李瑩瑩 , 倪浩然 , 周雪影

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院 , 北京 海淀 100193)

癲癇發(fā)作(Epileptic seizures)被國際抗癲癇聯(lián)合會(International League Against Epilepsy,ILAE)定義為“由于大腦中異常過度或同步的神經(jīng)元活動而產(chǎn)生的一種短暫的體征或癥狀”[1]。大多數(shù)犬癲癇發(fā)作都是強直陣攣性和全身性的,發(fā)作時動物表現(xiàn)為伸肌過度緊張,仰臥姿勢,角弓反張。強直性痙攣后,伸肌松弛,部分肌肉有節(jié)律地收縮。癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status epilepticus,SE)為持續(xù)5 min以上的連續(xù)癲癇發(fā)作狀態(tài),或是在30 min內(nèi)癲癇反復(fù)發(fā)作,期間病患無法恢復(fù)正常狀態(tài)。頑固性癲癇為使用2種或多種適當(dāng)劑量的抗癲癇藥物不能有效控制的癲癇發(fā)作,是一種涉及獲得性和遺傳性的多因素疾病[1]。據(jù)報道,大約1/3患有癲癇的犬為頑固性癲癇。隨著癲癇發(fā)作時間的延長,γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體失活,導(dǎo)致苯二氮卓類和其他GABA能藥物無效,被稱為頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Refractory status epilepticus,RSE)[2]。目前,關(guān)于犬RSE的病例鮮見報道,本文對1例犬RSE的診治過程進(jìn)行報告,以期為臨床相關(guān)病例診治提供參考。

1 病例情況

1.1 基本信息 貴賓犬,5歲,雄性,未去勢,體重5 kg,未免疫,不定時驅(qū)蟲。食用某國產(chǎn)犬糧,主人不定期喂食生肉。

1.2 病史 患犬有3～4年癲癇病史,未用藥控制,頻率為1～2月發(fā)作1次,近日發(fā)作頻次增加為每月1次。懷疑患犬有胰腺炎病史,主人一直飼喂低脂處方糧,飲食不當(dāng)時會出現(xiàn)嘔吐。11月3日患犬食入雞爪骨,晚間出現(xiàn)嘔吐。11月4日凌晨3時患犬癲癇發(fā)作,呈癲癇持續(xù)狀態(tài),至他院給予右美托咪定和布托啡諾治療未見好轉(zhuǎn),半小時后疑出現(xiàn)心臟驟停,自行按壓后好轉(zhuǎn),當(dāng)日上午9時在另一動物醫(yī)院給予地西泮治療,之后癲癇斷續(xù)發(fā)作。于當(dāng)日下午來本院就診。

2 臨床檢查

2.1 體格檢查 患犬呈昏迷狀態(tài),體格評分2/5,左后肢肌肉強直。體溫37.1 ℃,心率120次/min,呼吸頻率24次/min,血壓104 mmHg。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血常規(guī)檢查 結(jié)果顯示,患犬網(wǎng)織紅細(xì)胞升高,嗜酸性粒細(xì)胞輕度降低,其他指標(biāo)未見明顯異常(表1)。

表1 血常規(guī)檢查異常結(jié)果

2.2.2 糞便檢查 患犬糞便呈黑色,性狀軟,未見蟲卵,糞便潛血陽性(+++),未見紅細(xì)胞。

2.2.3 血清生化檢查 考慮到患犬長期食用低脂處方糧,存在食入雞爪骨導(dǎo)致嘔吐的情況,本院主要對其肝腎功能、胰腺功能、鈉離子和鉀離子進(jìn)行檢查。結(jié)果顯示,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyltranspeptidase,GGT)、尿素(UREA)、磷(P)、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)和氯(Cl)均升高,而葡萄糖(Glucose,GLU)和鉀(K)均降低(表2)。由于患犬長時間未進(jìn)食、嘔吐以及癲癇發(fā)作時肌肉消耗,體內(nèi)存在低血糖和低血鉀的情況;ALT和AST大幅度升高,表明存在肝酶外漏,提示肝細(xì)胞受損;GGT升高,提示可能存在膽汁淤積。UREA和P升高可能是嘔吐和脫水導(dǎo)致腎小球濾過率下降,為腎前性氮質(zhì)血癥。

