蘭天儀 王子涵 鹿小燕 鄢澤然 張楠 王金平 李琳 陶慶文

摘要 目的： 觀察分析類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）合并心血管疾?。–VD）血瘀證病人的臨床特征。 方法： 選取2019年1月—2021年12月最末次就診于中日友好醫(yī)院的RA合并CVD病人173例、RA病人245例、CVD病人221例作為研究對(duì)象，根據(jù)證型劃分血瘀證及非血瘀證。觀察RA合并CVD血瘀證病人與RA合并CVD非血瘀證病人的臨床特征差異；進(jìn)一步觀察RA合并CVD、RA、CVD病人中判斷為血瘀證病人的臨床特征差異；最后以多分類(lèi)Logistic回歸分析在血瘀證病人中可能影響疾病狀態(tài)的相關(guān)因素。 結(jié)果： RA合并CVD非血瘀證病人相比于血瘀證病人血紅蛋白（Hb）較低（ P ＝0.047）。RA合并CVD血瘀證病人較RA血瘀證病人年齡、體重指數(shù)（BMI）、合并糖尿病比例、同型半胱氨酸（Hcy）更高；同時(shí)較CVD血瘀證病人女性更多，年齡、BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙比例更低，超敏C反應(yīng)蛋白（hs.CRP）、血小板（PLT）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL.C）更高，C反應(yīng)蛋白（CRP）、Hb、血糖（Glu）、肌酐（Cr）、尿酸更低（ P ＜0.05）。多分類(lèi)Logistic回歸分析顯示，BMI、Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP與血瘀證病人的CVD或RA合并CVD疾病狀態(tài)相關(guān)（ P ＜0.05）。 結(jié)論： RA合并CVD血瘀證病人與RA血瘀證病人臨床特征較一致，而與CVD血瘀證病人相比存在較大差異。

關(guān)鍵詞 ?類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；心血管疾病；血瘀證；病證結(jié)合；臨床特征

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.020

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性自身免疫病，免疫.炎癥變化是其病理機(jī)制核心 ?［1］ 。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）在臨床較為多見(jiàn)，炎癥反應(yīng)是其發(fā)生發(fā)展的重要誘因 ?［2］ 。目前，RA已被認(rèn)為是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且心血管事件的發(fā)生是RA人群的主要死亡原因 ?［3.4］ 。近年來(lái)，“免疫.炎癥”反應(yīng)軸被愈發(fā)強(qiáng)調(diào)，以免疫.炎癥變化為核心病理機(jī)制的RA和CVD在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有部分共同病理生理反應(yīng) ?［5］ ，二者的學(xué)科交叉領(lǐng)域是目前的研究熱點(diǎn)。

血瘀證是中醫(yī)辨證的重點(diǎn)證型之一，是CVD的經(jīng)典證候，且在RA人群中較為常見(jiàn)，同時(shí)“血瘀”也是疾病發(fā)展到一定階段即可出現(xiàn)的基本證素 ?［6.7］ 。中醫(yī)診療注重宏觀辨證論治，在此基礎(chǔ)上，加深對(duì)傳統(tǒng)證候的認(rèn)識(shí)，開(kāi)展針對(duì)中醫(yī)證候的實(shí)質(zhì)化研究，揭示微觀病理生理機(jī)制，是深入探索中西醫(yī)結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)療的起點(diǎn)，也是進(jìn)一步開(kāi)展現(xiàn)代化中西醫(yī)結(jié)合防治疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié) ?［8］ 。本研究立足血瘀證這一基礎(chǔ)證候，旨在觀察由“血瘀”因素體現(xiàn)出的以理化特征為代表的RA合并CVD人群的基本臨床特征，并與同屬血瘀證的RA人群、CVD人群進(jìn)行比較，觀察由“異病同證”產(chǎn)生的臨 床差異 ?［9］ ，探究中醫(yī)辨病辨證理論的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特征及更深層次內(nèi)涵。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究是以RA合并CVD人群為基礎(chǔ)的回顧性研究。選取2019年1月—2021年12月最末次就診于中日友好醫(yī)院的RA合并CVD病人、RA病人、CVD病人作為研究對(duì)象，年齡18～75歲，可在中日友好醫(yī)院醫(yī)囑病歷系統(tǒng)檢索到完整病歷資料的病人。排除使用激素藥物，合并有其他風(fēng)濕免疫病，處于急性感染期，存在重度肝、腎功能異常［轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍或腎小球?yàn)V過(guò)率＜15 mL/（min·1.73 m 2）］，腫瘤，重度造血系統(tǒng)等疾病，因精神語(yǔ)言等因素影響資料采集的病人。該研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了注冊(cè)（編號(hào)：ChiCTR2200057350）且獲得中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2020.114.K73），研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行，病人在治療時(shí)均簽署知情同意書(shū)，允許使用臨床記錄進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

