譚慧華　向少偉　蘇芳林　鐘玉清　馮浩天　李吉帥

【摘 要】 IgA腎病是最常見的慢性腎臟病之一，患病率在逐年升高，臨床表現(xiàn)為血尿和（或）蛋白尿，是引發(fā)終末期腎臟病的重要病因。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， Notch信號(hào)通路、TGF-β1/Smad信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路在IgAN發(fā)病機(jī)制中具有重要轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，調(diào)控信號(hào)通路可發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗調(diào)化等功效。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多通路共調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，在IgAN的防治中具有顯著療效。文章將近年來(lái)中醫(yī)藥調(diào)控IgAN相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 IgA腎病；信號(hào)通路；機(jī)制；中藥藥理學(xué)；中藥提取物；綜述

【中圖分類號(hào)】R256.59 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2024）05-0066-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.05.zgmzmjyyzz202405013

Research Progress on Signal Pathways Related to IgA Nephropathy Regulated by Traditional Chinese Medicine

TAN Huihua XIANG Shaowei SU Fanglin ZHONG Yuqing FENG Haotian LI Jishuai

Abstract：IgA nephropathy （IgAN） is one of the most common chronic kidney diseases （CKD）. The prevalence rate is increasing year by year. The clinical manifestations are hematuria and（or） proteinuria，which is an important cause of end-stage renal disease（ESRD）. In recent years，research has found that Notch signaling pathway，TGF-β1/Smad signal path，PI3K/AKT/mTOR signal path，NF- κB signal pathway and its related signal pathway play an important role in the pathogenesis of IgAN，and regulating signal pathway can play an anti-inflammatory，antioxidant，anti modulatory and other effects. Traditional Chinese medicine has the advantage of multi target and multi pathway co regulation，and has significant effect in the prevention and treatment of IgAN. This article reviews the research progress in the regulation of IgAN related signaling pathways by traditional Chinese medicine in recent years.

Keywords：IgA Nephrophathy；Signal Path；Mechanism；Pharmacology of Traditional Chinese Medicine；Chinese Medicine Extract；Summarize

IgA腎病（IgA nephrophathy，IgAN）是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，它的特點(diǎn)主要是腎小球系膜區(qū)以IgA為主的沉積、腎小球系膜細(xì)胞（glomerular mesangial cells，GMC）增生和系膜基質(zhì)增加。大概40%的IgAN患者在診斷確定后20年內(nèi)發(fā)展成終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）［1］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者多數(shù)認(rèn)為IgA腎病是“免疫復(fù)合物引起的腎小球疾病”［2］，因?yàn)镮gAN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、牽涉許多的因素，因此，到現(xiàn)在為止，IgA腎病的病因和發(fā)病機(jī)制并未明確，尚無(wú)治療本病的特效治療方法。影響IgAN進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)鍵影響因素有腎小管萎縮、GSI及腎間質(zhì)纖維化［3］，信號(hào)通路激活參與IgAN病變過程，同時(shí)扮演關(guān)鍵角色。本文通過檢索收集相關(guān)信號(hào)通路在IgAN發(fā)病及治療過程的作用進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)IgAN相關(guān)信號(hào)通路的深入挖掘提供可靠有效的依據(jù)。

1 Notch信號(hào)通路

1.1 Notch信號(hào)通路與IgAN Notch信號(hào)通路是由DSL蛋白與Notch受體及細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子CSL共同構(gòu)成［4］，在進(jìn)化過程具有高水平性、守舊性的信號(hào)傳導(dǎo)通路，能夠使細(xì)胞的增殖、分化、發(fā)育、遷移、凋亡等過程產(chǎn)生重要影響，同時(shí)可調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［5］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［6］，Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腎臟的纖維化進(jìn)程中起到了最重要的作用。王軍等［7］通過研究表明，MCD組腎組織只在腎小管上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Notch1、Jagged1蛋白存在微量表達(dá)，但在IgAN患者腎組織中，Notch1、Jagged1蛋白經(jīng)常在腎小管上皮細(xì)胞胞漿中有顯著表達(dá)。說明Notch信號(hào)通路在IgAN中表現(xiàn)激活狀態(tài)，它大概屬于IgAN腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制。間質(zhì)纖維化程度越嚴(yán)重，Notc