2.2.4 血清血氣檢查 血氣檢查異常結(jié)果見表3,紅細(xì)胞比積(Hematocrit,HCT)和血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)輕度上升,提示可能存在輕度脫水;尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)升高,提示輕度氮質(zhì)血癥,可能是嘔吐和飲水不足引起;血糖輕度降低,可能是患犬長時間未進(jìn)食引起;酸堿度(pH)下降,二氧化碳分壓(pCO2)升高,提示呼吸性酸中毒。

表3 血氣檢查異常結(jié)果

2.2.5 犬胰腺特異性脂肪酶(Canine pancreatic specific lipase,cPL)定量 結(jié)果小于50 ng/mL(參考值:0～200 ng/mL)。

2.2.6 C反應(yīng)蛋白(Canie reactive protein,CRP)檢查 結(jié)果為5.22 mg/L(參考值:<10 mg/L)。

2.2.7 PCR檢查 犬瘟熱病毒和犬A型流感病毒檢查結(jié)果均為陰性。

2.2.8 犬三聯(lián)抗體檢查 患犬的犬瘟熱和犬細(xì)小病毒抗體水平較高,犬傳染性肝炎抗體水平低。

2.2.9 弓形蟲抗體改良凝集試驗(Modified agglutination test,MAT)和血氨檢查 弓形蟲抗體檢查為陰性,血氨濃度為16 μmol/L(參考值:0～98 μmol/L),可排除弓形蟲感染和肝性腦病。

2.2.10 神經(jīng)學(xué)檢查 由于患犬就診時處于昏迷狀態(tài),暫未進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查。

2.3 超聲檢查 患犬于當(dāng)日入院后進(jìn)行第1次超聲檢查,結(jié)果如圖1所示,腹膜腔軟組織回聲廣泛增強,提示腹膜炎。未見游離腹腔積液,高度懷疑為慢性胰腺炎。

圖1 腹部超聲檢查

3 診斷

本病例考慮患犬未免疫并且驅(qū)蟲不定時,存在3～4年癲癇病史,之前未用過抗癲癇藥物,近來發(fā)作頻率為每月1次,結(jié)合PCR、犬三聯(lián)抗體檢查和弓形蟲MAT檢查結(jié)果,可排除犬瘟熱、犬細(xì)小病毒和犬傳染性肝炎等傳染性因素和弓形蟲因素?；既谕庠壕驮\時使用2種以上的抗癲癇藥物未能達(dá)到控制癲癇的效果,后在本院急救中給予咪達(dá)唑侖(Midazolam,MDZ),但停用MDZ后很快出現(xiàn)癲癇發(fā)作,患犬對苯二氮卓類藥物出現(xiàn)抗性,結(jié)合血常規(guī)和生化等檢查結(jié)果,可確診為RSE。根據(jù)主訴,患犬有慢性胰腺炎病史且近期食入異物引起嘔吐,結(jié)合超聲檢查判斷該患犬可能患有慢性胰腺炎、腸炎和腹膜炎,以上均可為癲癇發(fā)作的誘因。

4 治療和轉(zhuǎn)歸

患犬入院治療,靜脈注射MDZ 0.5 mg/(kg·bw),10 min后追加0.5 mg/(kg·bw),0.5 h后改為靜脈恒速滴注MDZ 0.5 mg/(kg·bw·h);同時取50%葡萄糖溶液1.25 mL稀釋于4倍量生理鹽水中,5 min內(nèi)經(jīng)靜脈慢推注射。MDZ 靜脈恒速滴注1 h 20 min后,取0.9%生理鹽水2.5 mL/(kg·bw·h)靜脈輸注1 h?；既Ｓ肕DZ后意識恢復(fù),但很快出現(xiàn)癲癇發(fā)作,靜脈注射丙泊酚至起效后,進(jìn)行持續(xù)靜脈恒速滴注丙泊酚0.6 mL/(kg·bw·h),患犬持續(xù)用藥鎮(zhèn)靜,期間無中樞神經(jīng)癥狀,膀胱適度充盈。輔助排尿可見末段尿液為棕色。

