朱春臨,苗麗娜,魏康康,高 潔

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091;3. 北京大學(xué)中醫(yī)藥臨床醫(yī)學(xué)院(西苑),北京 100191)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(CMD)是由于冠脈微血管出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和/或功能異常,而致冠脈血流受損,臨床可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的胸悶、胸痛、心慌等癥狀的一類疾病[1]。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)首次將CMD列入心肌缺血的發(fā)病機(jī)制之一[2],至此引起廣泛關(guān)注,成為心血管疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展,CMD檢出率逐年攀升,有資料顯示心肌缺血人群中CMD的發(fā)病率約為40%～64%[3]。CMD在超重肥胖、糖尿病、高血壓等特定人群中普遍存在[3-4],且與不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn),與無(wú)CMD的心肌缺血人群相比,CMD患者的病死率增加3.93倍,心血管不良事件的發(fā)生率增加5.16倍[5]。因此,積極防治CMD具有重要的臨床意義。當(dāng)前,CMD的治療主要是改善生活方式、控制危險(xiǎn)因素、改善心肌缺血[6],但由于缺乏高水平的證據(jù)支持,現(xiàn)階段的藥物對(duì)改善CMD的長(zhǎng)期療效并不確切,故而繼續(xù)探究CMD的診療方法是臨床的重要課題?！敖j(luò)病理論”作為中醫(yī)理論體系中獨(dú)特的組成部分,在疑難雜癥的診療中具有較高的臨床指導(dǎo)意義。本文基于絡(luò)病理論探究CMD的病機(jī)與防治,以提高絡(luò)病理論在CMD中作用的認(rèn)識(shí),為臨床治療提供有效的參考。

1 基于絡(luò)病理論探討CMD的理論基礎(chǔ)

1.1絡(luò)脈與冠脈微循環(huán) 人體內(nèi)絡(luò)脈分支縱橫交貫,網(wǎng)絡(luò)周身,將人體內(nèi)外、臟腑肢節(jié)聯(lián)系成一個(gè)整體?！端貑?wèn)·經(jīng)絡(luò)論篇》中將絡(luò)脈分為陽(yáng)絡(luò)及陰絡(luò),陽(yáng)絡(luò)走體表,具有濡養(yǎng)護(hù)衛(wèi)肌表之效,而陰絡(luò)走臟腑,有濡養(yǎng)臟腑、調(diào)整臟腑陰陽(yáng)平衡之用。根據(jù)陰絡(luò)所處臟腑,又有心絡(luò)、腎絡(luò)、肝絡(luò)、脾絡(luò)、肺絡(luò)之分。心絡(luò)是從心脈橫支別出,逐層細(xì)分,形成不同分支如別絡(luò)、系絡(luò)、孫絡(luò)等。心絡(luò)層次疊構(gòu)、遍布于心,是氣血循環(huán)輸布的橋梁和樞紐,是濡養(yǎng)心肌、維持內(nèi)環(huán)境的重要結(jié)構(gòu)。心絡(luò)中的氣血循行呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：氣血行緩,面性彌散;末端連通,津血互換;雙向流動(dòng),功能調(diào)節(jié)[7]。

冠脈微循環(huán)是由前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈構(gòu)成,占冠脈循環(huán)中血管總量的95%。其中前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈是主要的阻力血管,以調(diào)節(jié)心肌的血流灌注,穩(wěn)定血管內(nèi)壓力。冠脈微循環(huán)中的毛細(xì)血管網(wǎng)是心肌細(xì)胞組織攝取營(yíng)養(yǎng)和氧氣、排出代謝廢物的場(chǎng)所。在生理情況下,微循環(huán)血流量可以滿足人體組織器官的代謝需求,從而保證各器官生理功能的正常運(yùn)作。但是當(dāng)微循環(huán)功能受阻或者血流受損時(shí),組織和器官將無(wú)法獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),代謝廢物無(wú)法及時(shí)排出,從而誘發(fā)多種疾病。同時(shí)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),針刺孫絡(luò)放血有助于改善微血管的功能,增加血液供應(yīng),調(diào)節(jié)局部缺血和缺氧[8]。綜上,微血管與心絡(luò)在生理結(jié)構(gòu)及功能方面存在著一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

