吳永吉,頡旺軍,張星華,張宏濤,任超展,張廣軍,井維堯

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050;3.甘肅省蘭州市中醫(yī)醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病,多見于中年女性,主要表現(xiàn)為對稱性、慢性、進行性多關(guān)節(jié)炎,該病具有病程長、病勢纏綿難愈、易反復(fù)發(fā)作、危害大等特點[1]。隨著病情進展,該病可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,造成人體殘疾,嚴(yán)重影響患者的生活和工作。RA 是一種慢性炎癥性疾病,炎性反應(yīng)的激活在關(guān)節(jié)滑膜增生、骨和軟骨破壞過程中扮演著重要角色[2]。核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路作為經(jīng)典的炎癥信號通路,激活后可影響腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等炎癥細(xì)胞因子的表達,而這些細(xì)胞因子的升高又可激活NF-κB信號通路,從而導(dǎo)致最初的炎癥信號進一步放大,加劇RA 的炎性反應(yīng)[3-4]。有研究表明,通過中藥土茯苓活性成分落新婦苷作用,可抑制TNF-α、IL-6和IL-1β水平,切斷NF-κB信號通路的活化途徑,從而阻止RA 病情發(fā)展[5]。本文基于NF-κB信號通路探討RA炎性反應(yīng)機制。

1 NF-κB

SEN R 等[6]研究發(fā)現(xiàn),NF-κB是存在于B細(xì)胞核中的一種能夠與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB序列特異性結(jié)合的一種轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB能形成多種同源或異源二聚體,經(jīng)過二聚化后的NF-κB激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄過程,可調(diào)控眾多細(xì)胞因子的表達,導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞浸潤,引起或加重機體炎性反應(yīng)[7]。NF-κB 的活化可引起機體炎性反應(yīng),通過炎性反應(yīng)對清除病原體具有積極作用,但如過度活化,則導(dǎo)致RA 的發(fā)生或加重,因此應(yīng)嚴(yán)格調(diào)控NF-κB的活性[8]。

2 NF-κB與IL-17

NF-κB通過IL-17介導(dǎo)RA 炎癥,IL-17可以通過NF-κB信號通路等發(fā)揮作用,而NF-κB信號通路在軟骨細(xì)胞的炎癥應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用[9-10]。張續(xù)等[11]研究表明,獨活寄生湯通過調(diào)節(jié)IL-17/NF-κB 信號通路,降低IL-17、TNF-α促炎因子表達,有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠癥狀。

3 NF-κB與TNF-α

NF-κB活化后可啟動轉(zhuǎn)錄生成TNF-α,TNF-α又可進一步活化NF-κB形成正反饋,導(dǎo)致炎性反應(yīng)的產(chǎn)生[12]。TNF-α作為一種促炎細(xì)胞因子,不僅是RA 病程中較早產(chǎn)生的細(xì)胞因子之一,還是RA 等自身免疫性炎癥性疾病病因?qū)W中的關(guān)鍵因素之一,為RA 易感性、進展和治療的潛在生物標(biāo)志物。因此,抑制TNF-α/NF-κB信號通路可以作為調(diào)控RA 炎癥的機制之一。路蔓等[13]研究發(fā)現(xiàn),TNF-α高度參與了相關(guān)炎性反應(yīng),以及NF-κB信號通路的激活。TNF-α誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子,是RA 病變持續(xù)存在、遷延進展的關(guān)鍵因素,且TNF-α誘導(dǎo)RA 滑膜細(xì)胞NF-κB信號通路活化,可能與RA 炎癥進程有關(guān)[14]。

4 NF-κB與IL-6

RA 的發(fā)病機制目前尚未完全闡明,有研究指出滑膜細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在RA 滑膜炎癥及骨質(zhì)破壞中起到重要作用,滑膜細(xì)胞受到炎癥因子刺激時能表達和分泌多種促炎細(xì)胞因子,其中IL-6在RA 關(guān)節(jié)病變中起重要作用[15-16]。IL-6是RA 發(fā)病的重要炎癥因子之一,IL-6的表達水平與NF-κB 活性相關(guān),且NF-κB的激活可促進炎癥基因的轉(zhuǎn)錄,這些基因編碼的蛋白包括IL-6。

5 NF-κB與IL-1β

IL-1β在RA 發(fā)展過程中起重要作用,IL-1β不僅能夠破壞RA 患者的軟骨,還能傳遞信息和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活、增殖和炎性反應(yīng),具有極強的促炎作用,能促進滑膜炎癥發(fā)展。IL-1β存在于RA 患者的血清和關(guān)節(jié)滑液中,在疾病活動期表達增加。NF-κB 信號通路的激活能生成IL-1β,IL-1β還可通過激活NF-κB增強炎性反應(yīng)[17]。魯宏等[18]研究發(fā)現(xiàn)香葉木素可通過抑制NF-κB通路活化以緩解IL-1β誘導(dǎo)的新生大鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)。

6 NF-κB與PPAR-γ

血清中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)與RA關(guān)系密切,PPAR-γ表達于RA 患者外周血單核細(xì)胞中,其表達水平與患者疾病活動度呈負(fù)相關(guān),即RA 患者疾病活動度越低,PPAR-γ 越高表達,提示PPAR-γ可能是反映RA 疾病活動度的重要指標(biāo)[19]。PPAR-γ是多種細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子,能夠調(diào)控炎癥相關(guān)基因表達,具有抗炎作用,在RA、骨關(guān)節(jié)炎和其他一些慢性炎癥疾病的發(fā)病機制中起重要作用[19]。PPAR-γ可以抑制炎癥的主要信號通路,如PPAR-γ與NF-κB信號通路相互作用,減少促炎因子產(chǎn)生,這也是PPAR-γ抗炎作用的基礎(chǔ)[20-21]。楊蕾等[22]研究發(fā)現(xiàn)虎杖可改善RA 模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜免疫炎性病理損傷,其機制可能與激活大鼠滑膜組織中PPAR-γ,活化的PPAR-γ負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB信號途徑,抑制多種細(xì)胞因子生成,阻斷滑膜中免疫炎性損傷環(huán)路有關(guān)。綜上所述,激活的PPAR-γ可抑制NF-κB 信號通路,通過PPAR-γ與NF-κB 信號通路相互作用介導(dǎo)RA 發(fā)病,當(dāng)NF-κB信號通路被PPAR-γ抑制時,可明顯改善炎性反應(yīng)。

7 小結(jié)

炎性反應(yīng)的激活在RA 發(fā)病中具有主導(dǎo)地位,NF-κB信號通路的過度激活可導(dǎo)致RA 炎癥的發(fā)生,通過干預(yù)NF-κB 信號通路可改善RA 患者的滑膜炎癥。NF-κB的精確激活和終止是由多種調(diào)節(jié)過程共同作用的,在RA 發(fā)病中,PPAR-γ是抑制NF-κB促炎活性的方法之一,IL-17、TNF-α、IL-6、IL-1β這幾種促炎細(xì)胞因子在RA 患者中的表達水平都與NF-κB 有關(guān),以PPAR-γ/NF-κB 作為治療靶點可以減少IL-17、TNF-α、IL-6、IL-1β的產(chǎn)生,進而減輕炎性反應(yīng),但目前研究多集中于PPAR-γ/NF-κB 信號通路通過促炎細(xì)胞因子參與RA 的炎癥過程,PPAR-γ/NF-κB 信號通路通過其他機制是否參與RA 發(fā)病還有待研究。