孫艷波 滿舒靜

【摘要】目的：探討妊娠期使用非典型抗精神病藥阿立哌唑?qū)ψ哟陌踩约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)分析。方法：分析1例臨床藥師參與的妊娠期服用阿立哌唑片引起雙胞胎早產(chǎn)兒以喂養(yǎng)不耐受為主要表現(xiàn)的撤藥反應(yīng)的診療經(jīng)過，結(jié)合文獻(xiàn)探討其發(fā)生機(jī)制及應(yīng)對(duì)措施。結(jié)果：妊娠期服用阿立哌唑可導(dǎo)致新生兒的撤藥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能是對(duì)膽堿能受體的阻斷作用，主要是對(duì)M1受體的阻斷；但妊娠期服用阿立哌唑?qū)ψ哟潜容^安全的。結(jié)論：入院治療的新生兒應(yīng)仔細(xì)詢問患兒母親用藥史，尤其是圍產(chǎn)期用藥史，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)撤藥反應(yīng)等不良反應(yīng)，指導(dǎo)新生兒的治療方案。

【關(guān)鍵詞】非典型抗精神病藥；阿立哌唑；妊娠期；新生兒；喂養(yǎng)不耐受；撤藥反應(yīng)

Analysis of the withdrawal reaction of twin preterm infants caused by taking aripiprazole tablets during pregnancy in 1 case

SUN Yanbo， MAN Shujing

Tengzhou Maternal and Child Health Hospital， Tengzhou， Shandong 277599， China

【Abstract】Objective： To investigate the safety of atypical antipsychotic aripiprazole in pregnancy and to analyze related literature. Methods： The diagnosis and treatment of a case of premature twin infants with feeding intolerance caused by aripiprazole tablets during pregnancy were analyzed， and the mechanism and countermeasures were discussed in combination with the literature.Results： Aripiprazole during pregnancy can lead to withdrawal reaction in neonates， the mechanism of which may be the blocking effect on cholinergic receptor， mainly M1 receptor. However， aripiprazole during pregnancy is relatively safe for the offspring.Conclusion： The mothers medication history， especially perinatal medication history， should be carefully asked for neonates admitted to hospital in order to timely detect adverse reactions such as drug withdrawal reaction and guide the treatment plan of neonates.

【Key Words】Atypical antipsychotics； Aripiprazole； Pregnancy； Neonates； Feeding intolerance； Withdrawal reactions

抗精神病藥物是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而減輕精神病性癥狀的藥物。新型抗精神病藥物包括氯氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等，其通過阻斷中樞5-HT與多巴胺D2受體，5-HT 2A受體拮抗作用比D2受體拮抗作用更強(qiáng)，在特定腦區(qū)引起多巴胺釋放，改善認(rèn)知癥狀及陰性癥狀等多維癥狀，且錐體外系副作用較小[1]。阿立哌唑略有不同：可以根據(jù)內(nèi)源性DA受體的活性來調(diào)節(jié)腦內(nèi)DA神經(jīng)傳遞，對(duì)5-HT 1A受體部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT 2A受體拮抗作用，被稱為多巴胺（DA）系統(tǒng)穩(wěn)定劑。由于抗精神病藥物脂溶性較好，易通過血腦屏障，其主要ADR為錐體外系不良反應(yīng)[2]，但阿立哌唑產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。在妊娠晚期暴露抗精神病藥包括阿立哌唑的新生兒可能在分娩后出現(xiàn)椎體外系或戒斷癥狀[3]。本文報(bào)道1例妊娠期服用阿立哌唑致雙胞胎新生兒以喂養(yǎng)不耐受為主要表現(xiàn)的撤藥反應(yīng)的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，為認(rèn)識(shí)妊娠期服用阿立哌唑致新生兒撤藥反應(yīng)的作用機(jī)制及了解妊娠期口服阿立哌唑?qū)ψ哟陌踩蕴峁﹨⒖肌?h3> 1 病例資料

