周柳君，李曉玲，王育琴，張青霞△

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院·國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，北京 100069）

莫西沙星為人工合成的第4 代氟喹諾酮類抗菌藥物，臨床用于治療慢性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、細(xì)菌性鼻竇炎、皮膚和皮膚組織感染、腹腔內(nèi)感染等，隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛，其用藥安全問(wèn)題也逐漸增加，其中部分為用藥錯(cuò)誤（ME）導(dǎo)致［1-2］。本研究中回顧性分析了全國(guó)臨床安全用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（以下簡(jiǎn)稱監(jiān)測(cè)網(wǎng)）自2012年9月22 日至2022年9月22 日的我國(guó)老年人（≥60 歲）莫西沙星ME 報(bào)告，以了解其發(fā)生情況及影響因素，并為臨床老年患者安全使用莫西沙星提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入監(jiān)測(cè)網(wǎng)2012年9月22 日至2022年9月22 日的我國(guó)老年患者（≥60 歲）莫西沙星ME 報(bào)告（排除重復(fù)報(bào)告）。

1.2 方法

采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)報(bào)告納入病例逐一分析，項(xiàng)目包括：1）報(bào)告基本信息，如報(bào)告人員類別、上報(bào)日期；2）患者一般信息，如年齡、性別、身高、體質(zhì)量及疾病史；3）用藥情況，如藥物的適應(yīng)證、用法用量及用藥時(shí)間；4）ME 情況，包括ME 內(nèi)容、等級(jí)、引發(fā)因素及引發(fā)人員、涉及藥品、發(fā)生經(jīng)過(guò)、患者受傷害情況等。根據(jù)相關(guān)指南和共識(shí)［2］確定ME 內(nèi)容，并分為適應(yīng)證、品種、禁忌證、劑型，給藥途徑、給藥順序、遺漏給藥、給藥技術(shù)、重復(fù)給藥，數(shù)量、規(guī)格、用量、給藥頻次、給藥時(shí)間、療程，溶劑、配伍、相互作用，患者身份和其他等類別。ME分級(jí)及定義見(jiàn)表1。采用Excel 2017軟件整理上述分析結(jié)果，匯總藥品ME 的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步查找文獻(xiàn)及相關(guān)證據(jù)支持；臨床藥師獨(dú)立核對(duì)所有納入病例的危險(xiǎn)因素及ME內(nèi)容。

表1 ME分級(jí)及定義Tab.1 Grading and definition of MEs

2 結(jié)果

2.1 ME 上報(bào)情況

共收集到我國(guó)老年人莫西沙星ME 報(bào)告179 份，排除非ME報(bào)告（人工閱讀案例后判斷）、重復(fù)報(bào)告各1份，最終納入177份（涉及患者177例），來(lái)自全國(guó)15個(gè)省級(jí)行政區(qū)的64 家醫(yī)院，其中男109 例（61.58%），女68 例（38.42%）；年齡60～97歲，中位年齡73歲。

2.2 ME 分級(jí)

177 例ME 報(bào)告中，B 級(jí)124 例（70.06%），C 級(jí)33 例（18.64%），D 級(jí)10 例（5.65%），E 級(jí)7 例（3.95%），F(xiàn) 級(jí)3例（1.69%）。

嚴(yán)重（E級(jí)及以上）ME 10例，包括肝功能相關(guān)ME 5例，3 例為患者肝功能不全使用莫西沙星，其中2 例為轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限（ULN）的5 倍（此為莫西沙星的禁忌證）［3］，1 例堿性磷酸酶升高達(dá)3 倍ULN 患者使用莫西沙星后進(jìn)一步升高至8倍ULN（肝功能不全時(shí)更適合使用左氧氟沙星）；另外2 例肝功能正?；颊叱霈F(xiàn)肝功能損傷后未及時(shí)停藥，導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損傷（肝酶、總膽紅素等指標(biāo)進(jìn)一步升高）。

相互作用1 例：75 歲女性患者，心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后給予胺碘酮［矯正QT 間期（QTc）為418 ms］，1 d 后因感染予莫西沙星（0.4 g、靜脈滴注、每日1 次，下同），用藥3 d 后藥師查房發(fā)現(xiàn)患者QTc延長(zhǎng)（達(dá)510 ms），建議停用莫西沙星，換用哌拉西林舒巴坦，1 d后復(fù)查，QTc恢復(fù)正常（413 ms）。

患者身份識(shí)別錯(cuò)誤1例：護(hù)士給藥前未核對(duì)患者身份，將莫西沙星錯(cuò)誤輸注給該患者，輸注10 mL后，患者注射部位周圍皮膚發(fā)紅、瘙癢，停藥，置換留置針，并予正確藥品后癥狀消失。

禁忌證1 例：63 歲女性患者，既往有莫西沙星過(guò)敏史，因咳嗽，醫(yī)師予莫西沙星注射液，使用后出現(xiàn)口干、頭暈，藥師會(huì)診發(fā)現(xiàn)患者對(duì)莫西沙星過(guò)敏，應(yīng)禁用，故建議停藥，執(zhí)行后癥狀自行消失。

