrocyte reactivity and reactive astrogliosis：costs and benefits［J］.Physiological Reviews，2014，94（4）：1077-1098.

［42］ PEKNY M，PEKNA M，MESSING A，et al.Astrocytes：a central element in neurological diseases［J］.Acta Neuropathologica，2016，131（3）：323-345.

［43］ MAGAKI S D，WILLIAMS C K，VINTERS H V.Glial function（and dysfunction） in the normal & ischemic brain［J］.Neuropharmacology，2018，134：218-225.

［44］ BRENNAN F H，GORDON R，LAO H W，et al.The complement receptor C5aR controls acute inflammation and astrogliosis following spinal cord injury［J］.The Journal of Neuroscience，2015，35（16）：6517-6531.

［45］ BARDEHLE S，KRGER M，BUGGENTHIN F，et al.Live imaging of astrocyte responses to acute injury reveals selective juxtavascular proliferation［J］.Nature Neuroscience，2013，16（5）：580-586.

［46］ PABLO Y D，NILSSON M，PEKNA M，et al.Intermediate filaments are important for astrocyte response to oxidative stress induced by oxygen-glucose deprivation and reperfusion［J］.Histochemistry and Cell Biology，2013，140（1）：81-91.

［47］ WINTER C G，SAOTOME Y，LEVISON S W，et al.A role for ciliary neurotrophic factor as an inducer of reactive gliosis，the glial response to central nervous system injury［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1995，92（13）：5865-5869.

［48］ KRAFT A W，HU X Y，YOON H，et al.Attenuating astrocyte activation accelerates plaque pathogenesis in APP/PS1 mice［J］.FASEB Journal，2013，27（1）：187-198.

［49］ PEKNY M，PEKNA M.Reactive gliosis in the pathogenesis of CNS diseases［J］.Biochimica et Biophysica Acta，2016，1862（3）：483-491.

［50］ ORRE M，KAMPHUIS W，OSBORN L M，et al.Acute isolation and transcriptome characterization of cortical astrocytes and microglia from young and aged mice［J］.Neurobiology of Aging，2014，35（1）：1-14.

［51］ ZAMANIAN J L，XU L J，F(xiàn)OO L C，et al.Genomic analysis of reactive astrogliosis［J］.The Journal of Neuroscience，2012，32（18）：6391-6410.

［52］ WILHELMSSON U，BUSHONG E A，PRICE D L，et al.Redefining the concept of reactive astrocytes as cells that remain within their unique domains upon reaction to injury［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2006，103（46）：17513-17518.

［53］ HAGEMANN T L.Alexander disease：models，mechanisms，and medicine［J］.Current Opinion in Neurobiology，2022，72：140-147.

［54］ BRENNER M.Role of GFAP in CNS injuries［J］.Neuroscience Letters，2014，565：7-13.

［55］ MCCALL M A，GREGG R G，BEHRINGER R R，et al.Targeted deletion in astrocyte intermediate filament（GFAP） alters neuronal physiology［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1996，93（13）：6361-6366.

［56］ SHIBUKI K，GOMI H，CHEN L，et al.Deficient cerebellar long-term depression，impaired eyeblink conditioning，and normal motor coordination in GFAP mutant mice［J］.Neuron，1996，16（3）：587-599.

［57］ XU K，MALOUF A T，MESSING A，et al.Glial fibrillary acidic protein is necessary for mature astrocytes to react to beta-amyloid［J］.Glia，1999，25（4）：390-403.

［58］ NAWASHIRO H，BRENNER M，F(xiàn)UKUI S，et al.High susceptibility to cerebral ischemia in GFAP-null mice［J］.Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2000，20（7）：1040-1044.

［59］ LUCA C D，VIRTUOSO A，KORAI S A，et al.Altered spinal homeostasis and maladaptive plasticity in GFAP null mice following peripheral nerve injury［J］.Cells，2022，11（7）：1224.

［60］ WU L，AI M L，F(xiàn)ENG Q，et al.Serum glial fibrillary acidic protein and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 for diagnosis of sepsis-associated encephalopathy and outcome prognostication［J］.Journal of Critical Care，2019，52：172-179.

［61］ WANG K K，YANG Z H，ZHU T，et al.An update on diagnostic and prognostic biomarkers for traumatic brain injury［J］.Expert Review of Molecular Diagnostics，2018，18（2）：165-180.

［62］ BRUNETTI M A，JENNINGS J M，EASLEY R B，et al.Glial fibrillary acidic protein in children with congenital heart disease undergoing cardiopulmonary bypass［J］.Cardiology in the Young，2014，24（4）：623-631.

［63］ ENNEN C S，HUISMAN T A，SAVAGE W J，et al.Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling［J］.American Journal of Obstetrics and Gynecology，2011，205（3）：251.e1-251.e7.

［64］ CASTAO-LEON A M，SNCHEZ CARABIAS C，HILARIO A，et al.Serum assessment of traumatic axonal injury：the correlation of GFAP，t-Tau，UCH-L1，and NfL levels with diffusion tensor imaging metrics and its prognosis utility［J］.Journal of Neurosurgery，2023，138（2）：454-464.

［65］ PAPA，ROSENTHAL K，COOK L，et al.Concussion severity and functional outcome using biomarkers in children and youth involved in organized sports，recreational activities and non-sport related incidents［J］.Brain Injury，2022，36（8）：939-947.

［66］ MCKENNEY S L，MANSOURI F F，EVERETT A D，et al.Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for brain injury in neonatal CHD［J］.Cardiology in the Young，2016，26（7）：1282-1289.

（收稿日期：2023-03-02）

（本文編輯薛妮）