袁紅，徐培鑫，周可艷，管世豪，王超，孫軍剛

摘要：高尿酸血癥（HUA）是由于血清尿酸（SUA）水平增加一種代謝性疾病。然而，長期服用降尿酸藥物存在副作用，針灸作為安全有效的治療手段，其作用機(jī)制研究進(jìn)展較匱乏。本文現(xiàn)對近年針灸對HUA調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，分析促進(jìn)尿酸代謝、緩解炎性反應(yīng)、改善腸道菌群減低SUA水平，延緩或預(yù)防HUA相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥；針灸機(jī)制；嘌呤代謝異常

中圖分類號：R245? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.037

文章編號：1006-1959（2024）08-0173-05

Research Progress on the Mechanism of Acupuncture and Moxibustion

in the Treatment of Hyperuricemia

YUAN Hong1，XU Pei-xin1，ZHOU Ke-yan1，GUAN Shi-hao1，WANG Chao1，SUN Jun-gang2

（1.School of Acupuncture and Moxibustion and Massage，Chengdu University ofTraditional Chinese Medicine，

Chengdu 610032，Sichuan，China;

2.Sub-Health Center，Sichuan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Abstract：Hyperuricemia （HUA） is a metabolic disease due to increased serum uric acid （SUA） levels. However， long-term use of uric acid-lowering drugs has side effects. As a safe and effective treatment， the research progress on the mechanism of acupuncture and moxibustion is scarce. This article summarizes the regulation mechanism of acupuncture and moxibustion on HUA in recent years， and analyzes the mechanism of promoting uric acid metabolism， alleviating inflammatory response， improving intestinal flora to reduce SUA level， delaying or preventing HUA-related complications.

Key words：Hyperuricemia;Acupuncture and moxibustion mechanism;Abnormal purine metabolism

高尿酸血癥（hyperuricemia， HUA）是指機(jī)體嘌呤代謝異常，尿酸（uric acid， UA）生成過多或排泄減少，從而過度積聚在血液中的狀態(tài)。根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》，在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SUA水平超過420 μmol/L，即可診斷為HUA[1]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，蛋白質(zhì)和嘌呤食物攝入量的增加，2015-2017年我國HUA平均患病率已高達(dá)17.7%（男性23.5%，女性11.7%）[2]。HUA既能發(fā)展成痛風(fēng)，又是造成高血壓、糖尿病、心腎疾病的重要病因[3]。目前西醫(yī)藥物治療分為兩種方法，使用抑制嘌呤代謝相關(guān)酶的降UA藥物，如別嘌呤醇、非布司他、托匹司他等，以及促進(jìn)UA排出藥物，如苯溴馬隆、曲尼司特等[4]。但長期服用此類藥物存在肝腎毒性，引發(fā)心血管反應(yīng)，以及頭痛或皮疹等副作用[5-7]，而針灸治療HUA具有安全、價廉、有效的特點(diǎn)，通過減少尿酸生成、增加尿酸排泄達(dá)到降低血清尿酸（serum uric acid， SUA）水平，預(yù)防及延緩各種并發(fā)癥[8-10]。本文現(xiàn)從促進(jìn)尿酸代謝、緩解炎性反應(yīng)、改善腸道菌群等方面分別闡述針灸治療HUA相關(guān)機(jī)制，旨在為針灸治療HUA機(jī)制提供理論支撐，幫助針灸治療HUA相關(guān)機(jī)制研究開拓新思路，推廣針灸在早期HUA治療中的臨床應(yīng)用提供參考。