h1、Jagged1蛋白的表達(dá)同步加強(qiáng)，表明Notch信號(hào)通路的活化強(qiáng)，越能促使腎間質(zhì)纖維化，增進(jìn)IgAN的腎損害。由上可知，Notch信號(hào)通路在IgAN腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)揮了關(guān)鍵作用，IgAN的發(fā)病經(jīng)過估計(jì)與PDGF、TGF-β1等細(xì)胞因子有關(guān)。這就說明我們通過阻斷Notch信號(hào)通路估計(jì)可以減弱腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，改善腎臟病理變化，有助于為IgAN的治療提供新的診療策略。調(diào)控Notch信號(hào)通路可以有效阻止IgAN的進(jìn)一步發(fā)展，從而改善IgAN腎臟損害的病理過程?？傊C上表明Notch信號(hào)通路與IgAN腎間質(zhì)纖維化具有密切關(guān)聯(lián)。

1.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路防治IgAN 通過文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)藥調(diào)控Notch信號(hào)通路防治IgAN方面，發(fā)現(xiàn)部分中藥提取物具有治療IgAN的功效，比如白藜蘆醇苷、冬凌草甲素、黃葵總黃酮、雷公藤紅素。

于建軍等［8］研究表明，與接受氯沙坦治療的IgAN大鼠相比，給予白藜蘆醇苷治療后的IgAN大鼠可以降低IgAN大鼠炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。為了能夠深入研究白藜蘆醇苷對(duì)IgAN大鼠作用的原理，通過利用IgAN大鼠腎組織中Notch信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平。其他研究［9-10］結(jié)果表明，Notch1可以通過促進(jìn)Jagged1的表達(dá)，激活炎性因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致IgAN的加重。實(shí)驗(yàn)研究利用白藜蘆醇苷來(lái)抑制IgAN大鼠腎組織中Notch信號(hào)通路中Notch1、Jagged1等關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平，從而抑制炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，減少腎組織中IgA的沉積，并有效降低腎病大鼠的Cr、Bun和24hUTP等指標(biāo)含量，體現(xiàn)出修復(fù)腎功能的作用。徐斐翀等［11］研究顯示，與其他各組相比，予治療組接受冬凌草甲素治療后可使24 h尿蛋白、血清Scr、BUN、TNF-α、IL-6、IL-1β及MDA水平下降，Notch1和Hes1表達(dá)下調(diào)，腎組織病理?yè)p傷也明顯減輕，SOD、GSH-Px水平升高，說明冬凌草甲素通過阻滯Notch1信號(hào)通路，達(dá)到減輕腎組織損傷、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平的療效。趙建明等［12］通過研究發(fā)現(xiàn)，黃葵總黃酮經(jīng)遏制Notch信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制Notch1、Jagged1、TGF-β1、p-Smad3蛋白的表達(dá)后，黃葵總黃酮各組ERY、尿素氮、24HUpro、CRE、Notch1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β、p-Smad3等都降低；使腎小球腫大得到抑制及腎臟蛋白的沉積得到下降，最后對(duì)IgAN起治療作用。劉丹等［13］經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究后顯示，雷公藤紅素通過抑制IgAN大鼠腎組織中Notch1，Jagged1及其下游靶基因Hes1，Hey1的表達(dá)，從而阻止血尿、蛋白尿的產(chǎn)生。王軍等［7］和張潔等［14］在IgAN病患者試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，Notch1和Jagged1在血液里和腎組織里的表達(dá)都增加，且Notch1的水平與腎間質(zhì)纖維化程度、Jagged1、Ⅰ型膠原蛋白、PDGF、TGF-β1水平均呈顯著正相關(guān)，與eGFR水平呈顯著負(fù)相關(guān)，證明了腎臟中Notch1/Jagged1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在IgAN時(shí)可被激活，并且在腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展始末里產(chǎn)生了重大影響。綜上實(shí)驗(yàn)研究表明，IgAN患者腎組織中，Notch 信號(hào)通路被遏制住后，可以減少腎功能的損害，減輕炎癥反應(yīng)，也說明Notch 信號(hào)通路在IgAN發(fā)生發(fā)展過程中起著舉足輕重的作用。

