黃小宇 張麗暉 王靜 秦俊楠 王越 王笛琨 張皓楠

摘要?心血管疾病在全世界人群中的發(fā)病率和死亡率均較高，同時(shí)炎癥和氧化應(yīng)激與心血管疾病發(fā)病密切相關(guān)，炎癥生物標(biāo)志物在臨床及相關(guān)的研究中受到廣泛關(guān)注。近年來越來越多的研究表明，全身免疫炎癥指數(shù)可作為心血管疾病、腫瘤、腦血管疾病等的可靠標(biāo)志。本研究就全身免疫炎癥指數(shù)與心血管疾病的關(guān)系以及全身免疫炎癥指數(shù)作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的研究概況等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞?心血管疾??；全身免疫炎癥指數(shù)；炎癥生物標(biāo)志物；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.018

基金項(xiàng)目?山西省回國留學(xué)人員科研資助項(xiàng)目（No.2020-179）

作者單位?山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，山西白求恩醫(yī)院，山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院，同濟(jì)山西醫(yī)院（太原030032）

通訊作者?張麗暉，E-mail：13485385229@163.com

引用信息?黃小宇，張麗暉，王靜，等.全身免疫炎癥指數(shù)與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1266-1269.

全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，因其方便易得而受到廣泛關(guān)注，計(jì)算公式為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以相對(duì)全面地反映宿主體內(nèi)炎癥和免疫之間的平衡狀態(tài)［1］；該標(biāo)志物最初由Hu等［1］提出，在癌癥領(lǐng)域比其他炎性因子如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值［2-3］。研究表明，免疫與炎癥伴隨整個(gè)心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）的始末，在CVD的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，構(gòu)成免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在CVD中發(fā)揮不同的作用。中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中重要的吞噬細(xì)胞，是抵御病原體入侵的第一道防線，通過識(shí)別各種病原體，引起細(xì)胞信號(hào)的變化，改變心臟及血管功能。淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中重要的特異性免疫應(yīng)答細(xì)胞，在某些固有免疫細(xì)胞和分子參與下，參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑，完成細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答。除了對(duì)感染的防御作用外，其在許多CVD的病理生理學(xué)中也發(fā)揮著獨(dú)特的作用。而血小板為連接炎癥和血栓形成兩種病理過程的關(guān)鍵介質(zhì)。一方面，血小板是心血管損傷后止血的主要效應(yīng)分子；另一方面，血小板的活化在致病性血栓形成中起主要作用，并參與許多CVD的發(fā)病機(jī)制。近年來，越來越多的研究探索了一些低成本、有效、可重復(fù)的炎癥和免疫指標(biāo)，如NLR和PLR，結(jié)果表明這些聯(lián)合標(biāo)志物比單細(xì)胞計(jì)數(shù)能更好地預(yù)測(cè)CVD的預(yù)后。有研究表明，SII可能與CVD病人的預(yù)后和死亡率相關(guān)［4］。

1?SII與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身慢性炎癥性血管疾病，血栓形成、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷可能是其潛在的致病機(jī)制［5］。研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，免疫和炎癥反應(yīng)之間有著深刻的聯(lián)系［5-6］。中性粒細(xì)胞可以通過激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)單核細(xì)胞招募和細(xì)胞毒性加速動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段，淋巴細(xì)胞則調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［7-8］。也有證據(jù)表明，在白細(xì)胞侵襲動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之前，血小板黏附在血管壁上，促進(jìn)白細(xì)胞聚集并啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［9-10］。Liu等［11］發(fā)現(xiàn)，與NLR、PLR和C反應(yīng)蛋白相比，SII對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度有更好的預(yù)測(cè)能力。有調(diào)查顯示，SII在血流動(dòng)力學(xué)上比NLR或PLR能更好地預(yù)測(cè)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈阻塞［12］。Zhang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SII有助于預(yù)測(cè)非心臟手術(shù)病人圍術(shù)期缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，提示醫(yī)生可以根據(jù)SII水平制定更合理的圍術(shù)期預(yù)防和治療方案。Yang等［14］研究顯示，較高的SII評(píng)分（≥694.3）會(huì)增加心源性死亡、非致命性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與其獨(dú)立相關(guān)。此外，與常規(guī)危險(xiǎn)因素相比，SII顯著提高了冠心病病人心肌梗死、心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)分層。在冠狀動(dòng)脈介入治療后，SII對(duì)冠心病病人的主要心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。