入院治療第2天,患犬大部分時間處于昏迷至昏睡狀態(tài),無法自主翻身,短暫清醒時可見瞳孔縮小,威脅反射陽性,無吞咽。靜脈恒速滴注多巴胺維持血壓在90～110 mmHg,調(diào)整含糖基礎(chǔ)液維持血糖在2.6～7.8 mmol/L濃度范圍。用藥方案為:靜脈注射法莫替丁1 mg/(kg·bw),2 次/d,持續(xù)5 d;靜脈注射枸櫞酸馬羅匹坦1 mg/(kg·bw),1 次/d,持續(xù)5 d;皮下注射馬波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d,持續(xù)3 d;經(jīng)直腸給藥磺胺間甲氧嘧啶25 mg/(kg·bw),2 次/d,持續(xù)9 d;皮下注射頭孢噻呋10 mg/(kg·bw),1 次/d,持續(xù)7 d;靜脈輸注0.9%生理鹽水250 mL,5%葡萄糖溶液 250 mL,50%葡萄糖溶液25 mL,10%氯化鉀10 mL,輸液速度為25 mL/h,持續(xù)6 d。第4天檢測患犬血清苯巴比妥濃度為16.20 μg/mL(表4),苯巴比妥用藥劑量改為3 mg/(kg·bw),3 次/d;患犬意識清醒,可外出緩慢行走?；既畬夥瓷浜屯{反射尚可,右后肢本體反射偏弱。第5天將苯巴比妥用藥劑量改為4 mg/(kg·bw),3 次/d;精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn),各項反射均正常,未見癲癇發(fā)作。第6天檢測患犬血清苯巴比妥谷值為38.50 μg/mL,峰值為40.00 μg/mL(表4);第8天,將苯巴比妥的劑量改為口服4 mg/(kg·bw),2次/d。第9天,患犬增加口服益生菌,1粒/次,1 次/d。

表4 苯巴比妥血藥濃度

患犬于治療第8天明顯好轉(zhuǎn),神經(jīng)學(xué)檢查各項反射均正常,未見癲癇發(fā)作。治療12 d后,復(fù)查生化指標(biāo),明顯好轉(zhuǎn),準(zhǔn)予出院?；既丶液?繼續(xù)用藥治療,用藥方案:口服硫糖鋁50 mg/(kg·bw),1片/次,2 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d;口服馬波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服益生菌2粒/次,1 次/d。1個月后復(fù)查,該犬狀態(tài)良好。

5 討論

癲癇發(fā)作的臨床特征可分為4個時期:前驅(qū)癥狀期(Prodrome)、前兆期(Aura)、發(fā)作期(Ictal period)和發(fā)作后期(Postictal period)[3]。在發(fā)作期,動物有出現(xiàn)SE的風(fēng)險,處于SE的動物為急診病例,具有較高的死亡率。癲癇發(fā)作的主要病因分為3個:遺傳性、結(jié)構(gòu)性或代謝性、特發(fā)性[2]。

SE是長時間的癲癇活動,可由毒性、代謝性或結(jié)構(gòu)性腦部疾病引起,也可能是特發(fā)性癲癇(Idiopathic epilepsy,IE)的一種表現(xiàn)。據(jù)估計,20%～60%患有癲癇的犬一生中至少經(jīng)歷1次SE[4]。SE是一種危及生命的情況,據(jù)估計其死亡率為25.3%～38.6%[4],需要立即處理,以免造成大腦的原發(fā)性和繼發(fā)性的永久性損傷或其他嚴(yán)重的全身性并發(fā)癥。SE會增加動脈血壓、體溫、心率、腦血流和腦耗氧量,降低血液pH(酸中毒),并可能減少有效通氣量。癲癇是人類和犬的常見疾病,在人類醫(yī)學(xué)上,其主要的治療方案是服用抗癲癇藥物、手術(shù)治療、生酮飲食和神經(jīng)刺激。由于缺乏詳細(xì)系統(tǒng)的分類、難以定位原發(fā)病灶,犬RSE主要依靠抗癲癇藥物來控制癲癇的發(fā)作。犬發(fā)生癲癇時,可采取必要的急救措施,如供氧、保溫和糾正離子紊亂。目前已有一些新型抗癲癇藥物被用于治療犬癲癇,如加巴噴丁、唑尼沙胺、左乙拉西坦和普瑞巴林[5]。

