鄧任強(qiáng) 郭智霖 梁定興 吳運(yùn)橋

【摘要】目的探討甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL40）在腦膜瘤患者外周血中的表達(dá)及對(duì)術(shù)后腦水腫加重的影響。方法選取2020年1月—2023年1月海南西部中心醫(yī)院診治的120例腦膜瘤患者作為觀察組，其中術(shù)前術(shù)后均未出現(xiàn)水腫作為觀察Ⅰ組，術(shù)前無(wú)水腫術(shù)后出現(xiàn)水腫作為觀察Ⅱ組，術(shù)前有水腫術(shù)后無(wú)加重作為觀察Ⅲ組，術(shù)前有水腫術(shù)后加重作為觀察Ⅳ組，同期健康體檢者120例作為對(duì)照組。對(duì)比兩組血清YKL40水平。結(jié)果觀察組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后14 d血清YKL40水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組術(shù)后3 d血清YKL40水平高于術(shù)前，術(shù)后7 d、術(shù)后14 d顯著降低（P＜0.05）；在不同時(shí)間點(diǎn)，觀察Ⅰ組至觀察Ⅳ組血清YKL40水平均呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）；120例腦膜瘤患者術(shù)后出現(xiàn)腦水腫加重32例，發(fā)生率為26.67%（32/120）；Logistic回歸模型分析，腫瘤部位在竇鐮旁、術(shù)前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的危險(xiǎn)因素，術(shù)前瘤周水腫是腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的保護(hù)因素（P＜0.05）；YKL40及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的AUC值分別為0.765、0.854，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估的AUC值高于YKL40單獨(dú)評(píng)估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）；YKL40連續(xù)變化與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重發(fā)生率存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系（χ2=12.000，P=0.003）。結(jié)論腦膜瘤患者外周血YKL40水平升高，且異常升高的YKL40與患者術(shù)后腦水腫加重有關(guān)，提示對(duì)于YKL40＞20 ng/L的患者應(yīng)警惕術(shù)后腦水腫加重的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】甲殼質(zhì)酶蛋白40；腦膜瘤；術(shù)后腦水腫加重；顯微外科切除術(shù)

【中圖分類號(hào)】R739.41；R651【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】16727770（2024）02017206

Expression of YKL40 in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema aggravation ?DENG Renqiang， GUO Zhilin， LIANG Dingxing， et al. Department of Neurosurgery， Hainan Western Central Hospital， Danzhou 571700， China

Abstract： ObjectiveTo investigate the expression of chitinase protein 40（YKL40） in peripheral blood of patients with meningioma and its effect on postoperative cerebral edema. MethodsTotal of 120 patients with meningioma diagnosed and treated in Hainan Western Central Hospital from January 2020 to January 2023 were selected as the observation group， and the observation Ⅰ group refered to the patients who had no edema before and after the operation. The observation Ⅱ group refered to the patients who had no edema before the operation but developed edema after the operation. The observation Ⅲ group refered to the patients who had edema before the operation but it did not worsen after the operation. The observation Ⅳ group refered to the patients who had edema before the operation and it worsened after the operation. And 120 healthy subjects served as the control group. The serum YKL40 levels between the two groups were compared. ?ResultsThe serum YKL40 level of the observation group was higher than that of the control group before surgery， 3 d after surgery， 7 d after surgery and 14 d after surgery（P<0.05）.The serum YKL40 level in the observation group was higher than that before surgery at 3 d after surgery， and decreased at 7 d and 14 d after surgery（P<0.05）. At different time points， the serum YKL40 levels in observation groups Ⅰ to Ⅳ showed an increasing trend（P<0.05）. Among 120 patients with meningioma， 32 cases showed increased cerebral edema after operation， with an

incidence of 26.67%（32/120）. Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The tumor site was adjacent to the falx of the sinuses and the increased level of YKL40 before surgery was a risk factor for the aggravation of postoperative cerebral edema in patients with meningioma， and Preoperative peritumoral edema was a protective factor for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma（P<0.05）. The AUC values of YKL40 and combined prediction model for postoperative aggravated cerebral edema in patients with meningioma were 0.765 and 0.854， respectively， and the AUC values evaluated by combined prediction model were higher than those evaluated by YKL40 alone（Z=2.318，P=0.021）.There was a nonlinear doseresponse relationship（χ2=12.000，P=0.003） between the continuous change of YKL40 and the incidence of postoperative aggravated cerebral edema in meningioma patients. ConclusionThe level of YKL40 in peripheral blood increases in patients with meningioma， and the abnormal increase of YKL40 was associated with the aggravation of postoperative cerebral edema， suggesting that patients with YKL40>20 ng/L should be vigilant about the risk of aggravation of postoperative cerebral edema.

