李婷婷 楊棋涵 段然 楊惠 彭松灝 林琳

摘要 目的：觀察調(diào)神益智針刺聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效。方法：采用隨機數(shù)字表法將58例阿爾茨海默病病人分為觀察組和對照組，各29例。對照組采用鹽酸多奈哌齊片治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合調(diào)神益智針法治療，兩組均治療12周。比較兩組臨床療效、簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）、日常生活活動能力量表（BI）評分變化，炎性因子血清白細(xì)胞介素（IL）-1β及IL-6水平變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組總有效率（88.46%）高于對照組（65.38%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組MMSE、BI評分、IL-1β及IL-6水平均改善，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)率（11.93%）略高于對照組（7.96%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：調(diào)神益智針法聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病可有效減輕病人炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能和日常生活能力，且針?biāo)幉⒂玫寞熜?yōu)于單純西藥治療。

關(guān)鍵詞 阿爾茨海默病；調(diào)神益智針法；多奈哌齊；認(rèn)知功能；炎性因子；白細(xì)胞介素-1β；白細(xì)胞介素-6

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.032

基金項目 四川省養(yǎng)老與老年健康協(xié)同創(chuàng)新中心指令性課題項目（No.YLZLZ1802）

作者單位 1.成都醫(yī)學(xué)院（成都? 610500）；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；3.成都市第八人民醫(yī)院

通訊作者 林琳，E-mail：16linlin@163.com

引用信息 李婷婷，楊棋涵，段然，等.調(diào)神益智針刺聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：934-937.

阿爾茨海默病是一種進行性記憶衰退、執(zhí)行功能障礙、人格和行為改變及其他神經(jīng)精神綜合征［1］。近年來，癡呆已成為老年人的常見病，其中阿爾茨海默病占60%～80%，是老年人失能和死亡的主要原因［2-3］，同時治療阿爾茨海默病的高昂成本給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)［4］。由于阿爾茨海默病的病因較多，且發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚無特異性防治措施［5］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病，此法雖可一定程度改善病人認(rèn)知功能，但存在較多不良反應(yīng)［6-7］。針刺療法作為傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在阿爾茨海默病的防治過程中發(fā)揮著重要作用。調(diào)神益智針刺是由國學(xué)大師石學(xué)敏院士所創(chuàng)，該針法經(jīng)臨床研究證實可改善血管性癡呆病人記憶水平［8-9］，但對老年癡呆病人的研究較少。本研究以58例阿爾茨海默病病人為研究對象，分別給予西醫(yī)治療（多奈哌齊）和中西醫(yī)結(jié)合治療（調(diào)神益智針刺聯(lián)合多奈哌齊），觀察調(diào)神益智針法治療阿爾茨海默病的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年3月成都市第八人民醫(yī)院收治的阿爾茨海默病病人58例，隨機分為觀察組和對照組，各29例；治療過程中，兩組各脫落3例。觀察組26例，女16例，男10例；年齡60～80（69.81±5.71）歲；病程1～8（4.23±1.92）年。對照組26例，女14例，男12例；年齡61～80（70.50±5.55）歲；病程1～8（3.92±2.05）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.5），具有可比性。本研究已獲得成都市第八人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號：2021-CBYEC-40）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國精神病學(xué)會（APA）修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊，第5版修訂本》阿爾茨海默病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［11］中的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知能力減退、記憶衰弱、反應(yīng)遲鈍、言語障礙、性情孤僻等。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲；簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）評分10～24分；病人可配合神經(jīng)心理學(xué)測試；病人及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：MMSE評分＜10分；因頭部外傷、服用干擾認(rèn)知功能藥物等導(dǎo)致認(rèn)知損傷；伴有嚴(yán)重原發(fā)性疾病且處于急性期的病人；不能配合檢查或影響功能評估的病人。

