許志杰 閆龍美 邢雅璇 吳弦宇 陳益多 高慧容 張京春

摘要目的：探討心房顫動（AF）與腸道惡性腫瘤的因果關系。方法：運用單變量孟德爾隨機化和全基因組關聯研究（GWAS）結合超過100萬名受試者的6項相關GWAS研究針對AF鑒定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。主要采用逆方差加權（IVW）方法進行孟德爾隨機化分析。結果：單變量孟德爾隨機化證實AF遺傳易感性與結腸惡性腫瘤［OR＝1.12，95%CI（1.00，1.25），P＝0.043］以及小腸惡性腫瘤［OR＝1.34，95%CI（1.04，1.74），P＝0.025］風險增加存在明顯的因果聯系。結論：AF遺傳易感性與腸道惡性腫瘤有潛在因果關系，為心血管疾病與消化道腫瘤的治療和預防提供參考。

關鍵詞心房顫動；腸道惡性腫瘤；孟德爾隨機化

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.005

心房顫動（atrialfibrillation，AF）是心臟節(jié)律紊亂的常見類型，隨著患病率的持續(xù)上升，其對公眾健康的影響愈發(fā)顯著［12］。AF不僅與缺血性中風、認知功能下降和增加死亡風險有關［3］，還與惡性腫瘤風險的顯著增加有關。觀察性研究報道AF人群的癌癥發(fā)病率超出普通人群的30%～40%［4］。一項丹麥的縱向研究更是強調新發(fā)的AF診斷與3個月內癌癥發(fā)病率的增加有關［5］。與此相應，基于丹麥飲食、癌癥和健康的研究進一步確認了AF診斷后的90d內癌癥風險上升，尤其是腸道惡性腫瘤，并且此風險在更長的觀察期間仍持續(xù)存在［67］。雖然之前的觀察性研究已經證實了AF與腸道惡性腫瘤等消化系統(tǒng)癌癥風險增加的關系，但其中的因果機制仍是一個懸而未決的問題。因此，推測AF與小腸、結腸、直腸等腸道惡性腫瘤存在潛在的因果關系。

孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）研究是一種以在人群中隨機分配的遺傳變異作為工具變量（instrumentalvariables，IVs），通過建立工具變量與暴露、結局之間的關聯，揭示暴露與結局之間因果關聯的一種研究方法，相比較于傳統(tǒng)觀察性研究，MR研究具有明顯的優(yōu)勢，包括樣本量大、能夠最大限度地減少混雜因素對因果關聯檢驗的影響等［8］。為明確AF與腸道惡性腫瘤的因果關系，MR提供了基于基因遺傳變異的方法，以確定可能的因果關聯［9］。歷來，MR對于各種暴露與其相應的結果之間的因果作用進行了深入解讀［10］?？傊珹F與腸道惡性腫瘤之間的關聯越來越受到關注。本研究利用MR方法揭示其復雜的因果機制。

1資料與方法

1.1研究設計

本項研究探討以一個圍繞與AF緊密聯結特性的全基因組關聯研究（GenomeWideAssociationStudy，GWAS）數據集為起點，旨在闡明AF與腸道惡性腫瘤之間的因果聯系。詳見圖1。此項MR研究遵循以下3個基本假設：1）關聯性，遺傳變異與所研究的暴露保持顯著的關聯；2）獨立性，遺傳變異保持獨立并且與任何可能扭曲暴露－結局關系的混雜因素無關；3）排除性限制，遺傳變異僅通過暴露影響結局。

1.2數據溯源

與AF關聯的資料匯集自6項不同的研究［11］：在挪威開展的NordTrndelagHealthStudy（HUNT）研究，在冰島開展的deCODE研究，密歇根基因組計劃，在美國開展的DiscovEHR研究，基于英國人群隊列的UKBB研究，以及AFGen聯盟，提供了來自31個隊列的AF關聯匯總統(tǒng)計數據。6項研究共涉及60620例病人及970216名對照者，而關于腸道惡性腫瘤的數據則源自FinnGen研究［12］。需特別強調，現行的分析僅依賴于公開獲得的總結統(tǒng)計數據，從而規(guī)避了額外倫理審批的需求。

