劉超茜 鄧俊萍

摘要?心房顫動是臨床上常見的心律失常，其發(fā)病率高且是血栓栓塞的重要危險因素。目前認為炎癥涉及心房顫動發(fā)病的多條通路，大量炎性細胞及炎性細胞因子在其發(fā)病過程中發(fā)揮作用，了解炎癥在心房顫動預(yù)防及治療中的作用機制尤為重要，本研究對炎癥與心房顫動相關(guān)研究進行綜述。

關(guān)鍵詞?心房顫動；炎性細胞；炎性細胞因子；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.020

作者單位?山西醫(yī)科大學(xué)附屬臨汾醫(yī)院（山西臨汾 041000）；山西醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院（山西臨汾 041000）

通訊作者?鄧俊萍，E-mail：Djunping2259260@163.com

引用信息?劉超茜，鄧俊萍.炎癥與心房顫動相關(guān)性的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1274-1277.

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常，全球約3 300萬人受累，發(fā)病率隨著人口老齡化進展大幅增加［1-2］。AF不僅發(fā)生在正常心肌的衰老過程中，還可由病理性心肌損傷誘發(fā)，其發(fā)病機制較為復(fù)雜［3］。近年來，炎癥機制是研究的焦點，在過去炎癥主要被認為是心律失常的伴隨現(xiàn)象，最近的研究發(fā)現(xiàn)，心臟炎性細胞可以通過改變組織成分或與心肌細胞相互作用而引起心律失常［4］。炎癥是哺乳動物維持機體平衡的重要生物過程，是機體對自身感染和損傷產(chǎn)生的生理反應(yīng)，但在病理條件下，過度產(chǎn)生的炎性因子會改變血管的通透性，使炎性細胞及炎性因子向心臟等靶器官遷移，導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重塑，促使AF發(fā)生［4-8］。炎癥相關(guān)AF的發(fā)生和維持機制主要包括炎癥誘導(dǎo)電生理特性改變、心臟結(jié)構(gòu)重塑和纖維化增強。本研究將從炎性細胞因子作用機制、炎癥相關(guān)心肌疾病及抗炎治療等方面進行綜述。

1?炎癥相關(guān)AF的病理生理機制

傳統(tǒng)上認為AF是一種折返性心律失常，從電生理學(xué)角度來看，是由鈉、鉀、鈣等離子通道表達或功能異常引起心房非同步去極化頻率增加，使心房有效收縮喪失、心室率不規(guī)則［9-11］。其病理生理機制包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，電重構(gòu)為早期改變，具有一定的可逆性，結(jié)構(gòu)重構(gòu)為晚期表現(xiàn)，具有不可逆性［12］。

1.1?電重構(gòu)

電重構(gòu)是由于心肌細胞中鈣、鈉等離子通道功能異常，導(dǎo)致心肌生理特性發(fā)生改變，心房的傳導(dǎo)異質(zhì)性增加（包括有效不應(yīng)期及動作電位時程縮短、動作電位傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)頻率增加等），加重了心房肌異位激動和折返形成［13-16］。越來越多的研究證實鈣離子處理異常會導(dǎo)致心房電活動的改變［17-18］。炎性因子作用于鈣通道使細胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，為了減輕心肌細胞負荷，細胞膜上的鈣離子通道快速失活，減少鈣內(nèi)流，縮短了動作電位時程，形成多個折返環(huán)，促進AF的發(fā)生和維持［13，19-20］。