RA的診斷參照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并以指南擬定的項(xiàng)目評(píng)分進(jìn)行診斷 ?［10］ 。CVD包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性高血壓、心律失常（室上性、室性或慢速型心律失常等）、心力衰竭4大類(lèi)主要病種，依據(jù)各自的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)并由富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師進(jìn)行診斷 ?［11.14］ 。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》 ?［15］ 標(biāo)準(zhǔn)，并參考相關(guān)的《國(guó)際血瘀證診斷指南》 ?［16］ 進(jìn)行綜合辨證。當(dāng)病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫大畸形或肢體麻木或偏癱，固定性疼痛，或刺痛，或疼痛入夜尤甚；肌膚甲錯(cuò)、皮膚粗糙、肥厚、鱗屑增多；血管?chē)?yán)重閉塞等癥狀；舌質(zhì)暗紅、紫暗、青紫，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，或舌下脈青紫、紫黑、曲張或粗脹；脈澀，或脈結(jié)代，或無(wú)脈。根據(jù)以上癥狀診斷為血瘀證。所有病人均根據(jù)中日友好醫(yī)院醫(yī)囑病歷系統(tǒng)所記載的病歷資料進(jìn)行回顧性的證型判斷，由1位副主任醫(yī)師及以上資質(zhì)的臨床醫(yī)生進(jìn)行辨證質(zhì)量控制。

1.4 研究方法

1.4.1 基本信息

納入研究人群的一般情況信息，包括人口學(xué)資料（性別、年齡）、既往病史（糖尿病、慢性腎功能不全）及吸煙史等，并記錄病人體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）與主要癥狀。

1.4.2 檢驗(yàn)、檢查結(jié)果

采集所有病人入院后第2日清晨空腹靜脈血標(biāo)本，于中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL.C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL.C）、血糖（glucose，Glu）、血肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C.reactive protein，hs.CRP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factors，RF）、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（anti.cyclic citrulline polypeptide antibody，ACPA）、免疫球 蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等。

在院期間由超聲科醫(yī)生完成超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)量包括二維超聲等常用指標(biāo)，并測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室后壁厚度（PWTd）、室間隔厚度（SWTd）等，根據(jù)DEVEREUX校正心室質(zhì)量（LVM）計(jì)算公式 ?［17］ ：LVM（g）＝0.8×1.04×［（LVEDD＋PWTd＋SWTd） 3－LVEDD 3］＋0.6；體表面積（BSA）公式：BSA （m 2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.012 8×體重（kg）－0.152 9； 左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)（LVMI）＝LVM/BSA。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［ M （ Q ?1， Q ?3）］表示，采用秩和檢驗(yàn)（Kruskal.Wallis ?H ）。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗(yàn)。首先對(duì)RA合并CVD的病人是否存在血瘀證進(jìn)行差異性分析；進(jìn)一步分別對(duì)RA合并CVD、RA、CVD病人中的血瘀證病人進(jìn)行差異性分析，觀察差異因素；最后將血瘀證病人的疾病狀態(tài)作為因變量，將前期得到的差異因素作為協(xié)變量，開(kāi)展無(wú)序多分類(lèi)Logistic回歸分析，觀察各項(xiàng)指標(biāo)與疾病的相關(guān)性。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入RA合并CVD病人173例，RA病人245例，CVD病人221例，其中，RA合并CVD血瘀證病人55例（31.8%），RA血瘀證病人95例（38.8%），CVD血瘀證病人134例（60.6%）。

2.1 RA合并CVD血瘀證病人與RA合并CVD非血瘀證病人臨床資料比較

RA合并CVD非血瘀證病人Hb低于RA合并CVD血瘀證病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＝0.047）。詳見(jiàn)表1。

2.2 RA合并CVD血瘀證、RA血瘀證、CVD血瘀證臨床資料比較

RA合并CVD血瘀證病人較RA血瘀證病人年齡、BMI、合并糖尿病、Hcy高（ P ＜0.05）；RA合并CVD血瘀證病人較CVD血瘀證病人女性更多，年齡、 BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙史較低，hs.CRP、 ?PLT、TC、LDL.C較高，CRP、Hb、 Glu、Cr、UA較低（ P ＜0.05）；RA血瘀證病人相比于CVD血瘀證病人，年齡、BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙史較低，女性占比較多，TC、LDL.C、PLT較高，TG、Glu、Hb、Cr、UA、Hcy、CRP較低（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 “同證異病”的多分類(lèi)Logistic回歸分析

