孫 晶,王春英,張興濤,王仁臻,辛宇航,張福利

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040)

白癜風(fēng)是一種臨床常見的慢性炎癥性色素脫失性皮膚疾病,在世界范圍內(nèi)的患病率約為0.5%～2%[1]。目前對于本病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,有多種學(xué)術(shù)假說被提出來進(jìn)行解釋,如氧化應(yīng)激理論、神經(jīng)體液假說等,但是自身免疫學(xué)說是最被認(rèn)可的一種,同時動物模型和人體研究也都強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)在白癜風(fēng)中的重要作用[2-4]。皮膚作為人體最大的器官,是機(jī)體抵御外來感染的第一道防線。它可以通過屏障功能和產(chǎn)生抗微生物肽免疫病原體的方式,并通過汗液中的鹽度和pH來抑制微生物的生長[5]。在慢性免疫介導(dǎo)的多種皮膚病中,以致病性CD4+和(或)CD8+T細(xì)胞為主的疾病占絕大多數(shù)[6]。T細(xì)胞是來源于骨髓的多能干細(xì)胞,在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟,而后成為具有免疫活性的T細(xì)胞。Kaur等[7]通過研究指出白癜風(fēng)患者CD4+計數(shù)減少,CD8+計數(shù)增加,二者比值小于1。CD4+T細(xì)胞可大致分為1型輔助細(xì)胞(Th1)、2型輔助細(xì)胞(Th2)、17型輔助細(xì)胞(Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、T濾泡輔助細(xì)胞(Thf)以及細(xì)胞毒性CD4+T細(xì)胞[8]。有研究指出白癜風(fēng)患者外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量提高,Treg細(xì)胞數(shù)量下降,二者比值較正常對照組顯著提升,提示在白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在Th17/Treg細(xì)胞的免疫失衡[9]。當(dāng)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞暴露于生理或病理條件下能夠表現(xiàn)出不同的表型和功能,因此,Th17/Treg細(xì)胞間的平衡通常會決定免疫反應(yīng)的結(jié)果,可以用來確定免疫治療的有效性[10]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于白癜風(fēng)的治療方法主要圍繞鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇、激光治療等[11-12]。而祖國醫(yī)學(xué)對于進(jìn)展期白癜風(fēng)多以清熱利濕、疏肝解郁為主,對于穩(wěn)定期白癜風(fēng)則以滋補肝腎、活血化瘀為主[13]。本文試從白癜風(fēng)Th17/Treg細(xì)胞失衡以及中醫(yī)藥的調(diào)控等方面對近5年的研究進(jìn)展作了較為全面地歸納與總結(jié),以期為今后的臨床治療提供新的思路。

1 白癜風(fēng)自身免疫學(xué)說

盡管白癜風(fēng)確切的發(fā)病機(jī)制還存在爭議,但是自身免疫理論是最被認(rèn)可的一種[14-15]。白癜風(fēng)作為一種慢性自身免疫性疾病,其特點是通過細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫作用破壞了黑色素細(xì)胞從而導(dǎo)致皮膚脫色,與T細(xì)胞的浸潤有關(guān)[16-17]。T細(xì)胞是皮膚免疫中的核心效應(yīng)淋巴細(xì)胞,尤其是CD4+T輔助細(xì)胞被認(rèn)為是維持皮膚免疫平衡的主要責(zé)任者[18]。當(dāng)前研究認(rèn)為,在這些細(xì)胞亞群中,Th17細(xì)胞可通過協(xié)調(diào)中性粒細(xì)胞招募和誘導(dǎo)腸道、肺和皮膚等屏障組織的上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽,介導(dǎo)3型反應(yīng)以清除細(xì)胞外的細(xì)菌和真菌,而Treg細(xì)胞對維持機(jī)體免疫耐受至關(guān)重要,并參與預(yù)防自身免疫性疾病[19]。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,在免疫疾病中相互拮抗,二者的平衡對于維持人體的免疫平衡至關(guān)重要[20]。生理條件下,人體內(nèi)Th17/Treg細(xì)胞在數(shù)量上會維持相對平衡的狀態(tài),但在白癜風(fēng)患者人群中,隨著Treg細(xì)胞比例下降,這種平衡狀態(tài)失衡,Th17細(xì)胞的比例會相對升高,從而在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[21]。