國際獸醫(yī)癲癇專項小組(International Vetinary Epilepsy Task Force,IVETF)提出確認(rèn)特發(fā)性癲癇的標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)發(fā)病年齡在6個月～6歲;(2)臨床神經(jīng)學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常;(3)血常規(guī)和血清生化檢查未發(fā)現(xiàn)異常[6]。如果患犬不符合年齡類別,則需要借助高階影像—頭部磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI),以排除大腦潛在的結(jié)構(gòu)變化。癲癇在普通犬群中的患病率為0.5%～5.0%。大部分反復(fù)發(fā)作的犬被認(rèn)為患有IE,在緊急情況下,寵主所提供的患犬詳細(xì)的癲癇發(fā)作史、癲癇調(diào)查問卷和癲癇發(fā)作表現(xiàn)的視頻對于確定癲癇發(fā)作類型非常有用。由于本院暫時沒有MRI,但在本病例中根據(jù)患犬年齡為5歲,存在3～4年的癲癇病史,并且未服用過其他的抗癲癇藥物,判斷其結(jié)構(gòu)性癲癇(如腫瘤)的發(fā)生概率較低,結(jié)合神經(jīng)學(xué)和血常規(guī)檢查未見明顯異常,血清生化檢查雖然提示肝損傷,但腹部超聲和血氨濃度可幫助排除肝性腦病的可能,因此高度懷疑該患犬為IE。IE患犬的致死率可達(dá)25%,IE患病動物出現(xiàn)SE的常見原因包括叢集性癲癇長期無效控制和突然停止抗癲癇治療(不按時給藥)[1]。SE發(fā)生分為2個階段,第1個階段的特征是全身強直陣攣性發(fā)作和自主活動增加,大約30 min后進(jìn)入第2階段陣攣期,出現(xiàn)低血壓、低血糖、高熱、缺氧、腦血流量減少、腦水腫和顱內(nèi)壓升高。SE期間持續(xù)的肌肉收縮,可導(dǎo)致乳酸中毒、高鉀血癥、高碳酸血癥和嚴(yán)重的肌紅蛋白尿癥,可能進(jìn)而導(dǎo)致腎功能受損。癲癇發(fā)作需要及時治療,長時間的癲癇發(fā)作會影響大腦功能,從而導(dǎo)致SE。非特發(fā)性癲癇動物可能是因各種代謝疾病、中毒疾病和顱內(nèi)疾病而出現(xiàn)SE,必需檢查可能引起癲癇的代謝性病因,尤其是低血糖、低鈣血癥和電解質(zhì)紊亂[1]。MDZ是控制SE快速、安全和有效的一線藥物,優(yōu)于地西泮等[4]。鼻腔給藥MDZ和靜脈注射MDZ分別有76%和61%的成功率,可終止SE[5]。鼻腔給藥MDZ組和靜脈注射MDZ組的中位癲癇停止時間分別為33 s和64 s[5]。因此當(dāng)靜脈通路不可用時,可以鼻腔給藥的方式治療患犬的SE。

此病例中,患犬在外院使用過右美托咪定、布托啡諾和地西泮,并不能控制其癲癇發(fā)作。對于RSE,若起初使用苯二氮卓類藥物無效,后續(xù)可增加苯巴比妥或左乙拉西坦作為輔助治療,若仍無效,則可使用全身麻醉劑(如丙泊酚等)。本病例患犬初次使用地西泮和咪達(dá)唑侖無效時,判斷患犬對苯二氮卓類藥物產(chǎn)生抗性,MDZ不能有效控制癲癇發(fā)作,處于RSE?？紤]到患犬病情危重:持續(xù)無意識、昏迷和四肢僵直,且長時間的癲癇發(fā)作或RSE可能會導(dǎo)致相關(guān)的并發(fā)癥,如高熱、高血糖、低血糖、缺氧、酸中毒、腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血或心肺衰竭,嚴(yán)重危及其生命。故使用丙泊酚靜脈推注致效后改為靜脈恒速滴注,有效控制癲癇發(fā)作,快速地使患犬恢復(fù)意識,維持正常生命體征。在RSE得到初步控制后,患犬逐步恢復(fù)意識,能夠自主翻身站立,后續(xù)治療以調(diào)整苯巴比妥用藥方案,控制癲癇發(fā)作和維持苯巴比妥血藥濃度為主,同時治療患犬的慢性胰腺炎、腹膜炎及異物導(dǎo)致的腸炎,消除可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的誘發(fā)因素。