1.2絡(luò)病理論 絡(luò)病理論的形成經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程,《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次明確提出了“絡(luò)”的概念,并對(duì)絡(luò)脈的生理功能,病理變化進(jìn)行了闡述,初步奠定了絡(luò)病的理論基礎(chǔ);醫(yī)圣張仲景在《傷寒雜病論》中首創(chuàng)“辛溫通絡(luò)”“蟲(chóng)藥通絡(luò)”用藥的先河,“絡(luò)病證治”得到進(jìn)一步的發(fā)展;清代葉天士提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的著名論斷,大力發(fā)展絡(luò)病治法用藥,將絡(luò)病學(xué)說(shuō)推向了一個(gè)新的高度[9]。當(dāng)代醫(yī)家吳以嶺率先提出“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”框架,創(chuàng)立“絡(luò)病證治”體系,提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”的新概念,為防治重大疾病提供新的理論基礎(chǔ)[7,10]。

1.3絡(luò)病理論與CMD的相關(guān)性 隨著絡(luò)病理論在指導(dǎo)臨床疑難雜癥的治療中取得良好效果,在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用也趨于成熟。通心絡(luò)膠囊是絡(luò)病理論指導(dǎo)下治療微血管病變的極具代表性的中成藥。楊躍進(jìn)團(tuán)隊(duì)研究證實(shí),通心絡(luò)膠囊可以上調(diào)eNOS的表達(dá),減少自由基的形成并加速氧自由基清除,保護(hù)心肌細(xì)胞,從而減少缺血再灌注損傷及心肌無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。通心絡(luò)膠囊還可以有效縮小心肌梗死面積,減少心肌重構(gòu),改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[11-12]。關(guān)啟剛等[13]研究表明通心絡(luò)膠囊可能通過(guò)下調(diào)Rho激酶mRNA和MBS-P表達(dá),從而達(dá)到抑制IL-1β介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增殖以及5-羥色胺誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈痙攣。在臨床試驗(yàn)中,通心絡(luò)膠囊被證明具有緩解心臟X綜合征患者的臨床癥狀,改善心電圖及血清內(nèi)皮素-1的潛在益處[14]。針對(duì)冠心病介入術(shù)后患者,通心絡(luò)膠囊同樣療效顯著,并且在減輕微炎癥狀態(tài)方面表現(xiàn)突出[15]。對(duì)于心肌無(wú)復(fù)流患者,及早給予通心絡(luò)膠囊能夠有效抑制炎癥反應(yīng),減少氧化應(yīng)激,改善心臟微循環(huán),進(jìn)而改善患者預(yù)后[16]。

2 CMD的病理機(jī)制

CMD的病理機(jī)制較為復(fù)雜,大致可將其分為微血管異常、炎癥反應(yīng)及血小板活化。微血管異常主要包括結(jié)構(gòu)異常和功能異常,結(jié)構(gòu)異常通常發(fā)生在有冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素或有潛在心肌病的患者中,主要表現(xiàn)為微血管重構(gòu)、毛細(xì)血管稀疏、纖維化及微血管阻塞[3]。功能異常主要包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞功能障礙、微血管痙攣等。其中內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是CMD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管平滑肌功能,但隨著心血管危險(xiǎn)因素以及動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂,NO生成及釋放減少,血管舒張功能減弱,血流灌注減少[1,17]。不論是對(duì)機(jī)體自身產(chǎn)物或者血管舒張藥物的應(yīng)答,血管的舒張最終都是由平滑肌細(xì)胞松弛完成的[18],故而平滑肌細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能異常,從而導(dǎo)致血流量減少,影響心肌灌注。部分患者會(huì)因交感神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致心肌α2腎上腺素能受體異常激活,冠脈微血管過(guò)度收縮,心肌灌注減少,最終導(dǎo)致心肌缺血[19]?；钚匝醯倪^(guò)量生成和積累所引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在CMD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[1]。炎癥反應(yīng)會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能,導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增高,血漿蛋白滲出,引起組織水腫和功能障礙;同時(shí)還會(huì)誘導(dǎo)毛細(xì)血管中白細(xì)胞聚集及血小板激活,導(dǎo)致微血管阻塞和痙攣[20]。血小板活化是導(dǎo)致CMD的重要因素。血小板活化可引發(fā)血小板聚集和凝聚,形成血栓,阻塞血管,影響冠脈微循環(huán)。此外,血小板活化還可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,進(jìn)一步加劇CMD[21]。

