賀劍絎，李仁，郭庚

摘要目的：建立重癥腦出血病人發(fā)生急性腎損傷的交互式、動(dòng)態(tài)列線圖模型，并驗(yàn)證模型效能。方法：納入美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)中997例診斷為腦出血的病人，通過(guò)LASSO回歸篩選影響因素，建立列線圖模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中與傳統(tǒng)重癥評(píng)分模型比較，綜合評(píng)價(jià)列線圖的區(qū)分度、準(zhǔn)確性和臨床適用性。結(jié)果：訓(xùn)練集中443例（61.86%）病人發(fā)生急性腎損傷，LASSO回歸篩選出影響因素包括年齡、體重、心率、血肌酐、有創(chuàng)通氣、血管導(dǎo)管、心力衰竭、白蛋白及萬(wàn)古霉素藥物使用和格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分，以此為基礎(chǔ)建立列線圖模型，受試者工作特征曲線顯示曲線下面積在訓(xùn)練集中為0.78，在驗(yàn)證集中為0.80，校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)顯示預(yù)測(cè)的急性腎損傷發(fā)生率與實(shí)際的發(fā)生率具有較好的一致性，決策曲線表明模型具有一定的臨床效益。結(jié)論：該列線圖模型可以在一定程度上預(yù)測(cè)重癥腦出血病人發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，有助于神經(jīng)重癥醫(yī)生識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病人，并為早期預(yù)防急性腎損傷的發(fā)生和個(gè)體化治療提供研究依據(jù)。

關(guān)鍵詞腦出血；急性腎損傷；神經(jīng)重癥；列線圖模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.032

中風(fēng)在全球范圍內(nèi)是僅次于缺血性心臟病的中老年人第二大死因，也是致殘的主要原因，其中腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）約占所有中風(fēng)病例的27.9%［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是中風(fēng)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，與中風(fēng)病人的高死亡率和致殘率相關(guān)［2］。有研究報(bào)道，住院期間發(fā)生AKI與重癥ICH病人死亡率升高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、慢性腎臟疾病發(fā)生和心血管疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［3-6］。因AKI定義標(biāo)準(zhǔn)的不同、研究人群的差異，既往報(bào)道危重ICH病人AKI的發(fā)生率存在差異；部分醫(yī)療中心報(bào)告重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）病人AKI患病率為32.0%～57.3%［7-9］。

腦-腎器官交互機(jī)制復(fù)雜，ICH引起的腦損傷可能通過(guò)激活與交感系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑如腎素-血管緊張素系統(tǒng)和炎癥途徑，影響腎臟的自我調(diào)節(jié)，加重腎臟炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，損傷腎臟微循環(huán)和腎小管，最終發(fā)生AKI［10-11］。另一方面，重癥AKI病人可能由于血液中的神經(jīng)毒性代謝物穿過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致發(fā)生腦水腫、癲癇，甚至死亡［12］。因此，早期篩選出高風(fēng)險(xiǎn)病人，并防止腎臟功能損傷的進(jìn)展顯得尤為重要。本研究旨在建立并驗(yàn)證預(yù)測(cè)重癥ICH病人住院期間發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，為早期預(yù)防AKI的發(fā)生和個(gè)體化的臨床決策提供參考。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息 （Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ） 數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)大型公開(kāi)免費(fèi)的綜合性重癥數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）和麻省理工學(xué)院合作建立，納入了2008—2019年在BIDMC住院的數(shù)萬(wàn)名成年重癥病人。完成“保護(hù)人類受試者”的在線培訓(xùn)（編號(hào)51144778），并簽署數(shù)據(jù)使用協(xié)議后允許訪問(wèn)數(shù)據(jù)庫(kù)。本回顧性研究沒(méi)有影響納入病人的治療方案且所有數(shù)據(jù)均去標(biāo)識(shí)化處理，因此，由BIDMC審查委員會(huì)授予豁免個(gè)體病人知情同意。

1.2研究設(shè)計(jì)