1.3工具變量的篩選

本研究深入審視了以下疾?。篈F及腸道惡性腫瘤。經過常規(guī)的篩選步驟，如撤回同意、疑似的染色體非整倍性和基因推斷與自述性別不符合者，針對歐洲血統(tǒng)的參與者施行GWAS評估［13］。從多重全基因組關聯研究資料中挑選出適宜于MR評估的優(yōu)質工具變量。初步篩選出達到全基因組顯著性準則（P＜5×10－8）的SNPs。然后依據連鎖不平衡標準（基于基因組參照面板［14］所定義的R2＜0.1）留存相關SNPs。嚴格篩除P＜5×10－8顯著性界線上與結局變量有關的SNPs。符合傳統(tǒng)GWAS標準（P＜5×10－8）且與AF相關特質的變異被用以構建針對每個表型的遺傳工具。每種遺傳工具均涵蓋1種至多種遺傳變異，并促使其成為工具變量的特性［15］。在整合暴露與結果數據集時，嚴格排除回文SNPs與那些缺乏必要信息的SNPs。通過F統(tǒng)計量來衡量工具變量的強度，低于10的標準意味著其作為工具的潛能偏弱，因而應從分析中去除［16］。

1.4MR分析

首先，針對AF對腸道惡性腫瘤進行細致的單變量MR研究。為綜合眾多遺傳工具的總體效應估值，運用了4種附加方法，即逆方差權重法（inversevarianceweighted，IVW）、加權中位數法、MREgger法以及加權模式法［17］。這些附加方法能夠準確估計因果關系，即使在可能認為SNP無效的情況下，從而確保發(fā)現的穩(wěn)健性和可靠性。本研究嚴格遵循MR主要分析中所要求的3個基本工具變量假設。隨后，為應對排除性假設限制，借助MREgger回歸截距策略，評估由水平多效性所帶來的因果估測的潛在偏倚，同時權衡其所對應的95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）［18］，此外，采用MR多效性殘差評估水平多效性的存在與否，并且借助MRPRESSO異常值檢測技術，精準排除離群的SNPs，確保研究的嚴密性［19］。然后通過PhenoScannerV2工具，對每一個獨特的遺傳工具進行嚴格的多效性審查［20］。

1.5敏感性分析

IVW方法需要每一個基本的MR假設的有效性。然而，如果工具變量通過其他途徑影響結果，則IVW得出的因果估計可能不準確，這表明可能存在多效性。為了解決這個問題，采用MREgger回歸方法進行水平多效性檢驗。在敏感性分析環(huán)節(jié)，主要用Cochran的Q檢驗，旨在識別是否存在相應的異質性［21］，并且通過R語言軟件（版本4.2.0）內的MendelianRandomization與TwoSampleMR軟件包進行分析。

2結果

2.1AF與腸道惡性腫瘤的單變量MR分析

在單變量MR分析中，剔除可能的多效性、回文、無必要信息、異常以及F值小于10的SNPs，最終納入相應數量與AF強相關的SNPs。單變量MR分析結果顯示，基因預測的AF易感性與結腸惡性腫瘤［IVW方法：優(yōu)勢比（oddsratio，OR）＝1.12，95%CI（1.00，1.25），P＝0.043］以及小腸惡性腫瘤［IVW方法：OR＝1.34，95%CI（1.04，1.74），P＝0.025］之間存在正向的因果聯系。然而，基因預測的AF易感性與直腸惡性腫瘤之間并不存在明顯的因果關系［IVW方法：OR＝0.91，95%CI（0.78，1.05），P＝0.185］。同時，其他如MREgger、加權中位數及加權模式得出的β值與IVW法結果方向一致，進一步證明分析模型的嚴謹性。詳見表1。