1高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制

1.1尿酸生成代謝? UA生成機(jī)制：UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物。嘌呤是DNA和RNA的組成部分，包括三磷酸腺苷、三磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷等。嘌呤內(nèi)源性來源約占80%，由人體內(nèi)氨基酸、核苷酸類等物質(zhì)合成；外源性食物攝入占20%，主要包括海鮮、豆制品、菌藻類、動物內(nèi)臟、肉類、啤酒等[11]。腺嘌呤和鳥嘌呤在關(guān)鍵限速酶嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶（XOD）催化下最終分解為UA[12]。另外，骨髓和淋巴增生性疾病治療時破壞細(xì)胞造成核酸代謝加速，SUA水平升高導(dǎo)致繼發(fā)性HUA[4]。UA排泄機(jī)制：UA約70%從尿液中排出，30%從胃腸道排出[13]。陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4在腎臟中對多數(shù)UA進(jìn)行重吸收。除此之外，如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3、多藥耐藥蛋白4和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）等排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白則幫助UA排泄[14，15]。因此，通過降低重吸收相關(guān)蛋白表達(dá)或競爭性結(jié)合UA轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)來改善HUA[16]，同時也可增加排泄蛋白表達(dá)來降低SUA水平。此外，胃腸道在UA排泄中發(fā)揮著重要作用，腸道菌群的數(shù)量及種類與尿酸排泄有密切關(guān)聯(lián)，如gasseri PA-3菌株能促進(jìn)尿酸排泄，降低SUA水平[17]。ABCG2也分布在腸上皮中，能促進(jìn)尿酸在腸道中的排出[18]。腸道的一些菌群如Lactobacillus 及 Pseudomonas屬菌株可以合成尿酸分解酶如尿酸酶，使尿酸最終分解為尿素[19]。上述研究表明，尿酸通過嘌呤內(nèi)源性來源和外來食物攝入合成，通過尿液及胃腸道排出，通過梳理尿酸代謝機(jī)制后才能明確針灸干預(yù)HUA的具體機(jī)制。

1.2高尿酸血癥與炎癥反應(yīng)? 尿酸代謝紊亂導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平的增加，造成線粒體的損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮功能障礙等不利影響[20]，進(jìn)一步引起DNA損傷、酶的氧化和失活、炎癥因子產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞浸潤、細(xì)胞凋亡，將影響多個臟器系統(tǒng)[21，22]。此外，尿酸單鈉晶體通過激活人原代巨噬細(xì)胞分泌溶酶體蛋白酶，促炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-18和干擾素[23]。除尿酸單鈉晶體之外，可溶性尿酸鹽也可能具有促炎作用，直接刺激人外周血單個核細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子如IL-1β的產(chǎn)生[24，25]。除上述不利影響外，HUA炎癥因子水平升高還可導(dǎo)致腸道微生物群紊亂[26]及腸道上皮細(xì)胞完整性的破壞，使腸道通透性增加，造成細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物的易位[27]，加重慢性炎癥，形成了惡性循環(huán)。而腸道微生物群通過修復(fù)腸道屏障、減少炎癥反應(yīng)，可明顯改善腸道屏障功能。

1.3中醫(yī)病因病機(jī)? HUA在古書中未見明確記載，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其機(jī)制與痛風(fēng)關(guān)系密切。據(jù)其性質(zhì)，最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“痹證”；其次，痛風(fēng)最早的原型源于漢代《傷寒雜病論》的“歷節(jié)病”；再有唐宋時期的“白虎歷節(jié)“；最終，元代朱丹溪的《格致余論》才專立“痛風(fēng)論”，認(rèn)為痛風(fēng)是血中污濁凝澀而致病，治以溫通化濕散瘀。隋代巢元方及唐代孫思邈認(rèn)為其是由臟腑熱毒流入四肢導(dǎo)致骨節(jié)掀熱腫痛。現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家考慮其病因?yàn)轱嬍称鹁邮в谡{(diào)攝，平素喜食膏粱厚味，損傷脾胃，脾胃運(yùn)化失司，肝脾失調(diào)，痰濕內(nèi)生，積久成瘀，體內(nèi)“濁毒”難以排出致痛風(fēng)[28]。楊瑞宇等[29]通過紅外熱成像手段發(fā)現(xiàn)大腹及腎區(qū)代謝偏弱，證實(shí)其病因脾腎虧虛為本，津液代謝失常致痰濕內(nèi)生為標(biāo)。

2針刺治療機(jī)制

臨床針灸治療HUA多選用脾俞、腎俞、肝俞、足三里、三陰交、陰陵泉、豐隆、太白、內(nèi)庭、中脘、天樞等穴位，以上穴位多數(shù)位于脾胃經(jīng)絡(luò)之上，通過健脾化濕來調(diào)節(jié)津液代謝障礙，恢復(fù)脾胃運(yùn)化功能，其次肝、腎、腎的背腧穴可直接調(diào)節(jié)臟腑功能，糾正肝脾不調(diào)，起到健脾固腎的作用。