Key words： chitinase protein 40; meningioma; postoperative cerebral edema aggravated; microsurgical excision

腦膜瘤是一種常見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤，多發(fā)于女性，其中良性腫瘤約占90%［1］。顯微外科切除術(shù)是目前治療腦膜瘤的重要方式，盡管可有效切除病灶，但術(shù)后易出現(xiàn)并發(fā)癥，如腦水腫、神經(jīng)功能障礙等，其中腦水腫較為常見(jiàn)，不僅會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，還可能破壞腦組織神經(jīng)結(jié)構(gòu)，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素之一［24］。因此，腦膜瘤患者應(yīng)積極評(píng)估其術(shù)后腦水腫加重的可能性，以便及早采取防治措施。甲殼質(zhì)酶蛋白40（chitinase protein 40，YKL40）在正常人體內(nèi)由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，在感染性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性病、惡性腫瘤等多種疾病中出現(xiàn)不同程度表達(dá)上調(diào)［58］。李炳臻等［9］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清YKL40水平與腦出血患者腦水腫程度呈正相關(guān)。但YKL40與腦膜瘤術(shù)后腦水腫加重的關(guān)系尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究以2020年1月—2023年1月在海南西部中心醫(yī)院診治的120例腦膜瘤患者為研究對(duì)象，測(cè)定其手術(shù)前后血清YKL40變化，為臨床探索術(shù)后腦水腫加重的有效治療途徑提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料納入120例為觀察組，按照1∶1對(duì)年齡、性別資料進(jìn)行匹配的同期健康體檢者120例作為對(duì)照組。一般資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察組符合腦膜瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）、磁共振或腦血管造影檢查確診，存在視野、視力、聽(tīng)嗅覺(jué)障礙，部分存在輕微疼痛，首次行顯微外科切除術(shù)治療；（2）對(duì)照組經(jīng)檢查無(wú)顱內(nèi)腫瘤；（3）兩組患者均知情本研究并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往顱內(nèi)手術(shù)史；（2）合并其他部位良惡性腫瘤；（3）顱內(nèi)感染；（4）顱腦損傷；（5）多發(fā)性腦膜瘤。本研究經(jīng)海南西部中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（20191206131）。

1.2方法觀察組在術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后14 d分別抽取外周靜脈血3 mL；對(duì)照組只在體檢當(dāng)天抽取外周靜脈血3 mL，因?qū)φ战M為健康群體，水平相對(duì)穩(wěn)定，不另增加檢驗(yàn)次數(shù)。采用全自動(dòng)離心機(jī)離心10 min，離心半徑為10 cm，離心率為3 000 r/min，分離取上層血清。采用美國(guó)Thermo Scientific公司生產(chǎn)的MK3全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)YKL40水平，試劑盒由儀器配套提供。

1.3觀察指標(biāo)（1）比較兩組血清YKL40水平；（2）統(tǒng)計(jì)腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的發(fā)生率，判斷標(biāo)準(zhǔn)：GE 64排多層螺旋CT（參數(shù)：管電壓120 kV，電流200 mA， 層厚0.5 cm，層間距0.5 cm，螺距1.0）檢查瘤周水腫，術(shù)前有瘤周水腫，術(shù)后水腫最大徑增加＞2 cm或術(shù)前無(wú)瘤周水腫，術(shù)后出現(xiàn)腦水腫，且水腫最大徑≥2 cm；（3）比較有無(wú)術(shù)后腦水腫加重患者的資料；（4）分析術(shù)后腦水腫加重的影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型；（5）分析術(shù)前YKL40及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估術(shù)后腦水腫加重的價(jià)值；（6）分析YKL40與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的關(guān)聯(lián)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以ShapiroWilk檢驗(yàn)態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（x±s）的形式表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊的采用t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）描述，采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸模型分析術(shù)后腦水腫加重的影響因素，HosmerLemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)用于擬合優(yōu)度。使用MedCalc軟件繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），分析術(shù)前YKL40評(píng)估術(shù)后腦水腫加重的價(jià)值。使用R語(yǔ)言rms包，采用樣條函數(shù)與Logistic回歸結(jié)合的限制性立方樣條法分析YKL40與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的劑量反應(yīng)關(guān)系。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料兩組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2比較兩組血清YKL40水平觀察組、觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組、觀察Ⅲ組、觀察Ⅳ組、對(duì)照組間方差不齊，采用t′檢驗(yàn)，觀察組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后14 d血清YKL40水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組術(shù)后3 d血清YKL40水平高于術(shù)前，術(shù)后7 d、術(shù)后14 d降低（P＜0.05）。在不同時(shí)間點(diǎn)，觀察Ⅰ組至觀察Ⅳ組血清YKL40水平均呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重發(fā)生率120例腦膜瘤患者術(shù)后出現(xiàn)腦水腫加重32例，發(fā)生率為26.67%（32/120）。