2.2敏感性分析

基于敏感性分析所得的結果，在MREgger截距回歸分析中（截距＜0.05，P＞0.05，詳見表1），結腸惡性腫瘤、小腸惡性腫瘤以及直腸惡性腫瘤的結果均未明確提示存在水平多效性證據。然而，由Cochran的Q檢驗所推導出的P值明確揭示了AF與結腸惡性腫瘤和直腸惡性腫瘤之間單變量MR分析中顯著的異質性。相關散點圖展示了在4種MR方法中AF與腸道惡性腫瘤的預期因果效應，詳見圖2。同時，通過漏斗圖可視化地展現異質性檢驗（見圖3）。

3討論

本研究嚴格執(zhí)行全基因組關聯分析，以深化闡釋AF與腸道惡性腫瘤之間的因果關系。結果顯示，AF與結腸、小腸惡性腫瘤的易感性具有潛在的正相關性，證實了AF的遺傳傾向與特定消化系腫瘤之間的因果關系。雖然之前研究已確定某些消化道惡性腫瘤能使AF易感性的風險上升［22］，但AF亦顯現為某些消化腫瘤的關鍵風險要素。有研究指出，25%的AF病人曾被確診為癌癥［23］；大型隊列研究進一步揭示，在首次出現AF后的最初3個月內癌癥的診斷率顯著攀升［5］。

現有的MR研究尚未精準地勾畫AF與腸道惡性腫瘤之間的因果關系。然而，眾多可能的生物學機制均與其有關，凸顯AF在腸道惡性腫瘤的易感性中不可或缺的地位。諸多觀察性研究均在AF病人中突出了腸道癌的高顯現率［2426］。在進行AF治療時，應用抗凝藥物可能產生的效應之一是在體內惡性腫瘤的潛在存在方面引發(fā)出血事件。這一假設認為，抗凝藥物可能通過誘發(fā)腫瘤內出血，使得惡性腫瘤更易于被檢測或暴露。這一機制可能提高對病人體內惡性腫瘤狀態(tài)的診斷敏感性［27］。另外，心血管疾病與癌癥發(fā)病中炎癥的關聯依然是一個研究的熱點，其在這些疾病聯系中已經成為一個經常被提及的議題。于消化惡性腫瘤病人中，已經記錄了細胞因子的活躍合成，包括白細胞介素1（interleukin1，IL1）、白細胞介素6（interleukin6，IL6）以及C反應蛋白（Creactiveprotein，CRP）。同時，炎癥標志物（如白細胞計數、C反應蛋白）的增高與早期和明確的AF風險增加息息相關，可能是通過促使心房的結構和電生理發(fā)生變化來實現［2829］。一項納入5806名參與者的研究認為，C反應蛋白水平升高與AF有關［30］。上述研究大多分析了相關性，而并未建立在因果關系之上。本研究通過MR證實了AF與腸道惡性腫瘤間的潛在因果關系。另一方面，初步的臨床觀察研究提示，AF或許本身提升了癌癥的易感性［31］。然而，關于這種關系是否表現為檢測偏見或真實的因果關聯，仍然是一個持續(xù)爭論的焦點［6］。

隨GWAS基因分型而來的全面表型研究為本研究提供了遺傳工具，以便對大量疾病進行分析。此類基礎研究使得在單變量MR模型中得以更為細致地對疾病之間的關系進行分析。

本研究通過單變量MR闡釋AF與腸道惡性腫瘤易感性之間的潛在因果關系。另外，盡管研究對象被約束為歐洲血統(tǒng)者，確保了遺傳背景的一致性，但此舉也削減了研究結論的普適性，使之未能涵蓋更為廣泛的族群。同時，雖然水平多效性可以使用MREgger回歸截距進行研究或校正，但這些方法通常需要大量的工具SNPs。由于遺傳工具SNPs的數量和效力有限，在解釋本研究中得出的某些結論時應謹慎。大體上的解讀深根于諸如英國生物銀行和FinnGen（https：//r7.finngen.fi/）等數據庫中汲取的大規(guī)模樣本，且得到了其他補充研究的進一步印證。

綜上所述，AF在腸道惡性腫瘤的易感性中存在正向的潛在因果風險關系，為制定AF與消化系腫瘤的治療和預防策略提供依據。

參考文獻：

［1］ZHAOMX，SONGLL，ZHAOQQ，etal.Elevatedlevelsofbodymassindexandwaistcircumference，butnothighvariability，areassociatedwithanincreasedriskofatrialfibrillation［J］.BMCMedicine，2022，20（1）：215.