2 TGF-β1/Smad信號(hào)通路

2.1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路與IgAN TGF-β1是機(jī)體組織受到損傷后導(dǎo)致細(xì)胞增生、纖維化的最關(guān)鍵的其中一種細(xì)胞因子，它能夠通過增加GLIga的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)向IgA的轉(zhuǎn)化［15］。Smad依賴性信號(hào)通路是TGF-β1誘導(dǎo)纖維化的最經(jīng)典的信號(hào)通路［16-18］。Smads家族包括Smad1-7，分為受體調(diào)節(jié)型R-Smads是Smad1-3，共用介質(zhì)Co-Smads是Smad4，抑制性I-Smads是Smad6-7。在TGF-β1刺激下，R-Smads與活化的TGF-β1型受體結(jié)合，經(jīng)過酸化離體，再和Co-Smads結(jié)合成低聚體復(fù)合物并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，促使細(xì)胞外基質(zhì)合成及纖維化生成。I-Smads能通過抑制TGF-β1型受體對(duì)R-Smads的磷酸化，增添TGF-β1型受體降解能實(shí)現(xiàn)約束TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的作用［19］。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路防治IgAN 丁櫻教授［20］通過實(shí)驗(yàn)研究初步顯示，治療組接受清熱止血顆粒治療后，可以改善IgAN血尿或伴蛋白尿等臨床癥狀，且效果明確、顯著。進(jìn)一步表明清熱止血顆?？梢允笽gAN大鼠腎小球TGF-β1、Smad2/3、Smad4的表達(dá)有不同程度減弱，抑制TGF-β1的部分效應(yīng)，由此提示進(jìn)而抑制TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，也說明清熱止血顆粒通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制MC的增生，改善腎臟細(xì)胞、組織、結(jié)構(gòu)等變化，是減緩病情進(jìn)一步發(fā)展的有效機(jī)制之一。張霞［21］通過實(shí)驗(yàn)研究后結(jié)果與其導(dǎo)師丁櫻教授［20］結(jié)果相似，但張霞［21］發(fā)現(xiàn)在以TGF-p信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的研究中保持R－SmadS與卜SmadS之間的生理平衡是很關(guān)鍵的，是治療IgAN等多種以MC增生為主要病變的腎小球疾病的重要步驟。黃國(guó)東等［22］運(yùn)用廣西特色中草藥為主的復(fù)方仙草顆粒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)，給予復(fù)方仙草顆粒治療后發(fā)現(xiàn)TGF-β1、Smad2蛋白表達(dá)抑止，Smad7蛋白表達(dá)上調(diào)，腎小球硬化 （GSI） 顯著下降，推斷復(fù)方仙草顆粒通過影響蛋白的表達(dá)，來(lái)抑制TGF-β1的過分表達(dá)，延遲IgAN大鼠GSI的不斷發(fā)展，這估計(jì)屬于本次實(shí)驗(yàn)研究的其中一種抗腎纖維化的重要作用機(jī)制。此次實(shí)驗(yàn)在控制腎小球硬化部分與蒙諾存在相似的治療效果。張?zhí)焓妫?3］通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，不一樣濃度的芪薊腎康湯能夠抑制Smad3的mRNA、TGF-β1、Smad2蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)Smad7mRNA表達(dá)，較西醫(yī)治療效果佳。進(jìn)一步說明以“補(bǔ)、清、腎絡(luò)病”等作為治病原則的芪薊腎康湯運(yùn)用TGF-β1/Smads信號(hào)通路可以有效抑制IgAN MC的增生，也能有效調(diào)控IgAN轉(zhuǎn)基因小鼠，然后起到減小GSI、保護(hù)腎器官的作用，為中醫(yī)藥治療IgAN的途徑上提供更多靶點(diǎn)及根據(jù)。有實(shí)驗(yàn)研究表明［24］，經(jīng)大黃酸處理后，可以降低TGF-β1、Smad3的表達(dá)。說明了大黃酸是經(jīng)過調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路從而抑制IgAN大鼠腎臟里的肌成纖維細(xì)胞活化，降低細(xì)胞外基質(zhì)的積累，減緩IgAN大鼠腎間質(zhì)纖維化。