如何破局？是率先搶占新一輪的風(fēng)口進(jìn)行升級(jí)，還是如曇花一現(xiàn)，被淘汰出局？如果想做大做強(qiáng)，把特肥當(dāng)作事業(yè)來(lái)做，最后一定會(huì)邁向前者；如果只是臨時(shí)僥幸分得一杯羹，在市場(chǎng)打混的攪局者，故事的結(jié)局一定是后者。

滴速過(guò)快1例：76歲女性患者，行陰道中隔形成術(shù)，給予莫西沙星預(yù)防感染治療，由于滴速過(guò)快，輸注幾分鐘后，注射部位皮膚發(fā)紅（面積2 cm×2 cm），調(diào)整滴速后，注射部位未再出現(xiàn)明顯異常。

品種選擇錯(cuò)誤1例：74歲男性患者，因肺部感染給予莫西沙星，痰和灌洗液培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦敏感，醫(yī)師未按藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整治療方案導(dǎo)致治療后9 d感染仍未控制。

2.3 ME 內(nèi)容

錯(cuò)誤可重疊發(fā)生，按內(nèi)容共發(fā)生6類ME、196例次。數(shù)量排前5位的ME分別為品種錯(cuò)誤、相互作用、用量錯(cuò)誤、給藥頻次錯(cuò)誤及禁忌證給藥。此外，還需特別關(guān)注配伍錯(cuò)誤。詳見(jiàn)表2。其中，處方調(diào)配錯(cuò)誤多為看似聽似（LASA）藥品之間調(diào)配互混（31 例），如莫西沙星與左氧氟沙星、阿莫西林、利伐沙班（商品名）等藥名相似而互混；莫西沙星注射液與利奈唑胺注射液等包裝相似而互混；不同廠家莫西沙星之間互混。處方開具錯(cuò)誤主要為藥品選擇不適宜，如對(duì)于泌尿系感染患者、肝功能不全患者、急性胃腸炎患者、帕金森病患者，非泌尿系手術(shù)圍術(shù)期。

表2 我國(guó)老年人莫西沙星ME內(nèi)容（n=196）Tab.2 Content of moxifloxacin - related MEs in the Chinese elderly（n = 196）

2.4 ME 的特點(diǎn)

ME 引發(fā)人員主要是醫(yī)師，詳見(jiàn)表3。發(fā)生場(chǎng)所主要是病房，詳見(jiàn)表4。發(fā)現(xiàn)人員主要是藥師，詳見(jiàn)表5。引發(fā)因素中，單因素引發(fā)171 例次，雙因素引發(fā)5 例次，三因素引發(fā)1 例次，共184 例次。ME 引發(fā)因素集中在為人員方面，主要由知識(shí)欠缺和/或培訓(xùn)不足引起。詳見(jiàn)表6。

表3 我國(guó)老年人莫西沙星ME的引發(fā)人員（n=177）Tab.3 Personnel who made moxifloxacin - related MEs in the Chinese elderly（n = 177）

表4 我國(guó)老年人莫西沙星ME的發(fā)生場(chǎng)所（n=177）Tab.4 Places where the moxifloxacin - related MEs occurred in the Chinese elderly（n = 177）

表5 我國(guó)老年人莫西沙星ME的發(fā)現(xiàn)人員（n=177）Tab.5 Discoverers of moxifloxacin - related MEs in the Chinese elderly（n = 177）

表6 我國(guó)老年人莫西沙星ME的引發(fā)因素（n=184）Tab.6 Factors inducing moxifloxacin - related MEs in the Chinese elderly（n = 184）

3 討論

3.1 發(fā)生特點(diǎn)

我國(guó)老年人莫西沙星ME 主要發(fā)生在醫(yī)師處方環(huán)節(jié)和藥師調(diào)配發(fā)藥環(huán)節(jié)，臨床需重點(diǎn)關(guān)注這2個(gè)環(huán)節(jié)的用藥安全。其中，處方環(huán)節(jié)需關(guān)注藥物相互作用、品種和禁忌證，調(diào)配環(huán)節(jié)需關(guān)注藥物品種調(diào)配錯(cuò)誤。

3.2 關(guān)注處方環(huán)節(jié)的用藥安全

3.2.1 相互作用

由醫(yī)師引發(fā)的ME 中，26 例為此情況，其中藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）相關(guān)相互作用分別有6例、20例。且1例為嚴(yán)重ME。

藥動(dòng)學(xué)相互作用：口服莫西沙星時(shí)，聯(lián)用含多價(jià)陽(yáng)離子的藥物（如氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、碳酸鈣）會(huì)形成螯合物，導(dǎo)致莫西沙星吸收減少、藥效減弱［4］，建議在此類藥物使用前至少4 h或之后8 h給予莫西沙星。與茶堿聯(lián)用時(shí)，莫西沙星可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞色素P450，導(dǎo)致茶堿類藥物清除率降低，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀。