2.1促進(jìn)尿酸代謝? 研究表明針灸可以通過調(diào)控尿酸代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)酶來降低其水平。劉旭峰等[30]通過針刺“腎俞”“太溪”穴，“肝俞”“太沖”穴對HUA大鼠尿酸的研究表明，針刺“腎俞”或“肝俞”使URAT1表達(dá)下降（P＜0.05），降低SUA含量，針刺“腎俞”“太溪”穴比“肝俞”“太沖”穴使OAT1表達(dá)顯著升高（P＜0.05），促進(jìn)尿酸排泄。另一項研究表明[31]，通過針刺“腎俞”“太溪”穴或“肝俞”“太沖穴”都可使HUA大鼠肝勻漿中XOD、腺苷脫氨酶（ADA）的活性降低，減少嘌呤合成，而且“肝俞”“太沖”穴還能降低HUA大鼠肝勻漿中鳥嘌呤脫氨酶（GDA）的濃度，減少鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤來達(dá)到降低SUA水平的目的。研究發(fā)現(xiàn)[32]，針?biāo)幉⒂幂^僅口服中藥而言，除了可以降低肝腎組織XOD活性之外，還能有效降低HUA大鼠SUA水平。此外，穴位貼敷可抑制HUA動物模型肝組織中XOD和GDA活性，減少嘌呤氧化分解形成尿酸[33]，并降低腎臟中尿酸重吸收相關(guān)蛋白如URAT1和GLUT9的表達(dá)，以促進(jìn)尿酸排泄[34]。譚麗等[35]研究發(fā)現(xiàn)，通過足三里周圍刺絡(luò)瀉血療法可抑制血清中XOD、ADA活性，抑制尿酸合成達(dá)到降低大鼠SUA水平。通過針灸在降尿酸代謝途徑相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，首先針灸可以通過調(diào)控尿酸重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如URAT1、GLUT9，尿酸排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如OAT1來降低SUA水平；其次，針灸能夠降低XOD、ADA、GDA的活性從而減少嘌呤合成，最終降低SUA水平。

2.2緩解炎性反應(yīng)? 研究表明[36]，HUA患者氧化應(yīng)激水平的增加，造成白細(xì)胞計數(shù)、多種白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子升高，與HUA患者的病情進(jìn)展存在重要關(guān)系。通過早期開展抗炎治療，降低HUA患者的炎癥因子水平，不僅能夠明顯緩解癥狀還可極大限度延緩病情[37]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[8]，針刺及艾灸“足三里”對可減低HUA模型小鼠尿酸水平，還能下調(diào)IL-10的表達(dá)，TNF-α各組間無顯著差異（P＜0.05）。HUA是導(dǎo)致痛風(fēng)的關(guān)鍵因素。臨床研究顯示[38]，針灸聯(lián)合蠲痹湯治療痛風(fēng)完成后C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-1β、血尿酸、紅細(xì)胞沉降率、環(huán)氧合酶-2較治療前均顯著下降，且指標(biāo)下降幅度均顯著高于僅口服西藥組（P＜0.05）。張慧森等[39]使用溫針灸聯(lián)合西藥治療痛風(fēng)，結(jié)果顯示患者治療后血清IL-1β、IL-18、CRP水平均較治療前降低，且效果優(yōu)于單純西藥組（P＜0.05）。陳新華等[40]利用針刺、電針、刺血、艾灸治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠，發(fā)現(xiàn)除了針刺組IL-4蛋白表達(dá)，其他三組的IL-1、IL-4、IL-10、TNF-α蛋白表達(dá)均明顯降低（P＜0.05），并且刺血療法效果最好。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床研究發(fā)現(xiàn)，火針圍刺既能解決癥狀、降低SUA水平，可降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β水平[41]。綜合以上研究提示針灸能夠緩解HUA患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，改善IL-1、IL-4、IL-10、IL-18、CPR等，然而針灸在改善TNF-α蛋白水平實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在差異，是否因?yàn)镠UA大鼠與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠TNF-α蛋白水平存在差異，值得進(jìn)一步研究。穴位貼敷、刺絡(luò)放血、火針圍刺等不同的療法都能有效降低SUA水平，然而傳統(tǒng)針灸與幾種療法之間缺少對比研究證明誰的療效更優(yōu)，或者說幾種療法之間作用機(jī)制有何異同，都值得進(jìn)一步探索。