回顧性納入國(guó)際疾病統(tǒng)計(jì)分類（The International Statistical Classification of Diseases Code，ICD）第9版診斷代碼為“431”的重癥ICH病人進(jìn)行研究。為避免數(shù)據(jù)收集和處理過(guò)程中出現(xiàn)混淆，對(duì)于多次入院病人，只保留首次入院診斷ICH病人的信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：ICU停留時(shí)間＜24 h；入院前已有嚴(yán)重的腎臟疾病如診斷終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）或入院24 h內(nèi)接受腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT），由于數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有RRT的直接記錄，使用中的透析導(dǎo)管或透析相關(guān)的記錄被視為接受RRT。AKI診斷參照全球腎臟疾病改善組織（The Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下情況之一者診斷為AKI：48 h內(nèi)血肌酐（serum creatinine，Scr）升高超過(guò)0.3 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L）；7 d內(nèi)Scr升高超過(guò)基線1.5倍；持續(xù)6 h尿量＜0.5 mL/ （kg·h）。納入研究的病人以7∶3的比例隨機(jī)分組為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。

1.3數(shù)據(jù)收集

使用結(jié)構(gòu)化查詢語(yǔ)言從MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中提取病人基線特征，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、合并癥、醫(yī)療操作、使用藥物和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括性別、種族、年齡和體重；入ICU 24 h內(nèi)生命體征包括心率、呼吸頻率、體溫、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血氧飽和度和血糖；24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、陰離子間隙、碳酸氫根離子、Scr、血鈣、血氯、血鈉、血鉀、凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間；臨床合并癥根據(jù)ICD-9或ICD-10的診斷代碼提取包括：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓、癲癇、腦水腫和蛛網(wǎng)膜下腔出血；醫(yī)療操作包括：數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、有創(chuàng)通氣和置入血管導(dǎo)管；使用藥物包括：白蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥物、萬(wàn)古霉素、甘露醇、尼莫地平和血管活性藥物。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)和直方圖來(lái)評(píng)估連續(xù)變量是否呈正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的定量資料組間比較，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，使用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的定量資料兩組間比較以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，使用非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料兩組間比較使用χ2 檢驗(yàn)，以例數(shù)、百分?jǐn)?shù)（%）表示。通過(guò)LASSO回歸篩選AKI發(fā)生的影響因素，基于篩選出的因素建立重癥ICH病人住院期間發(fā)生AKI的列線圖模型；使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和決策曲線（decision curve analyas，DCA）評(píng)估列線圖模型與傳統(tǒng)的重癥評(píng)分模型的區(qū)分度和臨床適用性，使用校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的準(zhǔn)確性。通過(guò)Stata 16.0和R 4.2.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1訓(xùn)練集病人臨床資料

MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)共包含1 778例重癥ICH病人，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，997例病人納入研究，其中包括620例AKI病人和377例非AKI病人，隨機(jī)分為訓(xùn)練集（700例）和驗(yàn)證集（297例），重癥ICH病人篩選流程見(jiàn)圖1。訓(xùn)練集中重癥ICH病人住院期間AKI的發(fā)生率為61.86%，年齡（68.1±15.2）歲。入院24 h內(nèi)記錄數(shù)據(jù)，體重、心率、呼吸頻率、血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、陰離子間隙、血鈉、凝血酶原時(shí)間和Scr均高于非AKI組；同時(shí)合并癥心力衰竭和高血壓的患病率也更高。在醫(yī)療操作和藥物治療方面，AKI組具有高有創(chuàng)通氣、置入血管導(dǎo)管的干預(yù)率，接受白蛋白、使用萬(wàn)古霉素、血管活性藥物和尼莫地平等藥物治療的比例也更高，而非AKI組血鈣和GCS評(píng)分更高。詳見(jiàn)表1。