［2］VIRANISS，ALONSOA，BENJAMINEJ，etal.Heartdiseaseandstrokestatistics2020update：areportfromtheAmericanHeartAssociation［J］.Circulation，2020，141（9）：e139e596.

［3］KAHWATILC，ASHERGN，KADROZO，etal.Screeningforatrialfibrillation：updatedevidencereportandsystematicreviewfortheUSpreventiveservicestaskforce［J］.JAMA，2022，327（4）：368383.

［4］HUNGYP，HUYW，LIUCJ，etal.Riskandpredictorsofsubsequentcancersofpatientswithnewlydiagnosedatrialfibrillationanationwidepopulationbasedstudy［J］.InternationalJournalofCardiology，2019，296：8186.

［5］OSTENFELDEB，ERICHSENR，PEDERSENL，etal.Atrialfibrillationasamarkerofoccultcancer［J］.PLoSOne，2014，9（8）：e102861.

［6］SALIBAW，RENNERTHS，GRONICHN，etal.Associationofatrialfibrillationandcancer：analysisfromtwolargepopulationbasedcasecontrolstudies［J］.PLoSOne，2018，13（1）：e0190324.

［7］VINTERN，CHRISTESENAMS，FENGERGRNM，etal.Atrialfibrillationandriskofcancer：aDanishpopulationbasedcohortstudy［J］.JournaloftheAmericanHeartAssociation，2018，7（17）：e009543.

［8］RAOXZ，XUZJ，ZHANGJC，etal.Thecausalrelationshipbetweensarcopenicobesityfactorsandbenignprostatehyperplasia［J］.FrontiersinEndocrinology，2023，14：1290639.

［9］SKRIVANKOVAVW，RICHMONDRC，WOOLFBAR，etal.StrengtheningthereportingofobservationalstudiesinepidemiologyusingMendelianrandomisation（STROBEMR）：explanationandelaboration［J］.BMJ，2021，375：n2233.

［10］DAVIESNM，HOLMESMV，DAVEYSMITHG.ReadingMendelianrandomisationstudies：aguide，glossary，andchecklistforclinicians［J］.BMJ，2018，362：k601.

［11］NIELSENJB，THOROLFSDOTTIRRB，FRITSCHELG，etal.Biobankdrivengenomicdiscoveryyieldsnewinsightintoatrialfibrillationbiology［J］.NatureGenetics，2018，50：12341239.

［12］KURKIMI，KARJALAINENJ，PALTAP，etal.FinnGen：uniquegeneticinsightsfromcombiningisolatedpopulationandnationalhealthregisterdata［EB/OL］.MedRxiv，2022.DOI：10.1101/2022.03.03.22271360.

［13］DUCKWORTHA，GIBBONSMA，ALLENRJ，etal.Telomerelengthandriskofidiopathicpulmonaryfibrosisandchronicobstructivepulmonarydisease：aMendelianrandomisationstudy［J］.TheLancetRespiratoryMedicine，2021，9（3）：285294.

［14］JONESHJ，BORGESMC，CARNEGIER，etal.Associationsbetweenplasmafattyacidconcentrationsandschizophrenia：atwosampleMendelianrandomisationstudy［J］.TheLancetPsychiatry，2021，8（12）：10621070.

［15］HIGBEEDH，GRANELLR，SANDERSONE，etal.Lungfunctionandcardiovasculardisease：atwosampleMendelianrandomisationstudy［J］.EuropeanRespiratoryJournal，2021，58（3）：2003196.

［16］LUOJ，LECESSIES，VANHEEMSTD，etal.Dietderivedcirculatingantioxidantsandriskofcoronaryheartdisease［J］.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2021，77（1）：4554.