3 PI3K/Akt/mTOR通路

3.1 PI3K/AKT/mTOR通路與IgAN 磷脂酰肌醇3-激酶 （phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K） 是一種磷脂酰肌醇激酶［25］。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，大概是480個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，與PKA 和PKC高度同源，是PI3K的主要下游效應(yīng)分子的其中一個(gè)［25］。Akt下游的一個(gè)關(guān)鍵作用靶點(diǎn)是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），當(dāng)Akt磷酸化后，mTOR能夠被激活，經(jīng)調(diào)控核糖體激酶p70s6k和真核起始因子4E結(jié)合蛋白1兩條不一樣的下游通路來(lái)控制指定亞組mRNA的翻譯，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，影響細(xì)胞的增殖［26］。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中的mTOR由mTORC1和mTORC2復(fù)合物構(gòu)成［25］，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、能量代謝、相關(guān)炎性因子的激活有關(guān)。生長(zhǎng)激素信號(hào)通路激活PI3K，AKT就會(huì)抑制TSC2，從而激活mTOR，PI3K/AKT/mTOR通路激活后引起下游信號(hào)蛋白活化，導(dǎo)致GMCs，腎小管與集合管上皮細(xì)胞等ECM的積累，腎臟纖維化。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是一條特別的信號(hào)途徑，在細(xì)胞存活與分化、生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和凋亡和炎性細(xì)胞因子的激活或釋放等過程中均發(fā)揮重要作用［27-28］。為證明PI3K/AKt/mToR通路與腎纖維化有關(guān)聯(lián)，有學(xué)者經(jīng)過研究證實(shí)川芎中的提取物川芎嗪可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路，從而促進(jìn)腎臟的自噬，降低MC增殖和胞外基質(zhì)積聚、改善腎病大鼠腎臟組織病灶變化，阻攔腎臟纖維化病變持續(xù)發(fā)展［29］。有研究報(bào)道，PI3K/Akt/mTOR通路在腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)纖維化中起著重要的作用［30-31］，在兩側(cè)腎纖維化動(dòng)物模型中，磷酸化的PI3K/Akt/mTOR明顯增加，抑制其通路可以明顯阻礙纖維化的進(jìn)程［32］。

3.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路防治IgAN 麻志恒等［33］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，活血化瘀法可降模型小鼠PI3K/Akt/mTOR mRNA通路的表達(dá)，減輕腎臟纖維化。田繼華［34］經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在腎病大鼠中通過激活mTOR通路后，在初期運(yùn)用小濃度mTOR抑制劑雷帕霉素能夠阻斷mTOR通路；同時(shí)雷帕霉素降低蛋白尿的生成、減少IgA的積累，抑制GNCs、細(xì)胞因子和ECM的分泌，從而降低腎病大鼠的腎損害，在保護(hù)腎臟中有顯著療效。何改麗等［35］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，由免疫組化的結(jié)果提示m TORC1信號(hào)通路下游效應(yīng)蛋白pS6、p-4EBP1在IgAN大鼠模型腎臟組織中主要在腎小球足細(xì)胞及壁層上皮細(xì)胞中表達(dá)，說明益氣化瘀清熱方以及它的拆方能通過抑制mTOR信號(hào)通路來(lái)治療IgAN。曹響等［36］基于PI3K/Akt/mTOR通路探討近幾年有關(guān)研究成果，綜合分析后發(fā)現(xiàn)，水蛭的提取物水蛭素可以改善IgAN模型中凋亡小體數(shù)目的增多，同時(shí)可以改善凋亡有關(guān)蛋白（caspase-3和caspase-9）的表達(dá)，減弱IgAN大鼠IL-1β，IL-6和IL-18等炎癥因子的表達(dá)，減少腎小球MC的增生，從而通過減輕腎臟纖維化和炎癥反應(yīng)來(lái)改善IgAN。綜上所述，通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路有利于延緩IgAN進(jìn)展，值得推廣研究。