2?SII與心力衰竭

心力衰竭是機(jī)體心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，致使心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要而出現(xiàn)一系列器官組織灌注不足表現(xiàn)的一種臨床綜合征。研究報(bào)道，心力衰竭病人的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常人群，淋巴細(xì)胞減少是慢性和晚期心力衰竭病人低生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［15-16］。其機(jī)制可能為循環(huán)中的淋巴細(xì)胞被吸引到心臟組織中，導(dǎo)致其再分配。而后淋巴細(xì)胞減少與腎素-血管緊張素-醛固酮激素和腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)，這可對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促凋亡作用［15］。此外，血小板與白細(xì)胞及其亞型（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）相互作用，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和運(yùn)輸，釋放炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1（IL-1），共同促進(jìn)心力衰竭的局部炎癥和纖維化［17］。Kandis等［18］研究表明，失代償性心力衰竭病人的平均血小板體積顯著增加，入院時(shí)的平均血小板體積與在院和6個(gè)月的死亡率獨(dú)立相關(guān)。Tang等［19］研究結(jié)果證實(shí)，SII可以作為充血性心力衰竭短期預(yù)后不良的獨(dú)立生物標(biāo)志物，SII與30 d和90 d死亡率之間存在線性關(guān)系，SII水平越高，30 d和90 d的死亡率和在院死亡率也越高，主要心血管不良事件的發(fā)生率也越高。與氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、細(xì)胞因子等預(yù)后指標(biāo)相比，SII可以有效篩查高危病人，指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定。更重要的是，高水平的SII與高的短期死亡率獨(dú)立相關(guān)的結(jié)論在傾向得分匹配前后仍然存在，這也提高了SII作為充血性心力衰竭預(yù)后標(biāo)志物的可靠性。Yuan等［20］研究表明，SII可作為心力衰竭危重病人預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。入院時(shí)SII值較高的病人住院時(shí)間較長(zhǎng)，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。在相同的隨訪時(shí)間內(nèi)，包括入院后30、60、180、365 d的死亡率隨訪，心力衰竭病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著入院時(shí)SII值的增加而增加。此外，SII對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值大于對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3?SII與心律失常

機(jī)體心臟搏動(dòng)的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或搏動(dòng)次序的異常被稱為心律失常。心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常。心房組織的改變，如纖維化、白細(xì)胞浸潤(rùn)和氧化損傷可能導(dǎo)致電和結(jié)構(gòu)重塑，從而促進(jìn)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)［21］。有證據(jù)表明，急性炎癥的改變是心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的必要條件［22］。Luo［23］研究顯示射頻消融術(shù)后1 d SII升高，之后顯著下降，然而在消融失敗的病人中，SII再次升高，這一研究支持炎癥性改變促進(jìn)了心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。盡管炎癥并不是觸發(fā)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的唯一因素，但靶向局部炎癥治療卻是預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的一種治療方法［24］。術(shù)后心房顫動(dòng)（postoperative atrial fibrillation，PoAF）是心血管手術(shù)后最常見的心律失常并發(fā)癥。Bagci等［25］研究了SII對(duì)ST段抬高心肌梗死病人新發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)能力，發(fā)現(xiàn)SII對(duì)ST段抬高型心肌梗死后的新發(fā)心房顫動(dòng)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。Topal等［26］通過受試者工作特征（ROC）曲線分析發(fā)現(xiàn)SII的臨界值為706.7×103/mm?可預(yù)測(cè)術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)，敏感度為86.6%，特異性為29.3%。Selcuk等［27］研究顯示，SII是接受孤立性冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）的病人PoAF發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與NLR或PLR相比，SII對(duì)PoAF的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。ROC曲線評(píng)估顯示，SII水平檢測(cè)PoAF的最佳值為＞807.8，敏感度為60.8%，特異性為80.9%，ROC曲線下面積（AUC）為0.710 7，同時(shí)SII在檢測(cè)PoAF時(shí)的AUC值遠(yuǎn)高于NLR和PLR的AUC值，其研究發(fā)現(xiàn)PoAF病人SII明顯高于沒有PoAF病人。

4?SII與高血壓

高血壓是死亡的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，由于其無癥狀的性質(zhì)，可能診斷較晚。Xu等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓或糖尿病病人中，SII和心血管疾病之間存在更強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系，這可能與糖尿病或高血壓病人的長(zhǎng)期炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙、炎癥浸潤(rùn)和血管重塑有關(guān)。大多數(shù)高血壓病人在第1次入院時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)無癥狀的器官損傷（asymptomatic organ damage，AOD）。由高血壓引起的心臟和血管組織損傷引起的動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致AOD［29］。AOD達(dá)到臨界水平會(huì)導(dǎo)致不可逆的器官功能障礙［30］。考慮到炎癥在高血壓中的作用，SII可以很容易地通過血液參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，可以成為一種有效的預(yù)后篩查工具。有研究顯示，在新診斷的初治高血壓病人中，高SII值是AOD發(fā)生和嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［31］。血壓節(jié)律在一天中呈現(xiàn)雙峰一谷現(xiàn)象，而非杓型血壓模式，無論血壓水平是正常的還是高于正常的范圍，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)均有不利影響［32］，其可能是由于內(nèi)皮損傷。Barhoumi等［33］在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞能抑制血壓升高和血管緊張素-Ⅱ介導(dǎo)的血管損傷。Kaya等［34］認(rèn)為與非杓型高血壓病人相比，杓型高血壓病人的血小板活化增加。Cirakcioglu等［35］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人SII與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度有顯著關(guān)系。此外，Saylik等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在初治高血壓病人中，晨峰血壓急劇升高的病人，SII水平更高。Akyüz等［37］研究發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓組SII水平較高，通過多元邏輯回歸分析得出較高的SII水平是非杓型高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SII可能有助于建立一種早期治療方法，以減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高的非杓型高血壓病人的并發(fā)癥。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）病人的SII水平高于正常心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的病人，同PLR和NLR相比，對(duì)LVH的預(yù)測(cè)更強(qiáng)［38］。SII可以幫助研究人員篩查存在LVH的高危人群，并通過調(diào)節(jié)高血壓為L(zhǎng)VH提供新的預(yù)防策略。