將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為協(xié)變量，以RA合并CVD、RA、CVD作為因變量，將RA合并CVD的疾病狀態(tài)作為對(duì)照，開(kāi)展多分類(lèi)Logistic回歸分析。對(duì)構(gòu)建的多分類(lèi)Logistic模型進(jìn)行似然比檢驗(yàn)， P ＜0.001表示模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)果；模型擬合 優(yōu)度檢驗(yàn)Perason ?χ ?2檢驗(yàn)和Deviance ?χ ?2檢驗(yàn) ?P ＞0.05表示模型擬合較好。

變量回歸結(jié)果如表3所示。當(dāng)對(duì)比RA合并CVD與RA兩種疾病狀態(tài)時(shí)，表2中獲得的相關(guān)差異性檢驗(yàn)指標(biāo)并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能對(duì)兩種疾病狀態(tài)起到明確的分類(lèi)作用。當(dāng)對(duì)比RA合并CVD與CVD兩種疾病狀態(tài)時(shí)，發(fā)現(xiàn)BMI、 Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP與疾病狀態(tài)相關(guān)（ P ＜0.05）。

3 討 論

RA與CVD兩類(lèi)疾病密切相關(guān)，RA病人和CVD病人體內(nèi)炎癥.免疫機(jī)制均處于紊亂狀態(tài)，相關(guān)炎癥與免疫因子激活失衡，下游代謝產(chǎn)物水平表達(dá)異常，淋巴細(xì)胞增殖浸潤(rùn) ?［18］ ，擁有一部分近乎相同的病理機(jī)制。研究提示，RA病人相比于正常人群有更高的CVD風(fēng)險(xiǎn)，也從臨床角度反映了兩類(lèi)疾病的密切關(guān)系 ?［19.21］ 。

辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療疾病的基本原則，在辨證論治診療中，因病機(jī)的或異或同，同一種疾病往往表現(xiàn)為不同癥狀，若不同疾病出現(xiàn)近似的臨床特征，有時(shí)可以辨為同一證型 ?［22］ 。RA病人在病程中后期常出現(xiàn)氣血瘀滯、瘀血內(nèi)阻之象，在CVD相關(guān)疾病中，血瘀因素更是貫穿始終，從病證結(jié)合的角度出發(fā)，其內(nèi)在差異值得探究。

在對(duì)不同證型RA合并CVD病人的觀察中發(fā)現(xiàn)，血瘀證組內(nèi)Hb更高。Hb作為血液成分的一種，已被證實(shí)與RA疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān) ?［23］ ，考慮當(dāng)病人存在RA時(shí)，血瘀證代表了整體較低的疾病活動(dòng)度，故血瘀證病人相比非血瘀證病人Hb水平較高。然而，既往研究證實(shí)，在CVD人群中血瘀證代表了較差的血管條件與氧合水平，依此理論，血瘀證病人Hb水平應(yīng)較低且預(yù)后不良 ?［24.25］ 。由此看來(lái)，當(dāng)二類(lèi)疾病合并存在時(shí)，病人臨床特征更傾向于近似RA。

進(jìn)一步由“異病同證”角度出發(fā)，本研究發(fā)現(xiàn)血瘀證人群內(nèi)RA合并CVD病人的臨床特征與RA病人相比僅可觀察到較少的差異，而與CVD病人相比存在明顯不同。這提示當(dāng)病人合并存在RA及CVD時(shí)，或許RA疾病對(duì)身體整體機(jī)能影響更大，這也再次證實(shí)了之前的觀點(diǎn)。