4 NF-κB信號(hào)通路

4.1 NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路與IgAN 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以介導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。腎小球系膜細(xì)胞是NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中最常被研究的固有腎細(xì)胞［37］。有研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者腎組織中NF-κB的含量是正常人的2～3倍［38］。此外NF-κB在萎縮的腎小管與炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞中也呈現(xiàn)高表達(dá)，被認(rèn)為與腎小管間質(zhì)的損傷程度有關(guān)［38］。NF-κB通路被稱為炎癥的中樞信號(hào)傳導(dǎo)途徑［39］，參與免疫應(yīng)答、炎癥等過程，通常被ROS、TNF-α和IL-1β等外來(lái)細(xì)胞應(yīng)激刺激后，使NF-κB信號(hào)通路被激活［40］。研究［41-42］發(fā)現(xiàn)許多種類的中藥可通過抑制NF-κB信號(hào)通路從而起到治療腎病的作用。腎病患者腎臟中NF-κB表達(dá)水平明顯逐漸升高，NF-κB與一些相關(guān)因子能夠結(jié)合成多種信號(hào)通路，結(jié)合成的信號(hào)通路通過表達(dá)水平可以評(píng)估病情，可預(yù)測(cè)治療效果［42］。然而，NF-κB能與一些相關(guān)因子形成一些不同的信號(hào)通路，比如有TLR4/MyD88/NF-κB通路、PPARγ/NF-κB信號(hào)通路、NF-κB/NLRP3通路。在TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路中，NF-κB位于TLRs下游信號(hào)通路的關(guān)鍵地位，是TLR4的下游激活劑，通過參與TLR4/MyD88-依賴性信號(hào)通路和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄如 TNF-α、IL-6等多種促炎趨化因子的表達(dá)，完成炎癥信號(hào)的傳遞［43］。研究［44］表明，在IgAN過程中經(jīng)激活NF-κB炎癥通路后，相關(guān)蛋白高表達(dá)。PPARγ是經(jīng)配體激活的激素受體家族成員，參與細(xì)胞能量的代謝和腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，也是一個(gè)重要受體［45］。PPARγ能夠選擇性地抑制NF-κB等因子轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥反應(yīng)，提示PPARγ的激活估計(jì)是IgAN隱藏的保護(hù)機(jī)制之一。因此，調(diào)控PPARγ/NF-κB信號(hào)對(duì)治療Ig A腎病有重要意義［45］。 NF-κB/NLRP3是重要的炎癥通路，刺激NF-κB時(shí)結(jié)合蛋白磷酸化使NF- κB脫落活化后進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控基因發(fā)揮作用［46］; NF- κB活化后可刺激炎癥小體NLRP3，使之促進(jìn)ASC募集，進(jìn)而激活caspase- 1［47］；而IL- 1β和TNF- α作為重要炎癥因子，被激活后的caspase- 1調(diào)控大量表達(dá)而加重疾病進(jìn)程［48］。綜上表明，抑制NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)化即控制炎癥的表達(dá)，這可作為治療IgAN的新思路，有很大的研究意義。

4.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路防治IgAN 在中醫(yī)藥干預(yù)NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路的研究中發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方或者中藥提取物作用于IgAN大鼠且療效顯著，并可明顯改善IgAN大鼠的臨床癥狀，緩解腎損害。張禹等［49］的實(shí)驗(yàn)研究顯示，予治療組IgAN大鼠接受五味消毒飲后，κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白IKKβ，IκBα，NF-κB p65和通過磷酸化后的p-IKKβ，p-IκBα，p-NF-κB p65的表達(dá)下降，說明五味消毒飲抑制了NF-κB信號(hào)通路的激活，還使相關(guān)炎癥因子TNF-α，IL-1β，IL-6的釋放量下降，從而實(shí)現(xiàn)了降低IgAN大鼠蛋白尿的療效。劉璐等［50］的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，益腎散結(jié)化瘀復(fù)方通過抑制IgAN大鼠ERK/NF-κB信號(hào)通路，減弱了有關(guān)因素在腎組織的表達(dá)，還抑制VEC及平滑肌細(xì)胞增殖，從而使大鼠的尿蛋白水平下降，避免腎組織受到損害。姜晨等［45］通過實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒通過上調(diào)PPARγ蛋白來(lái)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，可見NF-κB信號(hào)通路關(guān)鍵因子的蛋白表達(dá)下降，其治療功效體現(xiàn)在能明顯改善IgAN大鼠24hUTP及腎功能，對(duì)大鼠腎臟功能起保護(hù)作用。這就證實(shí)了NF-κB信號(hào)通路的活化參與IgAN的發(fā)展過程。忽星歌［51］通過實(shí)驗(yàn)研究顯示，益氣健脾化濕法有效抑制IgAN大鼠腎臟NF-κB炎癥通路的活化，降低P65與p-P65的表達(dá)，促進(jìn)PPAR-γ的表達(dá)，從而降低IgAN大鼠的24小時(shí)尿蛋白定量、改善IgAN大鼠腎功能和腎臟病灶組織情況，說明益氣健脾化濕法通過調(diào)控PPAR-γ/NF-κB通路的作用機(jī)制來(lái)治療IgAN，延緩IgAN的進(jìn)展。樊小寶等［52］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在治療組中加入漢黃芩苷后，漢黃芩苷可抑制NF- κB進(jìn)入細(xì)胞核，降低NLRP3、IL- 1β、TNF- α表達(dá)水平，從而抑制ASC聚集與caspase- 1激活，使IgAN大鼠病情得到改善，炎癥減少，實(shí)現(xiàn)對(duì)IgAN的保護(hù)。孫紅旭等［53］的實(shí)驗(yàn)研究顯示，IgAN大鼠治療組接受黏膜方治療后，發(fā)現(xiàn)TLR4、MyD88、NF-κB、TGF-βmRNA等因子及蛋白表達(dá)降低，說明黏膜方通過抑制腸黏膜TLR4/MyD88信號(hào)通路末端炎癥因子TGF-β1的釋放，下調(diào)此通路，發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)減少異常糖基化IgA1形成、Pro及U-RBC的產(chǎn)生。說明黏膜方能有效改善腎功能，降低Pro生成，使腎纖維化的發(fā)展減弱。楊冠琦［54］研究發(fā)現(xiàn)芪薊腎康顆?？傸S酮通過抑制MAPK和NF-κB兩條信號(hào)通路，降低IgAN細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減緩腎小球疾病的進(jìn)展。有研究［55］發(fā)現(xiàn)大黃酚可以通過TLR4/NF-κBP65信號(hào)通路調(diào)節(jié)IgAN的免疫反應(yīng)，改善炎癥反應(yīng)，減少腎損害，保護(hù)IgAN大鼠腎臟器官。綜上所述，中藥或其成分干預(yù)NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路作用在IgAN發(fā)展過程中能有效改善腎功能，保護(hù)腎臟?？梢娔壳巴ㄟ^利用中藥調(diào)控NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)信號(hào)通路在實(shí)驗(yàn)研究中非常廣泛，且效果佳，也希望未來(lái)在臨床上能進(jìn)一步得到驗(yàn)證。