1.2?結(jié)構(gòu)重構(gòu)及纖維化

結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心肌細胞損傷、氧化應(yīng)激和炎癥等因素共同驅(qū)動的心肌細胞和細胞間質(zhì)發(fā)生的變化，主要表現(xiàn)為心房擴大、心房肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變和心肌間質(zhì)膠原纖維重分布及心肌細胞纖維化等［14，21］。結(jié)構(gòu)重構(gòu)可導(dǎo)致心肌局部電活動傳導(dǎo)異常，包括激動傳導(dǎo)速度減慢及傳導(dǎo)路徑復(fù)雜化，易形成較多的微折返環(huán)誘發(fā)AF［14］。纖維化是指在心肌損傷后的愈合反應(yīng)中，失活的心房肌細胞被纖維組織替代，逐漸形成心房纖維化，這是AF發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)性重塑的一個重要標(biāo)志，可增加AF發(fā)作頻率，易進展為永久性AF［22-24］。纖維化時由于心肌成纖維細胞激活過多及細胞外基質(zhì)增加，引起局部傳導(dǎo)阻滯或折返，導(dǎo)致心肌組織產(chǎn)生不均一的電傳導(dǎo)，為心律失常的發(fā)生提供基質(zhì)條件［25］。纖維化涉及不同的信號通路，正常心房肌細胞由連接蛋白連接，連接蛋白端對端排列在細胞間形成低電阻通信通道，其分布密度和性質(zhì)的改變可導(dǎo)致電耦聯(lián)異常引起心律失常，纖維化可影響連接蛋白導(dǎo)致細胞端對端分離，干擾通過終板的細胞間通信［16］。炎癥過程可導(dǎo)致心肌細胞壞死，募集炎性細胞因子并激活心肌成纖維細胞，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化［26］。且炎癥可降低心肌細胞間連接蛋白表達，引起縫隙連接損傷以及細胞內(nèi)鈣處理異常，阻礙心肌細胞間信號的傳導(dǎo)，最終影響心肌細胞的動作電位［27］。

2?炎性細胞及炎性因子對AF的影響

正常心臟組織由心肌細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞組成。心肌損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)激活了單核-巨噬細胞等間質(zhì)細胞，產(chǎn)生大量的炎性因子，通過影響離子通道和心肌細胞正常傳導(dǎo)，產(chǎn)生異常電生理活動誘發(fā)AF［17］。炎性因子誘導(dǎo)心肌細胞凋亡被認為是心房纖維化形成的關(guān)鍵因素［2，28-29］。

2.1?單核-巨噬細胞

單核-巨噬細胞是心臟中數(shù)量最多的白細胞，參與細胞凋亡、吞噬壞死組織。單核細胞亞群之間存在一定的平衡，過度炎癥反應(yīng)可能使其失衡，引起心臟纖維化和心力衰竭［24］。在AF病人中，活化的單核細胞附著在心內(nèi)膜表面，在心肌組織內(nèi)釋放大量細胞因子和巨噬細胞，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)［29］。巨噬細胞由單核細胞分化形成，在組織損傷時，單核細胞從骨髓中遷移分化為巨噬細胞或樹突狀細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，與AF的發(fā)病機制存在因果關(guān)系［4，24］。AF病人的巨噬細胞主要是促炎癥巨噬細胞，可分泌成熟的炎性細胞因子和趨化因子，當(dāng)心肌組織受損時，巨噬細胞募集至受損部位釋放白細胞介素（interleukin，IL）調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)，介導(dǎo)有害的心肌炎癥［30］。巨噬細胞衍生的IL-1β可延長糖尿病小鼠的動作電位時程并降低K＋電流，從而增加對心律失常的易感性，IL-1β也通過激活蛋白激酶降低新生小鼠心室肌細胞中的L型Ca2＋電流密度［4］。

2.2?肥大細胞

肥大細胞是免疫系統(tǒng)的另一個重要組成部分，是過敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細胞。與健康人群相比，AF病人心房細胞中肥大細胞的數(shù)量和肥大細胞生長因子的表達顯著增加［6］。肥大細胞衍生的腎素-血管緊張素Ⅰ促進局部血管緊張素Ⅱ的形成，加速離體心臟缺血后心律失常，有實驗證實，增加小鼠心房壓力負荷可觀察到肥大細胞聚集，分泌血小板衍生生長因子促進心房纖維化［4］。

2.3?IL?IL是由白細胞產(chǎn)生的一組參與炎癥反應(yīng)的細胞因子，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、造血和血栓形成［21］。AF病人血清中多種IL水平均有升高，IL導(dǎo)致的細胞外基質(zhì)沉積可能會減慢心肌細胞正常的傳導(dǎo)能力［4］。IL-6是目前研究最多的與AF相關(guān)的IL，由激活的白細胞和成纖維細胞釋放，刺激下游細胞因子的產(chǎn)生并引起發(fā)熱［16，31］。IL-6位于IL-1下游，兩種細胞因子均影響心肌細胞Ca2＋調(diào)節(jié)，延長了動作電位時程，但IL-6比IL-1更容易激活Ca2＋介導(dǎo)的致心律失常底物［4］。在炎癥急性期，免疫細胞和病原體相互作用釋放IL-6，刺激C反應(yīng)蛋白（C-reactive proteins，CRP）、纖維蛋白原等下游因子產(chǎn)生，通過影響細胞間連接蛋白，減少細胞間信號傳遞，快速誘導(dǎo)心肌細胞電重構(gòu)［16，32］。使用抗IL-6受體抗體治療可縮短動作電位間期，表明抗IL-6治療具有潛在的抗心律失常作用［4］。