1.1 患兒1

女，患兒系G1P1，32+2周剖宮產(chǎn)娩出，雙胎長(zhǎng)女，患兒生后不哭，肌張力低下，Apgar評(píng)分6-8-9分，出生體重1640g。2023年4月22日，入院查體：神志清，反應(yīng)差，呼吸不規(guī)則，稍費(fèi)力，哭聲低弱，雙肺呼吸音粗。心音有力，心律規(guī)整，腹軟，腸鳴音減弱，四肢肌張力可。輔助檢查：（入院第1d）血?dú)夥治?電解質(zhì)：PH7.22、PCO2 59mmHg、PO2 87mmHg、Na+ 140mmol/L、K+ 4.7mmol/ L、Ca2+ 1.37mmol/L、Lac 1.3mmol/L、BE-3.6mmol/L、AG17mmol/L、HCO3-24.1mmol/L，提示呼吸性酸中毒。（入院第2d）血常規(guī)+CRP（末梢血）：白細(xì)胞數(shù)目15.71×10⁹/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目11.96×10⁹/L，淋巴細(xì)胞數(shù)目2.59×10⁹/L，血紅蛋白187g/L，血小板數(shù)目203×10⁹/L；C反應(yīng)蛋白 <1mg/L。大生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 2.5U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 42.5U/L，堿性磷酸酶 217.5U/L，總蛋白39.4g/L，白蛋白30.3g/L，球蛋白 9.1g/L，葡萄糖（氧化酶法）8.62mmol/L，肌酸激酶MB型同工酶 87.2U/L，肌酐（氧化酶法）56.2umol/L。心臟彩超示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，頭顱彩超、胸片未見明顯異常。4月22日—5月1日，患兒基本無自主排便，每日灌腸后排便。入院診斷：新生兒窒息、低出生體重兒、早產(chǎn)嬰兒、新生兒呼吸窘迫綜合癥？特發(fā)于圍生期的感染？雙胎兒。

1.2 患兒2

女，雙胎次女，Apgar評(píng)分8-9-9分，出生體重1600g。入院查體：神志清，反應(yīng)差，前囟平軟，呼吸不規(guī)則，氣促，雙肺呼吸音粗。心音有力，心律規(guī)整，腹軟，腸鳴音可，四肢肌張力可。輔助檢查：（入院第1d）血?dú)夥治?電解質(zhì)：PH7.20、PCO2 65mmHg、PO2 64mmHg、Na+ 140mmol/L、K+ 4.4mmol/ L、Ca2+ 1.40mmol/L。血常規(guī)+CRP（末梢血）：白細(xì)胞數(shù)目19.17×10⁹/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目14.32×10⁹/L，淋巴細(xì)胞數(shù)目3.66×10⁹/L，紅細(xì)胞數(shù)目4.22×1012/ L，血紅蛋白162g/L，血小板數(shù)目248×10⁹/L；C反應(yīng)蛋白<1mg/L；大生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 2.7U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶26.8U/L，堿性磷酸酶207.9U/L，總蛋白38.0g/L，白蛋白29.6g/L，球蛋白8.4g/L，葡萄糖（氧化酶法） 8.62mmol/L，肌酸激酶MB型同工酶41.5U/L，肌酐（氧化酶法）56.4umol/L。（入院第2d）心臟彩超示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，頭顱彩超、胸片未見明顯異常。4月22日—5月1日，患兒基本無自主排便，每日灌腸后排便。入院診斷：低出生體重兒、早產(chǎn)嬰兒、新生兒呼吸窘迫綜合癥？特發(fā)于圍生期的感染。

1.3 診療經(jīng)過

入院后給予2個(gè)早產(chǎn)兒無創(chuàng)呼吸支持、留置胃管胃腸減壓、腸外營(yíng)養(yǎng)配合喂養(yǎng)早產(chǎn)奶營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥支持治療，生后第7d，患兒仍喂養(yǎng)不耐受且無自主排便，臨床藥師參與會(huì)診，分析患兒及母親病例后，考慮喂養(yǎng)不耐受為阿立哌唑的撤藥反應(yīng)或腸梗阻等不良反應(yīng)，無需特殊治療，繼續(xù)按早產(chǎn)兒喂養(yǎng)計(jì)劃逐漸加奶及灌腸排便。生后第19d，2個(gè)早產(chǎn)兒加奶至足量。