2.4比較有無(wú)術(shù)后腦水腫加重患者資料有無(wú)術(shù)后腦水腫加重患者年齡、性別、腫瘤大小、病理分級(jí)、Simpson分級(jí)、術(shù)前癲癇、術(shù)中引流靜脈損傷、合并疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后腦水腫加重患者腫瘤部位在竇鐮旁、術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后14 d血清YKL40水平大于術(shù)后無(wú)腦水腫加重患者（P＜0.05），術(shù)前瘤周水腫比例顯著小于術(shù)后無(wú)腦水腫加重患者（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.5分析腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的影響因素以術(shù)后是否出現(xiàn)腦水腫加重作為因變量，以腫瘤部位、術(shù)前瘤周水腫、術(shù)前YKL40水平作為自變量，納入二元Logistic多因素回歸分析（表4）。結(jié)果顯示，腫瘤部位在竇鐮旁、術(shù)前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的危險(xiǎn)因素，術(shù)前瘤周水腫是腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的保護(hù)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表5。建立Logistic回歸模型：logit（P）=7.901+0.909×腫瘤位于竇鐮旁0.977×術(shù)前瘤周水腫+0.222×術(shù)前YKL40水平，經(jīng)HosmerLemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=4.007，DF=6，P=0.460，擬合度較好。

2.6YKL40及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型對(duì)腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的評(píng)估價(jià)值YKL40及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的曲線下面積（area under curve，AUC）值分別為0.765、0.854，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型評(píng)估的AUC值高于YKL40單獨(dú)評(píng)估的AUC值（Z=2.318，P=0.021）。見(jiàn)表6、圖1。

2.7分析YKL40與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的關(guān)聯(lián)性采用樣條函數(shù)與Logistic回歸結(jié)合的限制性立方樣條法分析YKL40與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的劑量反應(yīng)關(guān)系，以腫瘤部位、術(shù)前瘤周水腫為調(diào)整變量，YKL40連續(xù)變化與腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重發(fā)生率存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系（χ2=12.000，P=0.003），曲線大致呈“J”形，當(dāng)YKL40＜20 ng/L時(shí)腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。見(jiàn)圖2。

3討論

目前關(guān)于腦水腫加重的潛在機(jī)制尚未完全闡明，可能與多種因素有關(guān)，包括腫瘤部位、內(nèi)分泌失調(diào)、血腦屏障損傷等［11］。腦水腫一般分為血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫，其中腦膜瘤術(shù)后腦水腫以血管源性水腫為主。腦膜瘤患者行顯微鏡切除術(shù)后，由于手術(shù)創(chuàng)傷等因素影響，血腦屏障相鄰結(jié)構(gòu)遭到破壞，毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)血清蛋白、水腫液滲入神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞外空間，并在此積聚［12］。此外，腦膜瘤術(shù)后腫瘤壓迫減輕，患者血腦屏障受到影響，誘發(fā)血管痙攣，這也是術(shù)后腦水腫加重的原因之一［13］。本研究顯示，腦膜瘤患者術(shù)后出現(xiàn)腦水腫加重發(fā)生率達(dá)26.67%，與既往的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相似［14］。多種細(xì)胞因子參與腦水腫的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程［1516］，但臨床尚缺乏預(yù)測(cè)腦膜瘤術(shù)后腦水腫加重的特異性生化標(biāo)志物，篩選有效的生化指標(biāo)對(duì)早期預(yù)防患者術(shù)后腦水腫加重具有積極意義。