1.4 治療方法

對照組：根據(jù)《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》［12］的證據(jù)推薦，睡前口服鹽酸多奈哌齊（中國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20070181），每次5 mg，每晚1次，連續(xù)服用12周。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)神益智針刺法治療。取穴：百會、四神聰、神庭、內(nèi)關(guān)、公孫、血海、足三里。操作方法：病人取仰臥位，選用直徑為0.3 mm×40 mm的華佗牌毫針（蘇州醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn)）。穴位常規(guī)消毒后，取百會、四神聰、神庭，平刺0.5寸，施以平補平瀉手法；內(nèi)關(guān)、公孫直刺0.5寸，施以平補平瀉法；血海、足三里直刺1寸，施以提插補法，全部腧穴留針30 min后起針；每日1次，每周5次，連續(xù)治療12周。

1.5 療效評價指標(biāo)

1.5.1 療效指數(shù)

以病人治療前后MMSE評分為主要結(jié)局指標(biāo)，療效指數(shù)＝（治療后MMSE評分－治療前MMSE評分）/治療前MMSE評分×100%，顯效：療效指數(shù)＞20%；有效：療效指數(shù)12%～20%；無效：療效指數(shù)＜12%［13］?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2 MMSE評分

比較兩組治療前后認(rèn)知能力。測評病人時間、地點定向力、記憶力、注意和計算力、回憶能力、語言能力、結(jié)構(gòu)能力等。MMSE評分總分30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知能力越好［14］。

1.5.3 日常生活活動能力量表（BI）評分

比較兩組治療前后日常生活活動能力。包括進食、洗澡、修飾、穿衣、大便控制、小便控制、用廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯10項內(nèi)容。BI總分100分，分?jǐn)?shù)越高提示獨立生活能力越好［15］。

1.5.4 血清炎性因子

所有病人均于標(biāo)本采集前禁食8 h，次日清晨在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5mL，置于EDTA抗凝管，以4000r/min離心10 min，分離上層血清，取2 mL于凍存管中，置于4 ℃冷鏈運輸箱，外送南京米卡洛生物工程有限公司進行檢驗。采用酶聯(lián)免疫吸附法［4］測定，試劑盒由南京卡米洛生物工程有限公司提供。

1.5.5 不良反應(yīng)

觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，生命體征等，并記錄不良事件發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療12周后，觀察組總有效率為88.46%，高于對照組的65.38%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組治療前后MMSE、BI評分比較

治療前，兩組MMSE、BI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MMSE、BI評分均高于治療前，且觀察組評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后IL-1β、IL-6含量比較

治療前，兩組IL-1β、IL-6含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-1β、IL-6含量均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，生命體征等均未無異常。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.53%，對照組為7.69%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

3 討 論

阿爾茨海默病歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”范疇。《本草備要》云：“癡呆病位在腦，與五臟失調(diào)相關(guān)”。因髓海失充，腦失所養(yǎng)，兼夾痰瘀內(nèi)阻，上擾清竅所致。該病病機為本虛標(biāo)實之證，痰濁阻竅為標(biāo)，髓海失養(yǎng)為本。以標(biāo)本兼治為治療原則，益髓養(yǎng)腦治其本、化痰開竅治其標(biāo)。

針刺作為傳統(tǒng)中醫(yī)療法，在阿爾茨海默病防治中發(fā)揮著重要作用。多項研究表明，針刺療法以多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點，治療阿爾茨海默病具有良好的作用［5，16］。調(diào)神益智針刺是由國學(xué)大師石學(xué)敏院士所創(chuàng)，該針法具有調(diào)神通絡(luò)、健腦益髓的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組MMSE、BI評分較治療前均改善，且觀察組優(yōu)于對照組，提示調(diào)神益智針刺聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病安全可靠，可改善病人認(rèn)知功能和日常生活活動能力。分析原因：中醫(yī)認(rèn)為督脈與大腦功能關(guān)系密切，為治療腦病首選。百會穴為督脈經(jīng)穴，據(jù)《針灸甲乙經(jīng)》記載，百會穴為手足三陽經(jīng)之會，主治神志病，針刺該穴具有調(diào)理督脈、醒神開竅之效；四神聰穴與神志相關(guān)，歸屬督脈，位于百會穴前后左右旁各開1寸處，共4處。現(xiàn)代研究顯示，針刺該穴可鎮(zhèn)靜安神、健腦益髓，對認(rèn)知功能有促進作用［17］?！额惤?jīng)圖翼·督脈穴》記載：“神庭為督脈、足太陽及陽明交會穴，為神志所在，具有益髓養(yǎng)腦、養(yǎng)神安神的功效；內(nèi)關(guān)穴屬心經(jīng)，心藏神，具有寧心安神、健腦益智之效，且內(nèi)關(guān)通于三焦經(jīng)，可發(fā)揮調(diào)暢氣機的作用；公孫、血海穴位善健運脾胃、益氣活血、祛濕化痰；足三里為足陽明胃經(jīng)腧穴，具有保健、延緩衰老之功效”。表明針刺該穴有助于受損神經(jīng)的恢復(fù)和再生，逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能損害［18］。故而諸穴同治達到調(diào)神益智、健腦益髓、祛痰化瘀的目的［19-20］。