2.2變量篩選與列線圖模型構(gòu)建

單因素Logistic回歸分析顯示，體重、心率、呼吸頻率、血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、陰離子間隙、Scr、血鈣、血氯、血鈉、部分凝血活酶時(shí)間、GCS評(píng)分、心力衰竭、高血壓、有創(chuàng)通氣、血管導(dǎo)管以及白蛋白及使用萬(wàn)古霉素、血管活性藥物和尼莫地平等藥物治療是重癥ICH病人發(fā)生AKI的影響因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。為避免過(guò)度擬合，使用LASSO回歸在訓(xùn)練集40余個(gè)臨床因素中篩選重癥ICH發(fā)生AKI的潛在影響因素（見(jiàn)圖2），通過(guò)10倍交叉驗(yàn)證確定LASSO回歸的調(diào)整參數(shù)（λ）?？紤]到納入影響因素?cái)?shù)量，與最小偏差λ1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤（1－s）的λ被認(rèn)定為最優(yōu)值，對(duì)應(yīng)影響因素包括年齡、體重、心率、Scr、有創(chuàng)通氣、血管導(dǎo)管、心力衰竭、GCS評(píng)分、白蛋白和使用萬(wàn)古霉素藥物治療。為可視化預(yù)測(cè)模型并便于其臨床應(yīng)用，基于以上影響因素構(gòu)建了交互式列線圖與動(dòng)態(tài)列線圖，可以通過(guò)訪問(wèn)https：//hehe666.shinyapps.io/ICH_AKI/，獲取在線動(dòng)態(tài)列線圖（見(jiàn)圖3）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。在圖3中提供了交互式列線圖示例，病人84.2歲，體重67.5 kg，入院第1天平均心率為72.3次/min，入院24 h內(nèi)Scr最高達(dá)97.2 μmol/L，行有創(chuàng)通氣、置入血管導(dǎo)管和接受萬(wàn)古霉素治療，進(jìn)入ICU時(shí)GCS評(píng)分為6分，最終列線圖模型總得分300分，該病人發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)為0.811。

2.3列線圖模型驗(yàn)證

列線圖模型、序貫器官衰竭評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、Logistic器官功能障礙評(píng)分（Logistic Organ Dysfunction System，LODS）和簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ（Simplified Acute Physiology Score Ⅱ，SAPSⅡ）分別在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中建立ROC曲線（見(jiàn)圖4），列線圖模型在訓(xùn)練集中ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）為0.78，在驗(yàn)證集中AUC為0.80，AUC最高，表明與SOFA、LODS和SAPSⅡ等模型相比列線圖模型具有更好的區(qū)分度（P＜0.05）。校準(zhǔn)曲線中訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的預(yù)測(cè)曲線接近標(biāo)準(zhǔn)理想線（見(jiàn)圖5）；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的P值分別為0.473和0.491，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果具有較好一致性，模型準(zhǔn)確性高。DCA曲線顯示（見(jiàn)圖6），列線圖模型與其他3個(gè)評(píng)分模型相比，概率閾值在30%～100%具有更高的臨床凈獲益，這表明列線圖是指導(dǎo)臨床決策的有效工具。

3討論

MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中重癥ICH病人住院期間AKI發(fā)生率高于60%，這可能是由于該數(shù)據(jù)庫(kù)提供了更符合KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)尿量記錄和Scr結(jié)果。有研究認(rèn)為較高的基線Scr和尼卡地平的大劑量強(qiáng)化降壓治療以及入院時(shí)的嚴(yán)重高血壓狀態(tài)與AKI相關(guān)［13］。Zhang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，年齡、ACEI、ARB、腎毒性抗生素、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓是重癥ICH發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。印度一項(xiàng)單中心回顧性研究認(rèn)為男性、高血壓、較低GCS評(píng)分的重癥ICH病人更容易發(fā)生AKI［15］。但之前的研究并未建立預(yù)測(cè)AKI風(fēng)險(xiǎn)的模型，本研究通過(guò)LASSO回歸篩選出年齡、體重、心率、Scr、有創(chuàng)通氣、血管導(dǎo)管、合并心力衰竭、白蛋白及萬(wàn)古霉素藥物使用和GCS評(píng)分10個(gè)預(yù)測(cè)因素，并建立了一個(gè)動(dòng)態(tài)交互式列線圖模型。