5?小結(jié)與展望

SII可作為一項(xiàng)簡(jiǎn)單、檢測(cè)便捷、費(fèi)用低廉、結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定、可行性與重復(fù)性好的炎癥生物指標(biāo)用于預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，其與臨床上常見的心血管疾病的相關(guān)性仍需大規(guī)模多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，SII與一些相對(duì)少見的心血管疾病如心肌炎、心肌橋、X綜合征等是否具有相關(guān)性也值得研究，因而可以全面地了解SII在心血管疾病中的意義；同時(shí)不同民族及區(qū)域人群的SII值是否存在差異尚無定論，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

［1］?HU B，YANG X R，XU Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Clinical Cancer Research，2014，20（23）：6212-6222.

［2］?TOYODA J，SAHARA K，MAITHEL S K，et al.Prognostic utility of systemic immune-inflammation index after resection of extrahepatic cholangiocarcinoma：results from the U.S.extrahepatic biliary malignancy consortium［J］.Annals of Surgical Oncology，2022，29（12）：7605-7614.

［3］?CHEN J H，ZHAI E T，YUAN Y J，et al.Systemic immune-inflammation index for predicting prognosis of colorectal cancer［J］.World Journal of Gastroenterology，2017，23（34）：6261-6272.

［4］?ZHOU Y X，LI W C，XIA S H，et al.Predictive value of the systemic immune inflammation index for adverse outcomes in patients with acute ischemic stroke［J］.Frontiers in Neurology，2022，13：836595.

［5］?LIBBY P.The changing landscape of atherosclerosis［J］.Nature，2021，592：524-533.

［6］?WOLF D，LEY K.Immunity and inflammation in atherosclerosis［J］.Circulation Research，2019，124（2）：315-327.

［7］?VENKATRAGHAVAN L，TAN T P，MEHTA J，et al.Neutrophil lymphocyte ratio as a predictor of systemic inflammation-A cross-sectional study in a pre-admission setting［J］.F1000 Research，2015，4：123.

［8］??SHAH A，DENAXAS S，NICHOLAS O，et al.Low eosinophil and low lymphocyte counts and the incidence of 12 cardiovascular diseases：a CALIBER cohort study［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621833/.

［9］?MASSBERG S，BRAND K，GRNER S，et al.A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation［J］.The Journal of Experimental Medicine，2002，196（7）：887-896.

［10］?DAUB K，LANGER H，SEIZER P，et al.Platelets induce differentiation of human CD34＋ progenitor cells into foam cells and endothelial cells［J］.The FASEB Journal，2006，20：E1935-E1944.

［11］?LIU Y H，YE T，CHEN L，et al.Systemic immune-inflammation index predicts the severity of coronary stenosis in patients with coronary heart disease［J］.Coronary Artery Disease，2021，32（8）：715-720.

［12］?ERDOＧAN M，ERDL M A，ZTRK S，et al.Systemic immune-inflammation index is a novel marker to predict functionally significant coronary artery stenosis［J］.Biomarkers in Medicine，2020，14（16）：1553-1561.

［13］?ZHANG F Q，NIU M，WANG L，et al.Systemic-immune-inflammation index as a promising biomarker for predicting perioperative ischemic stroke in older patients who underwent non-cardiac surgery［J］.Frontiers in Aging Neuroscience，2022，14：865244.

［14］?YANG Y L，WU C H，HSU P F，et al.Systemic immune-inflammation index（SII） predicted clinical outcome in patients with coronary artery disease［J］.European Journal of Clinical Investigation，2020，50（5）：e13230.

［15］?CHARACH G，GROSSKOPF I，ROTH A，et al.Usefulness of total lymphocyte count as predictor of outcome in patients with chronic heart failure［J］.The American Journal of Cardiology，2011，107（9）：1353-1356.