阿爾茨海默病的病理機制與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。癡呆病人體內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞激活，這些細(xì)胞可表達IL-1β、IL-6等炎性因子，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，抑制膽堿能神經(jīng)元傳遞，從而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)生［21-23］。IL-6參與炎癥反應(yīng)的過程，其水平變化可預(yù)測神經(jīng)功能［24］。IL-1β可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，反映認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，是潛在診斷及預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物［25］。兩者均參與阿爾茨海默病的病理過程，與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)［26-28］。相關(guān)研究表明，針刺可改善癡呆病人大腦血流速度，提高腦血流灌注，抑制IL-1β、IL-6表達，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善認(rèn)知功能［29-31］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清炎性因子IL-1β、IL-6含量均降低，且觀察組低于對照組。提示調(diào)神益智針聯(lián)合法鹽酸多奈哌齊可有效降低血清炎性因子IL-1β、IL-6水平，減輕病人炎癥反應(yīng)，效果優(yōu)于單純口服多奈哌齊。

綜上所述，調(diào)神益智針法聯(lián)合多奈哌齊片治療阿爾茨海默病，可有效減輕炎癥反應(yīng)，提高病人認(rèn)知功能及日常生活能力，療效確切，安全可靠。本研究存在樣本量有限、觀察時間較短等不足，今后將擴大樣本量，進行遠(yuǎn)期隨訪，以期獲得客觀的結(jié)果。

參考文獻：

［1］ ALMEIDA M R，BALDEIRAS I，RIBEIRO M H，et al.Progranulin peripheral levels as a screening tool for the identification of subjects with progranulin mutations in a Portuguese cohort［J］.Neuro-Degenerative Diseases，2014，13（4）：214-223.

［2］ HAAPASALO A，PIKKARAINEN M，SOININEN H.Alzheimer′s disease：a report from the 7th Kuopio Alzheimer symposium［J］.Neurodegenerative Disease Management，2015，5（5）：379-382.

［3］ 2018 Alzheimer′s disease facts and figures［J］.Alzheimer′s & Dementia，2018，14（3）：367-429.

［4］ KOCHANEK K D，XU J Q，ARIAS E.Mortality in the United States，2019［J］.NCHS Data Brief，2020（395）：1-8.

［5］ 牟秋杰，姜婧，王鑫，等.針灸治療阿爾茨海默病的作用機制研究進展［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2020，22（8）：2621-2627.

［6］ 張丹丹，羅勇，張祖余，等.鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2018，58（2）：64-66.

［7］ 王恒敏.多奈哌齊聯(lián)合丁苯肽對血管性癡呆患者認(rèn)知功能和情感障礙的影響研究［J］.河北醫(yī)學(xué)，2017，23（3）：460-463.

［8］ 楊元慶，李思，吉學(xué)群，等.調(diào)神益智針法結(jié)合定志益聰方對血管性癡呆患者認(rèn)知功能及腸道微生態(tài)的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2021，44（6）：562-568.

［9］ 王渝鑫.溫陽化痰通絡(luò)法配合調(diào)神益智針法治療卒中后認(rèn)知障礙的臨床觀察［D］.天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2021.

［10］ 美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會.精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊［M］.北京：北京大學(xué)出版社，2016：1-5.

［11］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：91-99.