IL-17通過誘導(dǎo)細胞因子釋放IL-1、IL-6和促進膠原沉積介導(dǎo)炎癥，從而形成心房的致心律失?；|(zhì)，實驗證明抑制IL-17可抑制心力衰竭犬模型中的心房纖維化、心肌細胞凋亡和室性心律失常的發(fā)生率，表明IL-17途徑具有靶向治療AF的潛力［4］。IL-1由巨噬細胞分泌，有證據(jù)表明，IL-1激活與壓力超負荷誘導(dǎo)的AF有關(guān)［5，28］。在一項心肌梗死小鼠實驗中，IL-1受體抑制提高了急性心肌梗死（AMI）小鼠的心肌傳導(dǎo)速度，減少了自發(fā)性和誘導(dǎo)性室性心律失常［4］。IL-2由T淋巴細胞產(chǎn)生，通過IL-2受體與細胞Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號通路相互作用參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)，與動作電位持續(xù)時間縮短有關(guān)，IL-2已被證明可影響心臟術(shù)后AF的發(fā)生，目前研究表明，如果IL-2水平較高，接受AF心臟復(fù)律的病人成功率較低［5，16］。

2.4?腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是人體最早的炎癥介質(zhì)之一，作為信號蛋白參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)，由多種炎性細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，是一種免疫細胞激活劑和致熱原。AF病人的TNF水平較高，有學(xué)者認為TNF可影響心肌細胞的鈣穩(wěn)態(tài)，其處理的心肌細胞L型Ca2＋電流明顯減?。?6］。研究表明，TNF作為一種炎癥標(biāo)志物可通過升高DNA甲基轉(zhuǎn)移酶水平來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶的表達，誘導(dǎo)異常的鈣穩(wěn)態(tài)，從而利于炎癥相關(guān)的AF，在小鼠心房組織中選擇性高表達TNF能延長動作電位時程，小鼠不僅表現(xiàn)出刺激后AF易感性的增加，還易發(fā)生自發(fā)性AF［2，15，31］。TNF不僅能直接作用于心肌細胞中的Ca2＋通道，誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生動作電位，還能通過降低連接蛋白的表達，阻礙心肌細胞和非心肌細胞之間的信號傳導(dǎo)來影響心房電重構(gòu)［4，33］。

2.5?CRP?CRP是肝臟在巨噬細胞和IL-6刺激下分泌的一種急性期蛋白，其循環(huán)濃度隨著炎癥反應(yīng)加劇而升高，CRP與AF發(fā)病相關(guān)，可加速陣發(fā)性AF到永久性AF的進展，且AF病程長的病人CRP水平更高［16，21］。有研究認為，CRP具有直接促心律失常作用，通過與心肌細胞膜結(jié)合，激活補體級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)組織損傷，促進心房肌細胞的壞死和纖維化，引起心律失常［15-16］。術(shù)后CRP水平可作為AF復(fù)發(fā)風(fēng)險的標(biāo)志物，且CRP和AF風(fēng)險存在劑量依賴性，CRP升高可預(yù)測心臟復(fù)律、導(dǎo)管消融或心臟手術(shù)后AF的發(fā)生率［5，24］。冠狀動脈搭橋術(shù)后第2天或第3天CRP水平達到峰值后，可觀察到AF發(fā)生，病人CRP水平可隨著竇性心律的恢復(fù)而降低［16，34］。

2.6?血紅素髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是由中性粒細胞表達的血紅素蛋白酶，在機體發(fā)生炎癥時，其分泌的蛋白酶可直接破壞心房組織。有研究指出，MPO是肺靜脈隔離術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子［34］。AF病人的心房組織中MPO水平較高，MPO介導(dǎo)組織局部氧化，生成氧化酶導(dǎo)致細胞損傷［6］。MPO還可通過氧化氫離子和氯離子生成次氯酸調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，從而調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換，影響各種細胞內(nèi)級聯(lián)信號，促進心房膠原纖維的沉積，引起組織重塑和纖維化，導(dǎo)致房性心律失常［6，34］。