5 小結(jié)與展望

到目前為止，雖然IgAN的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但中醫(yī)藥的作用優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在多成分、多效應(yīng)，可以有效調(diào)控在IgAN發(fā)生、發(fā)展過程中的多個(gè)信號(hào)通路，主要包括Notch、TGF-β1/Smad、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等信號(hào)通路。就這些信號(hào)通路的相關(guān)研究使我們能夠?qū)χ嗅t(yī)藥治療IgAN的作用機(jī)制和治療靶點(diǎn)有更深入地了解，并為臨床應(yīng)用提供更多的選擇和理論根據(jù)。同時(shí)我們也要認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥調(diào)控IgAN相關(guān)信號(hào)通路的研究存在一些不足：①中醫(yī)藥因素繁雜，精密剖析匱乏，今后該從多個(gè)范疇研究中醫(yī)藥作用于信號(hào)通路的具體機(jī)制；②目前，多靶點(diǎn)之間的相互作用與臨床療效的觀察相對(duì)較少，現(xiàn)有的臨床證據(jù)需要提高到循證水平。③中醫(yī)臨床治療重在辨證，未來(lái)系統(tǒng)研究的重點(diǎn)課題是如何將中醫(yī)藥治療節(jié)點(diǎn)的信號(hào)通路與中醫(yī)基礎(chǔ)理論相結(jié)合。綜上所述，中醫(yī)藥調(diào)控IgAN相關(guān)信號(hào)通路具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，在抗炎、抗氧化、抗調(diào)化、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、改善IgAN所致的腎功能損害等方面有明顯療效，但還必須進(jìn)一步擴(kuò)展和深入探索。因此，繼續(xù)積極探索、研究、發(fā)掘IgAN發(fā)病及作用機(jī)制，尋找有效的治療策略具有重要的意義。隨著越來(lái)越多創(chuàng)新型醫(yī)者對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的深入了解，相信未來(lái)新興的治療方法會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

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（收稿日期：2023-06-01 編輯：杜玲玉珊）

作者簡(jiǎn)介：譚慧華（1994—），女，壯族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治腎臟疾病。E-mail：1435266731@qq.com

通信作者：向少偉（1974—），男，漢族，主任醫(yī)師、教授，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治腎臟疾病。E-mail：shaoweix362@163.com