黃百花　劉翔　謝根英

【摘要】 目的：研究雙側(cè)序貫重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）聯(lián)合米氮平治療首發(fā)重度抑郁癥（MDD）的效果及對(duì)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、睡眠質(zhì)量的影響。方法：選取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民醫(yī)院診治的120例患者符合首發(fā)MDD診斷的臨床患者為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為三組，各40例，分別為對(duì)照一組、對(duì)照二組及研究組，三組均予以米氮平治療，對(duì)照二組給予左側(cè)10 Hz rTMS治療，研究組給予雙側(cè)10 Hz +1 Hz 序貫rTMS治療，均持續(xù)治療4周。比較三組治療前、治療2、4周后抑郁程度[漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）]、睡眠質(zhì)量[匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）]、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率[不良反應(yīng)量表（TESS）]，記錄治療前后血清5-HT、DA及NE水平變化。結(jié)果：治療2、4周后，三組HAMD-17評(píng)分均下降，且研究組的HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療2、4周后，三組PSQI評(píng)分均下降，且研究組的PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對(duì)照二組的72.50%與對(duì)照一組的60.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT及DA水平均高于對(duì)照一組、對(duì)照二組，NE水平低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組5-HT、NE及DA水平均高于對(duì)照一組，NE水平低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與單純米氮平治療及藥物聯(lián)合單側(cè)rTMS治療相比，雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合藥物治療首發(fā)MDD患者效果確切，可有效改善患者睡眠質(zhì)量及抑郁癥狀，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，安全性好。

【關(guān)鍵詞】 雙側(cè)序貫rTMS 米氮平 首發(fā)重度抑郁癥 神經(jīng)遞質(zhì) 睡眠質(zhì)量

重度抑郁癥（MDD）是由于患者個(gè)體內(nèi)遺傳系統(tǒng)存在異常，或后天環(huán)境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，以持久自發(fā)性的情緒低落為主的一系列抑郁癥狀[1]。表現(xiàn)為不合群、情緒低落、社交能力障礙、睡眠障礙的精神障礙綜合征[2]。其發(fā)病原因和機(jī)制十分復(fù)雜，目前處于假說階段，免疫研究學(xué)說主要集中在免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子研究方面，但大量研究證實(shí)其與神經(jīng)突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度相對(duì)不足有關(guān)，涉及5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等[3]。而5-HT和NE是臨床抗抑郁癥藥物的主要成分[4]。目前，臨床上藥物干預(yù)仍是改善抑郁癥患者認(rèn)知癥狀的主要手段，但長期大量使用抗抑郁藥會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性，且停藥后易復(fù)發(fā)[5]。米氮平是一種中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可通過促進(jìn)腎上腺素能和5-HT受體結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用，但整體療效仍欠理想[6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種利用電磁感應(yīng)原理產(chǎn)生電流刺激大腦的安全、無創(chuàng)傷的方法，能夠探測(cè)人腦皮層內(nèi)回路并調(diào)節(jié)大腦皮層活動(dòng)[7]。因此，本研究對(duì)雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合米氮平治療首發(fā)MDD療效進(jìn)行分析，目的在于為MDD患者提供一種具有借鑒意義的臨床治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民醫(yī)院診治的120例MDD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類手冊(cè)第10版（ICD-10）重度抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）年齡20～60歲；（3）首次發(fā)病且伴有失眠癥狀；（4）文化程度小學(xué)以上，能進(jìn)行良好交流，準(zhǔn)確理解量表內(nèi)容；（5）漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版本（HAMD-17）總分>24分[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本試驗(yàn)所用藥物過敏；（2）合并ICD-10診斷的其他精神障礙；（3）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病和影響認(rèn)知功能的軀體疾病；（4）有rTMS禁忌證，如帶有起搏器、動(dòng)脈瘤夾子、顱內(nèi)植入金屬、人造瓣膜等；（5）長時(shí)間大劑量服用苯二氮?類藥物（>5 mg/d的勞拉西泮或等效劑量）。隨機(jī)將其分為三組，每組40例，分別為對(duì)照一組、對(duì)照二組及研究組。患者或者患者家屬知情同意本研究。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

治療干預(yù)由兩名主治及以上職稱的功能科醫(yī)生完成。對(duì)照一組采取口服米氮平（生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060702，規(guī)格：15 mg）進(jìn)行抗抑郁治療，初始劑量15 mg/次，1次/d，之后依據(jù)患者病情變化酌情增加劑量，最大劑量不超過40 mg/d。對(duì)照二組在對(duì)照一組的基礎(chǔ)上，第2天開始給予rTMS治療，儀器選擇YD-MT900型磁刺激治療系統(tǒng)（生產(chǎn)廠家：河南優(yōu)德醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：豫械注準(zhǔn)20142260086），患者躺于治療床上，使用直徑9 cm的“8”字形線圈，平行于患者頭皮進(jìn)行磁刺激治療，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC），刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度100%運(yùn)動(dòng)閾值（單脈沖模式刺激患者大腦皮層10次，以5次以上引起對(duì)側(cè)拇指外展肌運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅>50 μV的最小刺激強(qiáng)度作為運(yùn)動(dòng)閾值），每個(gè)序列30個(gè)脈沖，刺激時(shí)間3 s，間隔時(shí)間15 s，每次治療100個(gè)序列共3 000個(gè)脈沖，每天1次，5次/周。

研究組在對(duì)照一組的基礎(chǔ)上給予rTMS治療，儀器選擇和體位與對(duì)照二組一致，先高頻10 Hz刺激左DLPFC，每個(gè)序列30個(gè)脈沖，刺激時(shí)間3 s，間隔時(shí)間15 s，每次治療50個(gè)序列共1 500個(gè)脈沖，再低頻1 Hz刺激右側(cè)DLPFC，每個(gè)序列30個(gè)脈沖，刺激時(shí)間30 s，間隔時(shí)間1 s，每次治療50個(gè)序列共1500個(gè)脈沖。治療過程中密切觀察患者情況，若出現(xiàn)頭痛、抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即結(jié)束治療。