3?心房肌病相關(guān)AF

發(fā)生AF的危險因素還包括心力衰竭、冠狀動脈疾病、高血壓等心血管相關(guān)疾病［35］。這些疾病都伴隨血管內(nèi)皮功能障礙和心肌缺血等病理改變，最終使心房肌中白細胞增多，大量促炎細胞因子激活補體系統(tǒng)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而引起心律失常［32］。

3.1?心力衰竭

心力衰竭是AF的主要誘因，AF病人心力衰竭發(fā)病率顯著增高。心力衰竭病人心肌細胞外周循環(huán)中的TNF、IL-1、IL-6、IL-8等升高，在心肌炎癥、免疫激活和心肌結(jié)構(gòu)重塑等機制作用下易于形成致心律失常狀態(tài)［24］。此外，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)也促使心力衰竭病人發(fā)生AF，急慢性心力衰竭期間心排血量減少，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)激活，RAAS激素水平升高，促進細胞外基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心房傳導(dǎo)減慢和心房不應(yīng)期縮短，神經(jīng)調(diào)節(jié)的激活導(dǎo)致早期及延遲的后去極化增加，局部放電增加引起AF［36-37］。心房顫動和AF的病理機制相互重疊，易形成惡性循環(huán)［24］。

3.2?冠狀動脈疾病

動脈粥樣硬化是由血管慢性炎癥驅(qū)動的，炎癥可加速動脈粥樣硬化的進程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)水解、斑塊破裂和血栓形成，進而促進心臟缺血和梗死［24］。這種病理生理學(xué)變化導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)異位搏動以及動作電位持續(xù)時間發(fā)生變化，容易誘發(fā)惡性室性心律失常［15］。

AF常發(fā)生在心肌梗死早期，也是炎癥反應(yīng)最嚴重的時期，缺血壞死的心肌在愈合過程中引起心肌損傷和炎癥，可能因此誘發(fā)AF［33］。心肌梗死伴有炎癥過程，缺血誘導(dǎo)心肌細胞死亡導(dǎo)致白細胞向壞死區(qū)域聚集浸潤，梗死區(qū)域有大量的富含白細胞的異質(zhì)性組織，自身修復(fù)后的心臟出現(xiàn)纖維化及功能障礙，通過電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)機制促使心律失常的發(fā)生［3-4］。

3.3?高血壓

高血壓使AF的風(fēng)險增加約2倍［38］。血管緊張素Ⅱ是高血壓血管收縮的主要介質(zhì)，同時參與誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎細胞因子并激活免疫細胞［30，34］。 在一項血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的AF小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)心房肌中巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞等免疫細胞浸潤增加，巨噬細胞可刺激血管緊張素Ⅱ促進心房成纖維細胞增殖［39］。

4?抗炎治療在AF中的應(yīng)用

抗炎藥可作為臨床中心律失常的輔助治療方法，但使用抗炎藥治療心律失常的治療意義尚未完全確定。AF是心臟手術(shù)后常見的嚴重并發(fā)癥，抗炎藥可降低術(shù)后AF的發(fā)生率［40］。類固醇是一種經(jīng)典的抗炎藥，短期類固醇治療似乎可以減少消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)［34］。秋水仙堿是治療心包炎的傳統(tǒng)藥，對炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6具有抑制作用，短期使用也可降低消融術(shù)后早期AF復(fù)發(fā)率，另有研究認為秋水仙堿可能會逆轉(zhuǎn)心力衰竭病人的心房重構(gòu)并抑制AF發(fā)生［17，41］。非甾體抗炎藥作為環(huán)氧化酶抑制劑，在緩解疼痛中應(yīng)用廣泛，也可用于抗炎治療，使用非甾體抗炎藥可顯著降低術(shù)后AF進展的風(fēng)險；然而，非甾體抗炎藥的使用可能與AF或心房撲動風(fēng)險增加有關(guān)［17］。

抗炎治療為AF治療提供了新思路，但抗炎藥會抑制細胞因子分泌，干擾心肌細胞正常功能，對心血管代謝平衡產(chǎn)生不利影響［17］。因此，抗炎藥物在AF病人中的應(yīng)用價值仍有待進一步探討。

5?小?結(jié)

綜上所述，AF發(fā)病機制復(fù)雜，越來越多的研究表明炎癥在AF發(fā)生及維持中起重要作用，但炎癥涉及多種炎性因子和信號通路，目前炎癥與AF關(guān)系尚未完全清楚，仍有待進一步探討，以期為臨床預(yù)防和治療AF提供新思路。

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（收稿日期：2023-02-12）

（本文編輯王麗）