3 基于絡(luò)病理論探討CMD的發(fā)病機(jī)制

絡(luò)脈的結(jié)構(gòu)體系決定了其獨(dú)有的生理功能與病理變化。虛、瘀、毒邪阻滯脈絡(luò)是絡(luò)病的基本病理變化,其中虛是絡(luò)病產(chǎn)生的始動(dòng)因素,瘀為絡(luò)病形成的病理基礎(chǔ),毒則為絡(luò)病進(jìn)展的關(guān)鍵所在[22]。吳以嶺院士將絡(luò)病的病機(jī)特點(diǎn)歸納為：“易滯易瘀、易入難出、易積成形。”結(jié)合絡(luò)病的病理變化及病機(jī)特點(diǎn),闡述CMD的發(fā)病機(jī)制如下。

3.1氣虛絡(luò)瘀 外感六淫之邪侵襲人體,以皮膚-孫脈-絡(luò)脈-經(jīng)脈順序次第相傳。清代醫(yī)家俞昌在《醫(yī)門(mén)法律·絡(luò)脈論》中提到“然風(fēng)寒六淫外邪,無(wú)形易入,絡(luò)脈不能禁止,而盛則入于經(jīng)矣……故經(jīng)盛入絡(luò),絡(luò)盛返經(jīng),留連不已”,提出了外感由絡(luò)脈入經(jīng),內(nèi)傷由經(jīng)脈而發(fā),二者互相傳變的理論?！靶臑榛鹋K,燭照萬(wàn)物”(《血證論》),寒性凝滯,易傷陽(yáng)氣,心絡(luò)易受寒邪所傷;飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志郁結(jié)等由內(nèi)而生諸病,導(dǎo)致氣血失調(diào),經(jīng)脈不暢,傳入心絡(luò),而使心絡(luò)受阻,心失所養(yǎng)?！杜R證指南醫(yī)案·諸痛》指出“絡(luò)中氣血,虛實(shí)寒熱,稍有留邪,皆能致痛”。絡(luò)脈中氣血不充或氣血瘀滯均會(huì)導(dǎo)致疼痛的發(fā)生?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無(wú)氣,必停留而瘀?！睔饽苌?氣旺則血充,氣虛則血少。血能養(yǎng)氣,血液充盈,氣得以養(yǎng),血液虧虛,氣亦失養(yǎng)。氣虛一方面會(huì)導(dǎo)致生血乏源,而致心絡(luò)失養(yǎng);另一方面會(huì)因氣虛無(wú)力行血,導(dǎo)致血行澀緩,留而為瘀?？v觀心絡(luò)為病,為本虛標(biāo)實(shí)之證,其中“虛”為本,以氣虛為主;瘀為標(biāo),貫穿疾病始終。氣虛血瘀常出現(xiàn)在CMD早期,無(wú)癥狀或偶發(fā)胸悶、胸痛、心慌,持續(xù)時(shí)間較短,多單獨(dú)出現(xiàn)。