三組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）抑郁程度：于治療前、治療2、4周后采用HAMD-17評(píng)估患者抑郁程度，總分54分，輕度抑郁7～17分，中度抑郁為18～24分；重度抑郁>24分。（2）睡眠質(zhì)量：于治療前、治療2、4周后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)估患者睡眠質(zhì)量，量表分為入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率和睡眠障礙等7個(gè)指標(biāo)，各指標(biāo)分值為0～3分，總分21分，得分越高說明睡眠質(zhì)量越差[10]。（3）臨床療效：根據(jù)HAMD-17評(píng)分減分率評(píng)估臨床療效。減分率=（治療4周后HAMD-17評(píng)分-治療前HAMD-17評(píng)分）/治療前HAMD-17評(píng)分×100%，顯效為減分率≥70%，癥狀顯著改善；有效為減分率≥30%且<70%，癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效為減分率<30%，癥狀無明顯變化甚至惡化[11]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：于治療前、治療后取患者靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，15 min）后獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清5-HT、NE及DA水平。（5）不良反應(yīng)量表（TESS）：于治療期間使用TESS量表評(píng)定各種精神藥物引起的不良反應(yīng)，包括失眠、嗜睡、頭痛等[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（x±s）表示，多組間進(jìn)行單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，進(jìn)行字2檢驗(yàn)。P<0.05記為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

對(duì)照一組男19例，女21例；年齡25～60歲，平均（32.14±4.12）歲；體重指數(shù)（BMI）20.29～23.12 kg/m2，平均（22.15±1.78）kg/m2；對(duì)照二組男22例，女18例；年齡23～59歲，平均（32.18±4.16）歲；BMI 20.14～23.72 kg/m2，平均（22.94±1.35） kg/m2；研究組男20例，女20例；年齡26～58歲，平均（33.26±4.24）歲；BMI 20.25～23.68 kg/m2，平均（22.87±1.39）kg/m2。三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組HAMD-17評(píng)分比較

治療前，三組HAMD-17評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4周后，三組HAMD-17評(píng)分均下降，且研究組的HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組PSQI評(píng)分比較

治療前，三組PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4周后，三組PSQI評(píng)分均下降，且研究組的PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組臨床療效比較

研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對(duì)照二組的72.50%與對(duì)照一組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=9.600，P=0.008）；對(duì)照一組與對(duì)照二組兩組間臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 三組血清5-HT、NE及DA水平比較

治療前，三組血清5-HT、NE及DA水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT、DA水平均高于對(duì)照一組、對(duì)照二組，NE水平低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組5-HT、DA水平均高于對(duì)照一組，NE水平低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.222，P=0.329），見表5。

rTMS是一種非侵入式刺激技術(shù)，是通過電磁轉(zhuǎn)換將電流轉(zhuǎn)化為磁信號(hào)穿過顱骨，再轉(zhuǎn)化為電流信號(hào)對(duì)大腦皮質(zhì)組織進(jìn)行刺激，調(diào)節(jié)大腦可塑性、修復(fù)神經(jīng)損傷[13-14]。本研究對(duì)比不同rTMS治療方案用于首發(fā)MDD患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)治療2、4周后，三組患者的HAMD-17評(píng)分和PSQI評(píng)分均下降，且研究組的PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組PSQI評(píng)分均低于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合米氮平治療可減輕患者抑郁程度和提高睡眠質(zhì)量。分析原因?yàn)楦哳l刺激左側(cè)DLPFC促進(jìn)對(duì)局部神經(jīng)元沖動(dòng)的傳遞完整性，增加大腦皮質(zhì)的興奮性和血流量，從而提高M(jìn)DD患者睡眠質(zhì)量；低頻刺激右側(cè)DLPFC增加功能網(wǎng)絡(luò)連接的特異性，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)進(jìn)而改善MDD患者的抑郁程度[15-16]。本研究結(jié)果顯示研究組的臨床總有效率為90.00%，高于對(duì)照二組的72.50%與對(duì)照一組的60.00%，治療后，三組血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究組血清5-HT、NE及DA水平均高于對(duì)照一組、對(duì)照二組，對(duì)照二組5-HT、NE及DA水平均高于對(duì)照一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合米氮平有較好的治療效果，促進(jìn)5-HT、NE及DA的分泌。原因在于雙側(cè)序貫rTMS為電刺激治療方式，通過改變磁場(chǎng)產(chǎn)生的感應(yīng)電流，刺激左右兩側(cè)DLPFC區(qū)域，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)活動(dòng)作用，影響5-HT、NE及DA等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而提高臨床療效[17-18]。同時(shí)，既往報(bào)道指出雙側(cè)序貫rTMS能夠改善突觸或者神經(jīng)跳躍式傳導(dǎo)的作用，可提高神經(jīng)傳遞的速度和頻率，降低突觸前膜對(duì)于5-HT、NE及DA的再攝取，提高突觸間隙成分中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，促進(jìn)興奮神經(jīng)細(xì)胞、腦組織血液循環(huán)，增加腦源性營養(yǎng)因子水平，促使在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)，從而改善抑郁癥狀[19-21]。治療期間，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合米氮平治療首發(fā)MDD安全性高。

綜上所述，雙側(cè)序貫rTMS聯(lián)合米氮平治療首發(fā)MDD患者療效確切，可促進(jìn)5-HT、NE及DA的分泌，降低抑郁程度，提高睡眠質(zhì)量，并且安全性良好。

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