當(dāng)病人存在RA疾病時(shí)，機(jī)體內(nèi)免疫.炎癥反應(yīng)較為活躍，全身內(nèi)環(huán)境紊亂，故RA合并CVD病人與CVD病人相比可表現(xiàn)出一系列獨(dú)特差異。在傳統(tǒng)的CVD相關(guān)疾病中，高齡、高BMI、糖尿病、吸煙史均為預(yù)測(cè)血瘀證的相關(guān)因素 ?［26］ ，而當(dāng)RA與CVD合并存在時(shí)，二病夾雜而至、相互影響，故即使病人處于相對(duì)低齡、低BMI等狀態(tài)，也較易被判定為血瘀證。進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，首先，性別方面RA合并CVD組以女性為主，這與RA發(fā)病以女性病人居多有關(guān) ?［27］ 。其次，炎性因子檢驗(yàn)中，RA合并CVD病人相比于CVD病人hs.CRP明顯較高而CRP較低，考慮由于RA疾病需長(zhǎng)期使用免疫抑制等規(guī)范治療，CRP與風(fēng)濕免疫疾病活動(dòng)度相關(guān)，故處于較低水平，而hs.CRP雖本質(zhì)與CRP相同，但檢測(cè)方式不同，可以更精確的測(cè)得低限值 ?［28］ ，常規(guī)抗風(fēng)濕治療并不能使炎癥完全消退，故與CVD病人相比仍處于高炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，在糖脂代謝的相關(guān)指標(biāo)檢驗(yàn)中，RA合并CVD病人相比于CVD病人，TC、LDL.C更高而TG、Glu更低，可能是因?yàn)榇嬖贑VD的病人在臨床中會(huì)接受更強(qiáng)力度的血脂管理；另一方面，TG與Glu一定程度上可以反映機(jī)體代謝水平，并與免疫.炎癥反應(yīng)具有一定相關(guān)性 ?［29.30］ ，當(dāng)病人存在RA疾病時(shí)，治療過(guò)程中使用了免疫、炎癥抑制藥物，可能使TG與Glu水平出現(xiàn)反應(yīng)性降低，甚至低過(guò)處于管理中的CVD病人。這些數(shù)據(jù)均表現(xiàn)出了RA、CVD、免疫炎癥反應(yīng)之間的復(fù)雜關(guān)系，臨床中應(yīng)該加深對(duì)于炎性因子、糖脂生化等指標(biāo)的理解，值得進(jìn)一步開(kāi)展針對(duì)性的研究。另外，本研究結(jié)果顯示，心腦血管病領(lǐng)域廣泛關(guān)注的炎性因子Hcy并不因合并存在RA而發(fā)生變化，Hcy目前已被證實(shí)為CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一 ?［31］ ，本研究結(jié)果表明，Hcy可能受RA過(guò)程中的全身免疫炎癥機(jī)制影響較小，而更多的與CVD病程中的微血管炎癥機(jī)制相關(guān)。

本研究還存在著一定局限性，涉及的病人來(lái)自同一醫(yī)院，對(duì)臨床數(shù)據(jù)的收集可能會(huì)造成偏倚。研究涉及病人總計(jì)639例，進(jìn)行了多次分組，此樣本量條件下，仍會(huì)存在部分誤差，后續(xù)可進(jìn)一步擴(kuò)充納入人數(shù)；其次，研究在觀察疾病臨床特征時(shí)著重收集病人的一般情況、既往病情、理化檢查等有據(jù)可查的資料，因回顧性研究的局限性，舍棄了如疾病活動(dòng)度（DAS.28）積分 ?［32］ 、健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（SF.36） ?［33］ 等需現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)詢(xún)的評(píng)估方式，尚需設(shè)計(jì)更精密的前瞻性研究進(jìn)行復(fù)核。

綜上所述，本研究立足于血瘀證這一基本中醫(yī)證候，針對(duì)RA合并CVD病人進(jìn)行了一系列病證結(jié)合的實(shí)質(zhì)性臨床特征分析，觀察了RA合并CVD病人的臨床特征，發(fā)現(xiàn)了由血瘀證帶來(lái)的Hb指標(biāo)的特殊差異，進(jìn)一步在同為血瘀證的3類(lèi)人群中進(jìn)行臨床特征的比較，發(fā)現(xiàn)RA合并CVD病人與CVD病人相比存在較大差異，并由此推斷當(dāng)RA與CVD合并存在時(shí)，病人的Hb、TC等特征指標(biāo)受體內(nèi)免疫.炎癥反應(yīng)影響，臨床表現(xiàn)更傾向于近似RA。本研究在既往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以RA合并CVD人群為研究對(duì)象，從重點(diǎn)證型血瘀證出發(fā)，進(jìn)行了一定規(guī)模的病人臨床特征分析，進(jìn)一步加深了對(duì)RA及CVD風(fēng)險(xiǎn)防控的理解，為臨床醫(yī)師提供了一定的診療證據(jù)。

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（收稿日期：2022.06.28）

（本文編輯 鄒麗）