YKL40是一種小分子糖蛋白，不僅能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷徙、重構(gòu)，而且可改變內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，影響機(jī)體血管的生成活性，從而在血管新生、組織血管化過(guò)程中發(fā)揮作用［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組手術(shù)前后YKL40水平均高于對(duì)照組，這與腦膜瘤患者瘤體及正常腦組織間有密集的軟腦膜血管、血管豐富的特征相符［18］。觀察組經(jīng)顯微鏡切除術(shù)治療，術(shù)后短時(shí)間內(nèi)YKL40水平先呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，術(shù)后7 d開(kāi)始下降，可能的原因是，手術(shù)雖然已將瘤體切除，但短時(shí)間內(nèi)外周血YKL40水平仍處于較高的狀態(tài)，加之手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)加重局部炎癥微環(huán)境，影響機(jī)體炎癥應(yīng)答，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生YKL40，導(dǎo)致腦膜瘤患者術(shù)后外周血YKL40水平出現(xiàn)升高的情況，但隨著創(chuàng)傷應(yīng)激恢復(fù)，YKL40水平逐漸下降，且低于術(shù)前水平［19］。但本研究術(shù)后腦水腫加重與術(shù)后無(wú)腦水腫加重患者間術(shù)中引流靜脈損傷情況比較并無(wú)差異，這可能與術(shù)中引流靜脈損傷的整體發(fā)生率較小有關(guān)，醫(yī)生的技術(shù)較高，經(jīng)驗(yàn)豐富，術(shù)中精準(zhǔn)判斷及細(xì)致操作能較大程度上避免損傷引流靜脈。但術(shù)后并發(fā)腦水腫加重患者的YKL40水平在手術(shù)前后均高于無(wú)腦水腫加重者，可能是因?yàn)閅KL40高表達(dá)可造成黏著斑激酶酪氨酸pY861磷酸化，其下游的ERK1/2信號(hào)途徑活化，導(dǎo)致血管通透性、血腦屏障通透性增強(qiáng)，致使血腦屏障被破壞［20］。且有研究顯示，YKL40誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管發(fā)生的機(jī)制具有非血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）依賴性，提示當(dāng)VEGF缺乏時(shí)，YKL40表現(xiàn)出補(bǔ)償效應(yīng)［21］。此外，YKL40可通過(guò)激活ERK1/2和JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)白細(xì)胞介素8、趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein1，MCP1）等炎性因子的產(chǎn)生，加劇局部炎癥浸潤(rùn)［22］。由此推測(cè)，YKL40參與腦水腫的發(fā)生過(guò)程與其介導(dǎo)的血管因子活性、炎癥介質(zhì)等有關(guān)。

腦膜瘤術(shù)后腦水腫加重的是多因素參與的過(guò)程，包括腫瘤位置、術(shù)前有無(wú)瘤周水腫等。腫瘤位置位于竇鐮旁，此處的腦膜瘤多與硬腦膜粘連，血供豐富，易侵蝕顱骨近旁組織，致使腦組織缺血，而術(shù)后腫瘤壓迫解除后靜脈壓力增加，血管通透性增強(qiáng)，血腦屏障被破壞，并刺激腫瘤引流靜脈，致使血管痙攣，增加術(shù)后腦水腫加重風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前存在瘤周水腫的患者瘤周血腦屏障已遭到一定程度破壞，手術(shù)時(shí)并未進(jìn)一步破壞瘤周水腫與正常腦組織間血腦屏障，而手術(shù)可解除手術(shù)腫瘤占位效應(yīng)，降低瘤周水腫和正常腦組織間的壓力差，因此術(shù)后腦水腫加重的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。本研究經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，在控制腫瘤位置、術(shù)前瘤周水腫的基礎(chǔ)上，術(shù)前YKL40水平升高是腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且YKL40＞20 ng/L會(huì)增加術(shù)后腦水腫加重的風(fēng)險(xiǎn)。繪制ROC顯示，YKL40預(yù)測(cè)術(shù)后腦水腫加重的AUC為0.765，價(jià)值一般；但其與常規(guī)危險(xiǎn)因素聯(lián)合構(gòu)建的回歸模型可將AUC提升至0.854，預(yù)測(cè)價(jià)值不容忽視，提示YKL40可能成為預(yù)測(cè)術(shù)后腦水腫加重的一個(gè)候選生物標(biāo)志物。

綜上所述，腦膜瘤患者YKL40表達(dá)上調(diào)，且其異常上調(diào)會(huì)增加術(shù)后腦水腫加重的風(fēng)險(xiǎn)，該指標(biāo)與常規(guī)危險(xiǎn)因素聯(lián)合可提高對(duì)術(shù)后腦水腫加重的評(píng)估價(jià)值。本研究著重關(guān)注血清YKL40對(duì)腦膜瘤患者術(shù)后腦水腫的影響，但未對(duì)同樣可能發(fā)揮作用的手術(shù)相關(guān)因素進(jìn)行研究分析，如不同術(shù)者、手術(shù)時(shí)間等，這是本研究的局限之處，在未來(lái)的研究中將納入手術(shù)相關(guān)因素進(jìn)行深入分析。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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