［12］ 田金洲，解恒革，王魯寧，等.中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2021，40（3）：269-283.

［13］ 田金洲，韓明向.血管性癡呆診斷，辯證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［C］.北京：全國老年性癡呆發(fā)病機理和藥物作用靶位研討會，2003：60-64.

［14］ FOLSTEIN M F，F(xiàn)OLSTEIN S E，MCHUGH P R."Mini-mental state".A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician［J］.Journal of Psychiatric Research，1975，12（3）：189-198.

［15］ SAISANA M.Barthel Index［M］.Dordrecht（Netherlands）：Springer，Encyclopedia of Quality of Life and Well-Being Research，2014：325-326.

［16］ 趙文靜.加味通腦湯聯(lián)合醒腦開竅針刺療法對腦卒中后血管性癡呆患者血清MMP-9、TIMP-1水平變化的影響［J］.現(xiàn)代醫(yī)用影像學(xué)，2018，27（4）：1359-1360.

［17］ 丁寧.項叢刺合四神聰針刺法治療卒中后認(rèn)知功能障礙臨床療效觀察［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

［18］ 黨美麗，黃存生.針刺、穴位敷貼聯(lián)合西藥治療阿爾茲海默病的臨床效果［J］.臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2018，3（35）：127-129.

［19］ 劉佳琳，鄭健剛，張杰，等.調(diào)神益智針治療腦梗死后輕度認(rèn)知障礙［J］.吉林中醫(yī)藥，2015，35（8）：847-848;864.

［20］ 安成飛，李澤芳，尹春勝，等.基于“腎腦相濟”理論探討調(diào)神益智針刺法在卒中后認(rèn)知障礙中的應(yīng)用［J］.實用心腦肺血管病雜志，2021，29（8）：95-98;103.

［21］ 徐婷婷，鄭靜，王晨，等.COPD患者外周血中IL-8及IL-6水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2018，20（10）：1649-1650;1653.

［22］ DING N，JIANG J，XU A P，et al.Manual acupuncture regulates behavior and cerebral blood flow in the SAMP8 mouse model of Alzheimer′s disease［J］.Frontiers in Neuroscience，2019，13：37.

［23］ 譚琰，張亞麗，張佳妮，等.針刺改善癡呆神經(jīng)炎癥的作用機制探討——小膠質(zhì)細(xì)胞激活抑制途徑［J］.生物化學(xué)與生物物理進展，2020，47（8）：888-899.

［24］ 路小薇.急性腦梗死患者血清炎性因子及血流動力學(xué)變化及意義［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（1）：93-95.

［25］ 李丹丹，馬茜，王辛，等.IL-1β在缺血性腦卒中發(fā)病中的作用機制研究進展［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（35）：91-93.

［26］ BELKHELFA M，BEDER N，MOUHOUB D，et al.The involvement of neuroinflammation and necroptosis in the hippocampus during vascular dementia［J］.Journal of Neuroimmunology，2018，320：48-57.

［27］ GUO L L，WANG D S，XU Y Y，et al.Effects of IL-1β on hippocampus cell apoptosis and learning ability of vascular dementia rats［J］.European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2018，22（18）：6042-6048.

［28］ POH L，F(xiàn)ANN D Y，WONG P，et al.AIM2 inflammasome mediates hallmark neuropathological alterations and cognitive impairment in a mouse model of vascular dementia［J］.Molecular Psychiatry，2021，26（8）：4544-4560.

［29］ 韓慧，李鑫，姜海娜，等.早期針刺治療對腦梗死后血管性癡呆患者認(rèn)知功能的影響［J］.中國針灸，2021，41（9）：979-983.

［30］ 陳丹鳳，張泓，謝菊英，等.從“腦病治腸”探討電針對血管性癡呆大鼠腸道菌群及血清IL-1β及IL-18的影響［J］.針刺研究，2022，47（3）：216-223.

［31］ 鄧暢，鄒瑩潔，張泓，等.電針對血管性癡呆大鼠血腦屏障及海馬促炎細(xì)胞因子的影響［J］.針刺研究，2022，47（10）：885-890.

（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）