SOFA、LODS和SAPSⅡ評(píng)分在臨床上被廣泛用于評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙和病人預(yù)后。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中列線圖模型與重癥評(píng)分模型比較結(jié)果顯示，SAPSⅡ的區(qū)分能力最差，且臨床適用性有限，這可能與SAPSⅡ主要用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和病人預(yù)后相關(guān)。本研究中列線圖模型通過(guò)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估實(shí)現(xiàn)對(duì)AKI的較全面預(yù)測(cè)，將AKI視為一種綜合性全身疾病，而非僅關(guān)注腎功能異常。因此，與SOFA和LODS評(píng)分模型相比，列線圖具有更高的區(qū)分度和臨床適用性。

本研究發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)通氣、心力衰竭、體重和使用白蛋白是預(yù)測(cè)AKI的重要因素，這與之前的研究報(bào)道一致。有創(chuàng)機(jī)械通氣的病人更可能出現(xiàn)氧氣供需失衡及缺氧，引起一系列細(xì)胞功能紊亂，包括線粒體功能障礙和乳酸產(chǎn)生等，影響腎微循環(huán)血流和腎功能的代償機(jī)制，最終導(dǎo)致AKI［16］；AKI也與機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、脫離呼吸機(jī)困難以及出現(xiàn)呼吸衰竭相關(guān)［17］。心力衰竭的病人由于心排血量降低、循環(huán)淤血或利尿藥物的使用導(dǎo)致循環(huán)血流異常，較容易發(fā)生AKI；另一方面，AKI可導(dǎo)致腎小管鈉的處理能力受損和尿量減少，從而增加循環(huán)血容量并加重心力衰竭［18-19］。高體重或肥胖的病人由于腎臟的組織學(xué)變化，如腎小球或腎小管的肥大、局灶性腎小球硬化或內(nèi)分泌相關(guān)的疾病，更容易發(fā)生AKI［20-22］。此外，文獻(xiàn)報(bào)道肥胖與機(jī)械通氣時(shí)間增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)［23］，這也可能增加AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。部分研究認(rèn)為低白蛋白血癥是發(fā)生AKI以及AKI相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素［24-25］，這可能是由于白蛋白介導(dǎo)的維持灌注、保護(hù)腎小管功能和結(jié)合腎毒素等腎臟保護(hù)作用喪失所致［26］，靜脈輸注人血清白蛋白是否會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，從而直接增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)，或僅作為低蛋白血癥的標(biāo)志，需要進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)是否行數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查并不影響重癥ICH病人AKI的發(fā)生率，這可能表明造影劑誘發(fā)重癥ICH病人AKI的發(fā)生率較低，這與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［15，27-28］?；谶@一觀點(diǎn)，部分研究者認(rèn)為考慮到DSA對(duì)ICH的診斷價(jià)值，造影劑誘發(fā)AKI風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂不應(yīng)成為取消DSA的理由［29］。需要進(jìn)一步研究討論不同濃度、劑量及滲透壓的造影劑對(duì)于重癥ICH病人AKI發(fā)生的影響。

綜上所述，本研究建立了一個(gè)整合多系統(tǒng)臨床因素的預(yù)測(cè)重癥ICH病人住院期間發(fā)生AKI的列線圖模型，通過(guò)驗(yàn)證模型，表明模型具有良好的區(qū)分度、準(zhǔn)確度和臨床適用性，但本研究仍存在以下局限性：1）MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)屬于單中心數(shù)據(jù)，需要外部數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性與臨床適用性；2）由于無(wú)法獲取病人的影像或癥狀數(shù)據(jù)，使用ICD診斷代碼納入病人，而不是基于臨床指標(biāo)診斷ICH；3）受限于回顧性研究，MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，如白蛋白、胱抑素C和β2-微球蛋白等可能導(dǎo)致AKI發(fā)生的影響因素，最終可能影響了預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，因此需要進(jìn)一步完善相關(guān)研究。

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（收稿日期：2023-11-16）

（本文編輯王雅潔）