2 Th17/Treg細(xì)胞失衡與白癜風(fēng)

2.1Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞在人類自身免疫性疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,它是CD4+T細(xì)胞的一個亞群,能夠產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-21、IL-22等一系列炎性細(xì)胞因子,幼稚的CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化受到IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的調(diào)控[22-24]。同時,IL-6可以抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的Foxp3的表達(dá),是直接調(diào)控Th17和Foxp3+Treg細(xì)胞平衡的關(guān)鍵因素[25]。Th17細(xì)胞被認(rèn)為介導(dǎo)了對一類病原體的免疫,特別是一些定植于如皮膚、腸腔等暴露表面的細(xì)菌[26]。另有研究者指出IL-1β在促進(jìn)人類記憶性CD4+T細(xì)胞Th17反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用,受其刺激的CD4+T細(xì)胞具有致病性Th17細(xì)胞的主要功能[27]。Th17細(xì)胞的基因表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子視黃酸孤兒受體的調(diào)控(小鼠的RORγt或人類的RORC)[28]。而RORγt主要由IL-6與IL-23通過激活信號傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)所誘導(dǎo),除STAT3和RORγt以外,還有許多其他轉(zhuǎn)錄因子在Th17的分化中發(fā)揮著重要的作用,如TCR信號通路可通過NFAT/NF-κB/AP-1途徑來誘導(dǎo)RORγt的表達(dá)[19,29]。

2.2Treg細(xì)胞 Treg細(xì)胞根據(jù)起源的不同可以分為兩個不同的亞群,即來自胸腺的天然Treg(nTregs)和來自周圍幼稚T細(xì)胞前體的誘導(dǎo)型Treg(iTregs)[30]。盡管Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞共享由TGF-β所介導(dǎo)的信號通路,但是與Th17細(xì)胞的作用不同,Treg細(xì)胞在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著相反的作用,Treg細(xì)胞可以產(chǎn)生抗炎因子IL-10和TGF-β,抑制多種免疫細(xì)胞,發(fā)揮著抑制免疫應(yīng)答的作用[31]。TGF-β可以聯(lián)合IL-2誘導(dǎo)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞外周分化,IL-2和TGF-β可通過激活STAT5和SMAD2/3來促進(jìn)Foxp3的表達(dá),Foxp3是叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的一個成員,目前被認(rèn)為是Treg細(xì)胞的特異性識別標(biāo)記物[29,32-33]。Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)對防止自身抗原免疫和過度免疫反應(yīng)所造成的組織破壞是不可缺少的[34]。除此之外,Runx1、Nrfa2等其他轉(zhuǎn)錄因子均能調(diào)控Treg細(xì)胞的功能與發(fā)育[29]。

2.3Th17/Treg細(xì)胞失衡與白癜風(fēng)的相關(guān)性 既往研究顯示,Th17細(xì)胞在白癜風(fēng)患者脫色部位豐富存在,而脫色程度又與IL-17的升高關(guān)系密切,這也證實了Th17細(xì)胞與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[35]。在其他的一些研究中,有研究者將白癜風(fēng)患者與健康對照組相比較,發(fā)現(xiàn)其血清和皮膚中的Treg細(xì)胞數(shù)量與比例顯著下降[36]。Th17細(xì)胞與Foxp3+Treg細(xì)胞關(guān)系緊密,TGF-β在初始的T細(xì)胞中能夠誘導(dǎo)Foxp3的表達(dá),高濃度的TGF-β可激活幼稚T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3,從而促進(jìn)Treg細(xì)胞,但在IL-6存在的情況下則會抑制Foxp3的表達(dá),二者間的平衡由轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和RORγt的拮抗作用所介導(dǎo)[19,37]。當(dāng)Foxp3的表達(dá)下降或RORγt的表達(dá)升高都會導(dǎo)致Th17細(xì)胞的分化更具優(yōu)勢,引起自身免疫性疾病的發(fā)生,在正常條件下,Th17/Treg細(xì)胞平衡有利于維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)[38]。研究表明,Th17/Treg細(xì)胞失衡和多種疾病的發(fā)生相關(guān),如自身免疫性疾病、代謝性疾病、癌癥等[39]。研究者通過各學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),白癜風(fēng)患者外周血Th17細(xì)胞比例和Th17/Treg比值明顯升高,且隨著病情的加重表現(xiàn)也更為明顯,說明在白癜風(fēng)患者中存在Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡,并推測這種失衡可能參與了白癜風(fēng)疾病的發(fā)生與發(fā)展[9,40]。