3.2.2 品種選擇

由醫(yī)師引發(fā)的ME 中，18 例為此情況，主要為藥品選擇不適宜，如對(duì)泌尿系感染、肝功能不全、急性胃腸炎、帕金森病患者，非泌尿系手術(shù)圍術(shù)期給予莫西沙星?？诜蜢o脈給予莫西沙星后，約52%的藥物通過(guò)與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而代謝成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，45%以原形排泄，其中尿液排出20%，糞便排出25%。

輕中度肝功能異常時(shí)品種選擇：輕中度肝功能不全患者不建議調(diào)整劑量，但由于易發(fā)生與肝功能不全相關(guān)的代謝紊亂，可能會(huì)導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)［7］，因此，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用莫西沙星，若患者需使用喹諾酮類藥物，推薦選擇不經(jīng)肝臟代謝的左氧氟沙星［8］。

泌尿系統(tǒng)感染時(shí)品種選擇：莫西沙星未被批準(zhǔn)用于泌尿系感染，屬超適應(yīng)證用藥［7］，且與環(huán)丙沙星和左氧氟沙星相比，莫西沙星抗假單胞菌活性差，在尿液中藥物濃度低，因此復(fù)雜性泌尿系感染不應(yīng)使用莫西沙星［9］，而左氧氟沙星約87%以原形經(jīng)腎臟排泄，泌尿系統(tǒng)中藥物濃度高，可以較低劑量用于治療泌尿系感染，且效果好［8］，因而推薦選擇左氧氟沙星。

圍術(shù)期預(yù)防性用藥：根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）［10］，應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為圍術(shù)期預(yù)防性用藥，僅進(jìn)入泌尿道或經(jīng)陰道的手術(shù)及食管靜脈曲張硬化治療（對(duì)頭孢菌素類過(guò)敏）時(shí)才會(huì)選用。

3.2.3 禁忌證

由醫(yī)師引發(fā)的ME中，16例為禁忌證給藥，包括對(duì)肝功能嚴(yán)重異?；颊撸穆墒С?心力衰竭患者，既往有喹諾酮類藥物過(guò)敏史患者，以及癲癇患者給予莫西沙星。

癲癇：莫西沙星致神經(jīng)系統(tǒng)最嚴(yán)重的損害為癲癇大發(fā)作，因此，癲癇患者禁用莫西沙星［11］。老年人肝腎功能均存在不同程度生理性減退，且血漿蛋白水平相對(duì)偏低，血漿蛋白與莫西沙星的結(jié)合能力下降，游離藥物濃度相對(duì)高，較易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［12］。

嚴(yán)重肝功能不全：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，在莫西沙星的嚴(yán)重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對(duì)較高，多出現(xiàn)在用藥1 周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1～2 d，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等［11］。國(guó)外的藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)顯示，莫西沙星有急性重型肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道［13］。莫西沙星片劑和注射劑的藥品說(shuō)明書已更新，禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者［3］。因此，醫(yī)師在開具莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢問(wèn)患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評(píng)估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊［11］。

心律失常：喹諾酮類可阻滯心臟鉀離子通道，從而導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)，繼而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速［5-6，14］，其中莫西沙星對(duì)心臟節(jié)律影響較大，其心臟毒性與劑量相關(guān)，老年患者對(duì)影響QT 間期的藥物更敏感［8］。使用此類藥物時(shí)推薦對(duì)其發(fā)生QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估［14-15］，對(duì)于QT 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)程度為中等及以上的患者，須使用喹諾酮類藥物時(shí)，同時(shí)需糾正可逆因素，尤其是血鉀，建議控制在4.5～5.0 mmol/ L［16］，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖QT 間期變化，如仍有異常，需及時(shí)調(diào)整治療方案。

3.3 關(guān)注調(diào)配環(huán)節(jié)的用藥安全

藥師調(diào)配環(huán)節(jié)中，有83.33%的ME由LASA藥品引起，如莫西沙星與左氧氟沙星、阿莫西林、利伐沙班（商品名）等藥名相似而互混，莫西沙星注射液與利奈唑胺注射液等包裝相似而互混，不同廠家之間莫西沙星互混，建議完善LASA藥品目錄及管理制度。

3.4 防范建議

為保障我國(guó)老年人莫西沙星臨床用藥安全，減少M(fèi)E 的發(fā)生，提出以下防范建議。1）引入智能臨床決策輔助系統(tǒng)（如處方前置審核系統(tǒng)），將莫西沙星禁忌證嵌入系統(tǒng)，出現(xiàn)肝功能異常及聯(lián)用有藥物相互作用的藥品時(shí)系統(tǒng)發(fā)出提示/預(yù)警；2）調(diào)整工作強(qiáng)度，以避免工作人員疲勞；3）加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員合理用藥培訓(xùn)，在藥物使用過(guò)程中控制滴速；4）完善LASA 藥品目錄及管理制度，外觀和藥名相似的藥品分開擺放，并定期進(jìn)行錯(cuò)誤案例分享與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。