2.3改善腸道菌群? 由于30%的尿酸從腸道中排出，腸道菌群在其中具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)[42]，HUA患者較健康人呈現(xiàn)菌群失調(diào)狀態(tài)，雙歧桿菌及乳酸桿菌能提高尿酸排泄的能力，并減少尿酸在腸道中的吸收，對于降低SUA尿酸水平具有重要作用。此外，腸道的一些菌群如乳酸桿菌、假單包菌等可以合成尿酸分解酶如尿酸酶、尿囊素酶、尿囊酸酶，使其分解為尿素[43]。醋酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖等腸道菌群代謝物能夠給腸上皮細(xì)胞提供能量，促進(jìn)尿酸排泄[44]。Guo Z等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在嘌呤的氧化代謝中，黃嘌呤脫氫酶可由人腸道細(xì)菌的大腸桿菌組分泌，尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也可通過人體腸道中微生物分泌。一項動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[46]，通過針刺造模的HUA大鼠發(fā)現(xiàn)其腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能能得到一定改善，升高腸道有益菌群數(shù)量，對菌群的組成具有良性調(diào)節(jié)作用；另外，能通過改善腸道炎癥、加強(qiáng)腸道屏障來幫助尿酸排出。目前針灸通過腸道菌群治療HUA臨床研究相對較少，但腸道菌群在尿酸代謝過程中具有重要意義，為HUA診治提供了新的方法和思路，腸道菌群影響尿酸代謝的具體作用機(jī)制在分子水平上應(yīng)被進(jìn)一步研究。

3總結(jié)及展望

HUA不及時治療將會導(dǎo)致各種難以治愈的并發(fā)癥。藥物治療雖作為主要療法，但存在肝腎損傷的副作用。針灸治療HUA療效確切，其機(jī)制主要包括調(diào)控尿酸重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如URAT1、GLUT9，尿酸排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如OAT1來降低SUA水平；降低XOD、ADA、GDA的活性從而減少嘌呤合成，最終降低SUA水平，緩解HUA患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)，改善IL-1、IL-4、IL-10、IL-18、CPR水平等；然而針灸在改善TNF-α蛋白水平實(shí)驗(yàn)結(jié)論存在差異，需要進(jìn)一步高質(zhì)量臨床研究證明，提高腸道有益菌群數(shù)量，對菌群的組成具有良性調(diào)節(jié)作用。目前針灸往往在高尿酸引起并發(fā)癥后才應(yīng)用于治療中，此時身體各個關(guān)節(jié)和臟腑結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)存在不同層度的損害。雖然針灸能明顯緩解相關(guān)癥狀，卻無法逆轉(zhuǎn)相關(guān)損傷，限制針灸在HUA患者中的推廣應(yīng)用，故臨床上應(yīng)早期讓針灸介入治療。目前針刺相關(guān)臨床研究仍缺乏多中心，大樣本的研究結(jié)論，相關(guān)結(jié)果可能存在偏倚，更多規(guī)范的臨床研究設(shè)計去探討不同針灸方法治療HUA的作用機(jī)制及療效被迫切需要。針灸調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多集中在URAT1、GLUT9、OAT1上，其它嘌呤轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白是否也能被針灸調(diào)控，不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控尿酸的差異如何都值得進(jìn)一步值得探討。此外，腸道菌群與尿酸的代謝關(guān)系值得關(guān)注，腸道菌群和其代謝產(chǎn)物在HUA發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，為HUA的診療提供了新的方法和思路，卻因其數(shù)量種類繁多，易受到各種環(huán)境因素影響，相關(guān)研究開展較少處于起步階段，其影響HUA發(fā)展進(jìn)程的具體作用機(jī)制在分子水平上尚未明確。

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收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-31

編輯/肖婷婷