3.2痰瘀阻絡(luò) CMD以氣虛為本,氣虛推動(dòng)血液運(yùn)行無(wú)力,血行滯緩,留而為瘀。瘀血阻絡(luò),阻滯氣機(jī),影響津液代謝,導(dǎo)致水濕內(nèi)停,聚濕生痰。痰濕的形成又與脾臟關(guān)系密切,素嗜肥甘厚味,或嗜煙好酒,或暴飲暴食,均易損傷脾胃功能。脾為氣血生化之源,脾失健運(yùn)則氣血生化乏源,心絡(luò)失充,或痰濁內(nèi)生,阻滯氣機(jī),而致脈道不利,內(nèi)生瘀血。痰瘀膠著,纏綿難化,是CMD中后期的主要病機(jī)之一。痰濁瘀血相互搏結(jié),既易寒化,也易熱化。寒化則傷氣耗陽(yáng),演變?yōu)殛?yáng)虛血瘀,痰瘀熱化則耗傷陰津,演變?yōu)殛幪撗?精血同源,津虧血少,血脈澀滯,傷及心絡(luò)。該病機(jī)常出現(xiàn)在CMD中后期,以胸悶、胸痛等臨床癥狀反復(fù)發(fā)作難以緩解為主要特點(diǎn),多合并慢性冠脈綜合征。

3.3瘀毒內(nèi)蘊(yùn) 《金匱要略心典》云“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”,泛指對(duì)機(jī)體造成不利影響的物質(zhì)。瘀指血液運(yùn)行遲緩,或郁阻不暢的一種病理狀態(tài),會(huì)導(dǎo)致血脈中氣血瘀積,從而阻滯氣機(jī),久則化火,釀生內(nèi)毒?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“溫毒在內(nèi)燒煉其血,血受燒煉,其血必凝?！倍拘盎騻慕j(luò),致血溢成瘀;或壅氣機(jī),導(dǎo)致血脈凝滯,或耗陰傷津,津血同源,津傷而血少,導(dǎo)致血滯為瘀,或直損脈絡(luò),導(dǎo)致血行不暢,停而為瘀。瘀為成毒的基礎(chǔ)和條件,而毒為病情轉(zhuǎn)變和惡化的關(guān)鍵[22]。瘀毒互為因果,二者交織,病勢(shì)纏綿。該病機(jī)常出現(xiàn)在CMD后期,病情多急劇變化,胸痛、胸悶癥狀加重,持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),甚至出現(xiàn)較為嚴(yán)重的心血管事件,常與急性冠脈綜合征共同出現(xiàn)。

4 基于絡(luò)病理論探討CMD的證治

漢代張仲景擅長(zhǎng)以蟲(chóng)藥通絡(luò),《傷寒雜病論》中有諸如大黃蟄蟲(chóng)丸、鱉甲煎丸等經(jīng)典通絡(luò)方劑。清代葉天士在蟲(chóng)藥通絡(luò)基礎(chǔ)之上,大力發(fā)展了絡(luò)病治法及方藥,提出了“大凡絡(luò)虛,通補(bǔ)最宜”的理論,被后世醫(yī)家奉為治絡(luò)總則。葉天士認(rèn)為“絡(luò)以辛為泄”“辛香可入絡(luò)通血”,強(qiáng)調(diào)絡(luò)病用藥宜活潑,主張?jiān)谘a(bǔ)養(yǎng)基礎(chǔ)之上加以通絡(luò)之品[23]。治瘀大家王清任強(qiáng)調(diào)氣虛是導(dǎo)致血瘀絡(luò)阻的病理基礎(chǔ),力倡益氣與活血相結(jié)合,首創(chuàng)補(bǔ)氣通絡(luò)法,同時(shí)臨證善用引藥入病絡(luò)[24]。近代醫(yī)家張錫純承繼前學(xué),在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出“其瘀多在經(jīng)絡(luò)”,強(qiáng)調(diào)見(jiàn)瘀宜從經(jīng)絡(luò)解?，F(xiàn)代醫(yī)家臨證論治CMD多以補(bǔ)益氣血、通絡(luò)止痛貫穿疾病防治的始終。