［16］?VADUGANATHAN M，AMBROSY A P，GREENE S J，et al.Predictive value of low relative lymphocyte count in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction：insights from the EVEREST trial［J］.Circulation Heart Failure，2012，5（6）：750-758.

［17］?GLEZEVA N，GILMER J F，WATSON C J，et al.A central role for monocyte-platelet interactions in heart failure［J］.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2016，21（3）：245-261.

［18］?KANDIS H，OZHAN H，ORDU S，et al.The prognostic value of mean platelet volume in decompensated heart failure［J］.Emergency Medicine Journal，2011，28（7）：575-578.

［19］?TANG Y Y，ZENG X F，F(xiàn)ENG Y L，et al.Association of systemic immune-inflammation index with short-term mortality of congestive heart failure：a retrospective cohort study［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：753133.

［20］?YUAN M，REN F X，GAO D F.The value of SII in predicting the mortality of patients with heart failure［J］.Disease Markers，2022，2022：3455372.

［21］?MCGARRY T J，NARAYAN S M.The anatomical basis of pulmonary vein reconnection after ablation for atrial fibrillation：wounds that never felt a scar？［J］.Journal of the American College of Cardiology，2012，59（10）：939-941.

［22］?G S，S I，R V，et al.Predictive role of early recurrence of atrial fibrillation after cryoballoon ablation［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33006599/.

［23］?LUO Y Z.The systemic-immune-inflammation index predicts the recurrence of atrial fibrillation after cryomaze concomitant with mitral valve surgery［EB/OL］.［2023-02-03］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152878/.

［24］?NOMANI H，SAEI S，JOHNSTON T P，et al.The efficacy of anti-inflammatory agents in the prevention of atrial fibrillation recurrences［J］.Current Medicinal Chemistry，2021，28（1）：137-151.

［25］?BAGCI A，AKSOY F.Systemic immune-inflammation index predicts new-onset atrial fibrillation after ST elevation myocardial infarction［J］.Biomarkers in Medicine，2021，15（10）：731-739.

［26］?TOPAL D，KORKMAZ U T K，VELIOGLU Y，et al.Systemic immune-inflammation index as a novel predictor of atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting［J］.Revista Da Associacao Medica Brasileira，2022，68（9）：1240-1246.

［27］?SELCUK M，CINAR T，SAYLIK F，et al.Predictive value of systemic immune inflammation index for postoperative atrial fibrillation in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting［J］.Medeniyet Medical Journal，2021，36（4）：318-324.

［28］?XU M，CHEN R L，LIU L，et al.Systemic immune-inflammation index and incident cardiovascular diseases among middle-aged and elderly Chinese adults：the Dongfeng-Tongji cohort study［J］.Atherosclerosis，2021，323：20-29.

［29］?LACKLAND D T.Controlling hypertension to prevent target organ damage：perspectives from the world hypertension league president［J］.Ethnicity & Disease，2016，26（3）：267-270.

［30］?LEE R M，DICKHOUT J G，SANDOW S L.Vascular structural and functional changes：their association with causality in hypertension：models，remodeling and relevance［J］.Hypertension Research，2017，40（4）：311-323.

［31］?INANC I H，SABANOGLU C.Systemic immune-inflammation index as a predictor of asymptomatic organ damage in patients with newly diagnosed treatment-naive hypertension［J］.Revista De Investigacion Clinica，2022，74（5）：258-267.

［32］?HERMIDA R C，AYALA D E，MOJN A，et al.Blunted sleep-time relative blood pressure decline increases cardiovascular risk independent of blood pressure level-the "normotensive non-dipper" paradox［J］.Chronobiology international，2013（1/2）：30.

［33］?BARHOUMI T，KASAL D A，LI M W，et al.T regulatory lymphocytes prevent angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vascular injury［J］.Hypertension，2011，57（3）：469-476.

［34］?KAYA M G，YARLIOGLUES M，GUNEBAKMAZ O，et al.Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension［J］.Atherosclerosis，2010，209（1）：278-282.

［35］?IRAKOGLUF，YILMAZ A S.Systemic immune-inflammation index is associated with increased carotid intima-media thickness in hypertensive patients［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（6）：565-571.

［36］?SAYLIK F，SARIKAYA R.Can systemic immune-inflammation index detect the presence of exxaggerated morning blood pressure surge in newly diagnosed treatment-naive hypertensive patients？［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（8）：772-779.

［37］?AKYZ A，IIK F.Systemic immune-inflammation index：a novel predictor for non-dipper hypertension［J］.Cureus，2022，14（8）：e28176.

［38］?KARAYGT O，NURKOS G，ELIK M C.Systemic immune-inflammation index（SII） may be an effective indicator in predicting the left ventricular hypertrophy for patients diagnosed with hypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2023，37：379-385.

（收稿日期：2023-02-15）

（本文編輯王麗）