［17］YUANS，MASONAM，BURGESSS，etal.Geneticliabilitytoinsomniainrelationtocardiovasculardiseases：aMendelianrandomisationstudy［J］.EuropeanJournalofEpidemiology，2021，36（4）：393400.

［18］HUANGDQ，LINSQ，HEJT，etal.AssociationbetweenCOVID19andtelomerelength：abidirectionalMendelianrandomizationstudy［J］.JournalofMedicalVirology，2022，94（11）：53455353.

［19］VERBANCKM，CHENCY，NEALEB，etal.DetectionofwidespreadhorizontalpleiotropyincausalrelationshipsinferredfromMendelianrandomizationbetweencomplextraitsanddiseases［J］.NatureGenetics，2018，50：693698.

［20］KAMATMA，BLACKSHAWJA，YOUNGR，etal.PhenoScannerV2：anexpandedtoolforsearchinghumangenotypephenotypeassociations［J］.Bioinformatics，2019，35（22）：48514853.

［21］SPROVIEROW，WINCHESTERL，NEWBYD，etal.Highbloodpressureandriskofdementia：atwosampleMendelianrandomizationstudyintheUKbiobank［J］.BiologicalPsychiatry，2021，89（8）：817824.

［22］HERRMANNJ.Adversecardiaceffectsofcancertherapies：cardiotoxicityandarrhythmia［J］.NatureReviewsCardiology，2020，17：474502.

［23］MELLONIC，SHRADERP，CARVERJ，etal.Managementandoutcomesofpatientswithatrialfibrillationandahistoryofcancer：theORBITAFregistry［J］.EuropeanHeartJournalQualityofCareandClinicalOutcomes，2017，3（3）：192197.

［24］CHANGTY，CHANYH，CHIANGCE，etal.Risksandoutcomesofgastrointestinalmalignanciesinanticoagulatedatrialfibrillationpatientsexperiencinggastrointestinalbleeding：anationwidecohortstudy［J］.HeartRhythm，2020，17（10）：17451751.

［25］RAPOSEIRASROUBNS，ABUASSIE，BARREIROPARDALC，etal.Newcancerdiagnosisafterbleedinginanticoagulatedpatientswithatrialfibrillation［J］.JournaloftheAmericanHeartAssociation，2020，9（22）：e016836.

［26］AYC，GRILZE，NOPPS，etal.Atrialfibrillationandcancer：prevalenceandrelativeriskfromanationwidestudy［J］.ResearchandPracticeinThrombosisandHaemostasis，2023，7（1）：100026.

［27］WALLISCJD，JUVETT，LEEYN，etal.Associationbetweenuseofantithromboticmedicationandhematuriarelatedcomplications［J］.JAMA，2017，318（13）：12601271.

［28］PASTORID，MIYAZAWAK，LIYG，etal.Inflammationandtheriskofatrialhighrateepisodes（AHREs）inpatientswithcardiacimplantableelectronicdevices［J］.ClinicalResearchinCardiology，2018，107（9）：772777.

［29］HUYF，CHENYJ，LINYJ，etal.Inflammationandthepathogenesisofatrialfibrillation［J］.NatureReviewsCardiology，2015，12：230243.

［30］MENICHELLID，VICARIOT，AMERIP，etal.Cancerandatrialfibrillation：epidemiology，mechanisms，andanticoagulationtreatment［J］.ProgressinCardiovascularDiseases，2021，66：2836.

［31］D′SOUZAM，SMEDEGAARDL，MADELAIREC，etal.Incidenceofatrialfibrillationinconjunctionwithbreastcancer［J］.HeartRhythm，2019，16（3）：343348.

（收稿日期：20230713）

（本文編輯郭懷印）

基金項目中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程基金資助項目（No.CI2021A00915）；國家自然科學基金項目（No.81573817）

作者單位1.北京中醫(yī)藥大學研究生院（北京100029）；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學研究中心（北京100091）

通訊作者張京春，Email：zhangjingchun276@126.com

引用信息許志杰，閆龍美，邢雅璇，等.心房顫動與腸道惡性腫瘤因果關系的孟德爾隨機化研究［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：9961000.