4.1氣虛絡(luò)瘀——益氣活血,補(bǔ)虛通絡(luò) 絡(luò)脈多“虛”多“瘀”,氣虛絡(luò)瘀是CMD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)。氣為血之帥,血為氣之母,二者作為生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì),同行脈管,周而不休。氣虛血行不暢,停而為瘀,虛為本,瘀為標(biāo),臨證應(yīng)當(dāng)標(biāo)本兼顧,氣血同調(diào),同時(shí)注意用藥宜活潑忌呆滯,重視藥物的性味歸經(jīng)。補(bǔ)氣之品如黃芪、黨參、人參;血藥如當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍等;心為陽(yáng)臟,喜溫惡寒,故而應(yīng)當(dāng)適量選用溫藥,如桂枝、肉桂等;同時(shí)配伍通絡(luò)之品,如辛味通絡(luò)之降香、細(xì)辛、延胡索等,藤藥通絡(luò)之雞血藤。

4.2痰瘀阻絡(luò)——益氣化瘀,豁痰通絡(luò) 《證治匯補(bǔ)》云“脾虛不運(yùn)清濁,停留津液而痰生”,脾虛失運(yùn),津液不布,聚濕成痰,故而“治痰必先治脾”(《醫(yī)宗必讀》)。臨證常選用健脾助運(yùn)之品,如白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓等;燥濕化痰之品如半夏、膽南星;痰瘀膠著難解,草木藥物的活血之力恐難以奏效,故而應(yīng)該適量配伍善走竄的蟲(chóng)蟻通絡(luò)之品如地龍、水蛭?！杜R證指南醫(yī)案·諸痛》云：“積傷入絡(luò),氣血皆瘀……久病當(dāng)以緩攻,不致重?fù)p?！惫试谥委熯^(guò)程中,應(yīng)該注意慢補(bǔ)緩攻相結(jié)合,同時(shí)臨證治療還應(yīng)當(dāng)注意痰瘀互阻后期熱化還是寒化之分,熱化后證型常見(jiàn)陰虛血瘀,治宜滋陰養(yǎng)血、活血化瘀;寒化后證型常見(jiàn)陽(yáng)虛血瘀證,治宜溫陽(yáng)活血。

4.3瘀毒內(nèi)蘊(yùn)——解毒活血,祛瘀通絡(luò) 瘀血日久化熱,釀生毒邪,而致瘀毒內(nèi)蘊(yùn),毒傷脈絡(luò),遷延日久或失治誤治,病因引動(dòng),而致瘀毒內(nèi)發(fā),痹阻心脈。該型CMD?？膳c冠狀動(dòng)脈疾病同時(shí)出現(xiàn),互為因果,共同惡化。瘀毒搏結(jié),易耗氣傷津,故而臨證可選用辛潤(rùn)之品,如當(dāng)歸、柏子仁、桃仁等。根據(jù)瘀毒的輕重,可分為2種類型：①瘀重于毒型,應(yīng)以補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)為法,治療可適量選用蟲(chóng)類通絡(luò)藥物;②毒重于瘀型,以清熱解毒、活血通絡(luò)為法,可選用清熱解毒類藥物,如黃連、黃芩等。

5 小 結(jié)

目前臨床治療CMD仍舊處于初步探索階段,更加有效、精準(zhǔn)的診療措施有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。中藥多成分、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)讓中醫(yī)藥在CMD防治方面展示出巨大應(yīng)用前景,但目前中醫(yī)針對(duì)CMD病機(jī)與治療仍需要進(jìn)一步探索,以構(gòu)建CMD防治的中醫(yī)模式。中醫(yī)絡(luò)病理論與CMD關(guān)系密切,在絡(luò)病理論指導(dǎo)下全程防治CMD有望改善最終的防治效果,為CMD的防治提供新的思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。