3 中醫(yī)藥調(diào)控白癜風(fēng)Th17/Treg細(xì)胞失衡

中醫(yī)藥治療可以通過調(diào)控相關(guān)免疫細(xì)胞,發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)等治療作用,從而改善異常T淋巴細(xì)胞亞群間的平衡[41-42]。朱麗麗等[43]將60例處于穩(wěn)定期的白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各30例,2組患者均給予308 nm準(zhǔn)分子激光治療2次/周,觀察組加服補腎驅(qū)白湯(生黃芪20 g,制首烏、赤芍、女貞子、旱蓮草、刺蒺藜、香附、黑芝麻、山茱萸、生地、熟地、補骨脂、白芷各15 g,柴胡、牡丹皮各10 g)2次/d,2組患者均治療12周。療程結(jié)束后顯示觀察組患者外周血Th17細(xì)胞的比例顯著低于對照組。趙婧等[44]將120例白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為對照Ⅰ組、對照Ⅱ組以及聯(lián)合治療組,每組各40例患者。對照Ⅰ組給予NB-UVB治療,2次/周;對照Ⅱ組給予退白顆粒(成分包括何首烏、白蒺藜、菟絲子、雞血藤、白芷等)口服,2次/d;聯(lián)合治療組為對照Ⅰ組與對照Ⅱ組兩種方法相結(jié)合,3組療程均為3個月。治療結(jié)果顯示聯(lián)合治療組CD4+CD25+Tregs水平顯著高于對照Ⅰ組和對照Ⅱ組。章緯等[45]選取65例進(jìn)展期白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為對照組33例和觀察組32例。對照組運用308 nm準(zhǔn)分子光療,2～3次/周;觀察組在此基礎(chǔ)上加服中藥補烏煎劑(旱蓮草、丹參、菟絲子、女貞子各15 g,自然銅、烏梅、刺蒺藜、補骨脂、桃仁、香附、郁金各10 g)2次/d,2組患者均接受3個月的治療。結(jié)果顯示：與正常組相比,對照組和觀察組患者治療前Treg細(xì)胞比例顯著下降,經(jīng)治療后Treg細(xì)胞比例明顯上升,且觀察組優(yōu)于對照組。林茂等[46]以95例尋常型進(jìn)展期的白癜風(fēng)患者作為研究對象,隨機(jī)分為對照組47例和觀察組48例。2組患者均外用他克莫司軟膏2次/d,內(nèi)服補腎活血湯(桑寄生30 g,白蒺藜、沙苑子各12 g,赤芍、女貞子、獨活、熟地黃、紅花、白芷各10 g)2次/d,觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合毫火針。2組患者共進(jìn)行12周治療。療程結(jié)束后觀察組總有效率為95.83%,高于對照組的70.21%,與治療前相比,治療后2組患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例均升高,且觀察組高于對照組。陸小娟等[47]將166例尋常型白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為對照Ⅰ組、對照Ⅱ組和聯(lián)合治療組,對照Ⅰ組采用308 nm準(zhǔn)分子激光照射;對照Ⅱ組口服復(fù)方甘草酸苷片,50 mg/次,3次/d;聯(lián)合治療組為兩種方法相結(jié)合,3組總療程均為12周。治療結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的外周血CD4+IL-17A+T較治療前顯著降低,CD4+CD+25+Foxp3+Treg有所升高,提示聯(lián)合治療可使Th17/Treg細(xì)胞趨于平衡,緩解尋常型白癜風(fēng)患者的病情。趙蓮英等[48]選取88例白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為對照組和治療組各半,對照組給予308 nm激光照射2次/周,中藥熱敷(成分包括補骨脂、雞血藤、血竭等)2次/d;治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用他克莫司軟膏,2次/d,2組總療程不少于90 d。治療后2組患者CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg較治療前均顯著提高,且治療組明顯高于對照組。