2 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析

根據(jù)目前國(guó)外包括美國(guó)、歐洲、世界精神衛(wèi)生協(xié)會(huì)（WPA）治療規(guī)則系統(tǒng)的建議，抗精神病藥物治療原則一般推薦第二代（非典型）抗精神病藥物作為一線藥物[1]?？咕癫∷幬镫m然不會(huì)成癮，但如果長(zhǎng)期應(yīng)用后驟停或撤藥過快也可發(fā)生撤藥反應(yīng)，癥狀包括喂養(yǎng)不耐受、震顫、煩躁等，這些癥狀在分娩后幾個(gè)小時(shí)到1個(gè)月間發(fā)生。由于新生兒精神藥物撤藥反應(yīng)臨床表現(xiàn)無特異性，容易誤診，所以應(yīng)詳細(xì)詢問母親病史，特別是孕期用藥史。2011年，F(xiàn)DA基于不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）數(shù)據(jù)發(fā)布了抗精神病藥相關(guān)新生兒錐體外系反應(yīng)及撤藥綜合征的警告[4]。

3 討論

3.1 新生兒撤藥反應(yīng)與阿立哌唑的相關(guān)性

通過以上文獻(xiàn)分析，妊娠期應(yīng)用阿立哌唑，很可能會(huì)出現(xiàn)新生兒撤藥反應(yīng)，但通過檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例很少見。本文雙胞胎母親孕期持續(xù)規(guī)律口服阿立哌唑片 10mg/次 qd，因阿立哌唑會(huì)在母乳中排泄，服藥期間哺乳有引起嬰兒嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，另外阿立哌唑與泌乳減少有關(guān)，本病例雙胞胎出生后未予母乳喂養(yǎng)，給予早產(chǎn)奶喂養(yǎng)，雙胞胎相當(dāng)于驟停藥物。

新生兒抗精神病藥物撤藥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)無特異性，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀、胃腸道功能失常癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀及自主神經(jīng)方面表現(xiàn)為主[5]。本文報(bào)道病例雙胞胎患兒無明顯震顫、異?？摁[、嗜睡、肌張力異常等不適，在無創(chuàng)呼吸機(jī)支持下，無呼吸窘迫、順利撤機(jī)，患兒們僅表現(xiàn)為喂養(yǎng)不耐受、無自主排便，生后喂養(yǎng)不耐受1周；生后2周雖奶量加至全量，但經(jīng)口完成奶量為2～3mL/次；給予持續(xù)非營(yíng)養(yǎng)性吸吮鍛煉，生后1個(gè)月，患兒基本可完全經(jīng)口喂養(yǎng)。根據(jù)報(bào)道，≤34周早產(chǎn)兒完全經(jīng)口喂養(yǎng)平均過渡時(shí)間約10d，本病例患兒約為23d，明顯長(zhǎng)于平均時(shí)間。本病例患兒的喂養(yǎng)不耐受時(shí)間明顯較正常同孕周的早產(chǎn)兒持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，考慮導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受的原因?yàn)榘⒘⑦哌虻某匪幏磻?yīng)。

3.2 阿立哌唑致新生兒撤藥反應(yīng)的機(jī)制

據(jù)報(bào)道，部分精神病患者因長(zhǎng)時(shí)間口服非典型抗精神病藥物可發(fā)生藥源性動(dòng)力性腸梗阻，分析發(fā)生該病變的原因與抗精神病藥存在抗膽堿能作用，主要以抗M受體為主，通過減少胃腸道分泌、藥物所致的交感神經(jīng)麻痹或副交感神經(jīng)興奮相關(guān)，這些異常升高的興奮性容易引起腸壁肌肉發(fā)生強(qiáng)烈的痙攣與收縮，從而對(duì)正常的腸蠕動(dòng)造成影響，誘發(fā)動(dòng)力性腸梗阻。該病例母親妊娠期長(zhǎng)期口服阿立哌唑，阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率>99%，很容易通過胎盤屏障，可以通過胎盤而對(duì)胎兒發(fā)生藥物不良反應(yīng)， 常見的出現(xiàn)圍產(chǎn)期綜合征。本病例患兒在胎兒期長(zhǎng)期暴露于阿立哌唑，且阿立哌唑的平均消除半衰期（T1/2）為75h，即使突然停藥，其從體內(nèi)消除的時(shí)間也較長(zhǎng)，一般需要至少2周，才能從體內(nèi)完全清除，這使患兒撤藥反應(yīng)雖然比較輕但遷延時(shí)間較長(zhǎng)。

3.3 撤藥反應(yīng)的治療

3.3.1 指導(dǎo)孕期用藥 相關(guān)研究表明，2種抗精神病藥聯(lián)合使用較易引發(fā)錐體外系A(chǔ)DR，而使用單種抗精神病藥不會(huì)引起過多的ADR，因此臨床用藥應(yīng)盡可能地單一用藥[6]；如在孕期不能停用抗精神病藥物， 那么應(yīng)使用最小有效劑量， 可實(shí)行周末停藥；在妊娠后期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現(xiàn)撤藥反應(yīng)。

3.3.2 新生兒的治療 本病例妊娠期阿立哌唑的暴露并未造成新生兒嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，僅造成新生兒輕微的以喂養(yǎng)不耐受為主要表現(xiàn)的撤藥反應(yīng)，且隨新生兒體內(nèi)阿立哌唑的消除，撤藥反應(yīng)在 2～4周自行緩解，此過程只需緩慢適量加奶，無需特殊治療。

3.4 阿立哌唑?qū)ψ哟陌踩?/p>

據(jù)翟倩等報(bào)道，綜合阿立哌唑妊娠期安全性研究數(shù)據(jù)，致畸率約為4.4%，在常見畸形的背景頻率范圍之內(nèi)，胎兒期暴露于非典型抗精神病藥與未暴露的新生兒相比，致畸率并無顯著差異；子宮內(nèi)胎兒接觸阿立哌唑、奧氮平和喹硫平與嚴(yán)重先天性和神經(jīng)發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。妊娠期用阿立哌唑的孕婦所生嬰兒都保持健康，發(fā)育指標(biāo)正常，沒有先天畸形或不利影響。本文患兒母親孕期及產(chǎn)后均在規(guī)律服用阿立哌唑片，給予患兒早產(chǎn)奶代替母乳喂養(yǎng)。發(fā)本病例產(chǎn)婦孕期規(guī)律服用阿立哌唑片，仍有2次精神分裂癥發(fā)作，對(duì)于那些對(duì)第二代抗精神病藥治療應(yīng)答良好的女性，妊娠期間繼續(xù)使用此類藥物進(jìn)行維持治療可能是比較安全的?，F(xiàn)有的人類子代長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)十分有限，所以孕期若要使用阿立哌唑時(shí)，應(yīng)由精神科醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生及患方共同權(quán)衡利弊以決定是否使用。

綜上所述，本病例顯示妊娠期阿立哌唑的暴露并未造成新生兒嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，僅造成新生兒輕微的以喂養(yǎng)不耐受為主要表現(xiàn)的撤藥反應(yīng)，且隨新生兒體內(nèi)阿立哌唑的消除，撤藥反應(yīng)在2～4周自行緩解，此過程只需緩慢適量加奶，無需特殊治療；也顯示妊娠期間繼續(xù)使用阿立哌唑進(jìn)行維持治療是相對(duì)安全的。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙靖平，施慎遜.中國(guó)精神分裂癥防治指南：第2版（M）.北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2015.

[2] 邵青，張曉紅，權(quán)偉，等.抗精神病藥物引起的不良反應(yīng)回顧性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，18（14）： 156-159.

[3] 劉登堂，司天梅，鄭毅，等.阿立哌唑臨床應(yīng)用專家建議[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（5）：337-341.

[4] 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.美國(guó)警告妊娠期使用抗精神病藥對(duì)新生兒的風(fēng)險(xiǎn)[J].藥物警戒快訊，2011（4）：746-748.

[5] 孫振曉，于相芬.新生兒精神藥物撤藥綜合征的研究進(jìn)展[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2014，41（2）：153-156.

[6] 盧旗旗，王瑞，王丹，等.142例精神科藥品不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)合理用藥探索，2023，20（5）：111-115.