4 小 結(jié)

白癜風(fēng)是一種獲得性自身免疫性疾病,典型臨床特征表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)脫色斑疹和斑塊,繼發(fā)于黑色素破壞[49]。盡管白癜風(fēng)不具有傳染性,但它會給患者造成較為嚴(yán)重的社會心理負(fù)擔(dān),如尷尬、自卑等負(fù)面影響以及相關(guān)的歧視,增加罹患抑郁、焦慮的風(fēng)險[50-51]。一項基于白癜風(fēng)患者生活質(zhì)量的研究報道顯示,年輕患者的生活質(zhì)量較差,其中又以20～29歲的患者生活質(zhì)量最差,究其原因或許這一群體更需要在社會或情感關(guān)系中獲得平等的尊重[52]。因此,早期明確診斷,積極采取有效的治療方式尤為必要。盡管對于白癜風(fēng)的病因?qū)W研究還不是十分透徹,當(dāng)前研究認(rèn)為機(jī)體免疫功能的異常是白癜風(fēng)發(fā)病的重要機(jī)制之一,主要表現(xiàn)為體液免疫功能亢進(jìn)和細(xì)胞免疫功能受到抑制[53]。在體液免疫方面,自身免疫性抗體的水平與白癜風(fēng)的皮損程度和病程進(jìn)展都息息相關(guān),在細(xì)胞免疫方面,CD4+、CD8+等T細(xì)胞亞群的失衡會介導(dǎo)細(xì)胞免疫的出現(xiàn),CD4+CD25+Treg細(xì)胞在白癜風(fēng)病程中發(fā)揮著免疫抑制性調(diào)節(jié)作用[54]。

祖國醫(yī)學(xué)多以促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)或維持陰陽平衡的狀態(tài)為宗旨來治療各類疾病,大量的臨床和基礎(chǔ)研究均已證實中醫(yī)藥對機(jī)體免疫系統(tǒng)有獨特的調(diào)控優(yōu)勢[55]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對于白癜風(fēng)的認(rèn)識早在隋代《諸病源候論·白癜候》中就有記載,在宋《圣濟(jì)總錄》中區(qū)分了病情輕重,至清《醫(yī)宗金鑒·白駁風(fēng)》提出“風(fēng)邪相搏于皮膚,致令氣血失和”。歷經(jīng)眾多醫(yī)家長期的臨床實踐,中醫(yī)中藥憑借著穩(wěn)定的療效、較高的安全性等一系列優(yōu)勢在白癜風(fēng)的防治方面發(fā)揮著日益重要的作用。然而,由于白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制始終不明,這就導(dǎo)致了靶向治療的效果不能完全滿足臨床需求。因此,在未來的臨床與科研活動中,一方面應(yīng)加強(qiáng)對白癜風(fēng)病因?qū)W的研究,逐步闡明關(guān)鍵信號通路的傳導(dǎo)機(jī)制。另一方面,在中醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的獨特優(yōu)勢,同時借助現(xiàn)代先進(jìn)的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)手段從分子基因等層面來輔助闡明中醫(yī)藥調(diào)控白癜風(fēng)的作用機(jī)制,進(jìn)一步加強(qiáng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有機(jī)結(jié)合,從而提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率,提高療效,縮短病程,讓更多的臨床患者重獲健康。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。