祁福敏 蘇睿 郝劍 蘇麗 范倩 李昕 魏蔚

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（郵編300052）

作者簡(jiǎn)介：祁福敏（1996），女，醫(yī)師，主要從事ANCA相關(guān)性血管炎方面研究。E-mail：qifumin0607@163.com

△通信作者 E-mail：tjweiwei2003@163.com

摘要：目的 分析顯微鏡下多血管炎（MPA）相關(guān)間質(zhì)性肺?。↖LD）患者合并新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床特征，初步探究新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫苗的保護(hù)作用。方法 納入確診的MPA-ILD患者，同時(shí)符合《新型冠狀病毒感染診療方案（第十版）》制定的COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均有明確SARS-CoV-2抗原或核酸檢測(cè)陽(yáng)性證據(jù)。收集并分析患者臨床資料，ILD影像學(xué)分型，SARS-CoV-2疫苗接種情況、臨床分型及預(yù)后。結(jié)果 共納入37例MPA-ILD患者，女14例，男23例。32例在并發(fā)COVID-19時(shí)MPA病情處于緩解期，31例同時(shí)維持免疫抑制劑或生物制劑治療。ILD的影像學(xué)類(lèi)型以尋常型間質(zhì)性肺炎（15例）和非特異性間質(zhì)性肺炎（14例）為主，剩余8例分型不確定。COVID-19分型中，27例為輕癥，5例因COVID-19死亡。11例未接種疫苗，26例接種SARS-CoV-2滅活疫苗，其中11例完成3劑次加強(qiáng)免疫。接種疫苗患者COVID-19輕癥比例高于未接種疫苗組（P=0.038）。多因素分析顯示接種疫苗為MPA-ILD患者合并COVID-19住院（OR=0.045，95%CI：0.004～0.472，P=0.010）及非輕癥感染（OR=0.049，95%CI：0.005～0.517，P=0.012）的獨(dú)立保護(hù)因素。同時(shí)MPA處于緩解期為COVID-19非輕癥感染的保護(hù)因素（OR=0.021，95%CI：0.001～0.459，P=0.014）。結(jié)論 接種SARS-CoV-2疫苗及MPA病情處于緩解期有可能減輕MPA患者合并COVID-19的嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞：顯微鏡下多血管炎；新型冠狀病毒肺炎；COVID-19疫苗

中圖分類(lèi)號(hào)：R593.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231791

Study on the protective effect of vaccine in patients with microscopic polyangiitis-interstitial lung disease complicated with COVID-19 infection

QI Fumin， SU Rui， HAO Jian， SU Li， FAN Qian， LI Xin， WEI Wei△

Department of Rheumatology and Immunology， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China

△Corresponding Author E-mail： tjweiwei2003@163.com

Abstract： Objective To analyze the clinical features of microscopic polyangiitis （MPA）-associated interstitial lung disease （ILD） patients infected with coronavirus disease-2019 （COVID-19），and investigate the protective effect of SARS-CoV-2 vaccine. Methods Patients with MPA-ILD in the General Hospital of Tianjin Medical University were included， and patients also met the diagnostic criteria for COVID-19 in accordance with the COVID-19's diagnosis and treatment plan （10th Edition）. All of patients had positive evidence of coronavirus antigens or positive nucleic acid tests. Clinical data of patients， ILD imaging typing， COVID-19 vaccination， clinical typing and prognostic results were collected and analyzed. Results Thirty-seven patients with MPA-ILD were included， including 14 females and 23 males. Thirty-two patients with MPA were in remission at the time of infection with COVID-19， and 31 were maintained on concurrent immunosuppressive/biologic therapy. The original imaging type of MPA-ILD was predominantly usual interstitial pneumonia （UIP， 15 cases） and nonspecific interstitial pneumonia （NSIP， 14 cases）. The typing of the remaining 8 cases was inconclusive. Of the COVID-19 subtypes， 27 patients were mild infection， and 5 dead due to COVID-19. Eleven patients were unvaccinated， and 26 received inactivated vaccine. Among them， 11 completed 3-dose of booster immunization. The proportion of patients with mild COVID-19 was significantly higher in MPA-ILD patients with vaccinated patient group than that in the unvaccinated patient group （P=0.038）. Multifactorial analysis showed that vaccines were an independent protective factor for MPA-ILD patients with COVID-19 infection （OR=0.045， 95%CI： 0.004-0.472， P=0.010） and non-mild infection （OR=0.049， 95%CI： 0.005-0.517， P=0.012）. Moreover， MPA in remission was a protective factor for COVID-19 non-mild infections （OR=0.021， 95%CI： 0.001-0.459， P=0.014）. Conclusion Vaccination and MPA in remission may reduce the severity of COVID-19 infection in patients with MPA.

Key words： microscopic polyangiitis; COVID-19; COVID-19 vaccines

顯微鏡下多血管炎（MPA）是一種壞死性小血管炎，以多系統(tǒng)受累、血清中存在抗髓過(guò)氧化物酶（MPO）陽(yáng)性的抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）為主要特點(diǎn)，預(yù)后不佳［1］。該病易出現(xiàn)肺部受累，其中以間質(zhì)性肺?。↖LD）最為突出，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑（如利妥昔單抗）為主要治療方案。新型冠狀病毒病肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的感染，發(fā)病率和病死率高，臨床癥狀多樣［2］。對(duì)COVID-19的大規(guī)模人群調(diào)查結(jié)果表明，風(fēng)濕性疾?。ò?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等）患者合并COVID-19相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，并且在接受免疫抑制治療的群體中出現(xiàn)重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［3］。但尚無(wú)數(shù)據(jù)表明MPA-ILD患者合并COVID-19的情況。本文旨在了解MPA-ILD患者SARS-CoV-2感染的風(fēng)險(xiǎn)及SARS-CoV-2疫苗對(duì)其是否具有保護(hù)作用，初步探究COVID-19不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年1月—2023年7月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院診斷明確的MPA患者224例。MPA診斷需符合2022年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）或2012年國(guó)際Chapel Hill共識(shí)會(huì)議發(fā)布的MPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。排除藥物或感染繼發(fā)的MPA、未合并ILD及合并其他自身免疫性疾病的患者后，MPA合并ILD（MPA-ILD）患者172例。進(jìn)行電話及門(mén)診隨訪明確SARS-CoV-2感染及SARS-CoV-2疫苗接種情況，其中19例否認(rèn)SARS-CoV-2感染史，116例曾于COVID-19大流行期間出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、咳嗽、咳痰等可疑感染癥狀，但未進(jìn)行抗原或核酸檢測(cè)證實(shí)。最終將具有明確SARS-CoV-2感染證據(jù)的37例MPA-ILD患者納入本研究。

1.2 研究方法 收集并記錄患者性別、年齡、吸煙狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、是否合并高血壓病或糖尿病等臨床資料。記錄患者合并COVID-19時(shí)MPA病情及應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑的種類(lèi)。對(duì)于MPA病情緩解定義為無(wú)任何臨床癥狀，激素用量不超過(guò)每日2片，且無(wú)新發(fā)的器官損害。依據(jù)患者患COVID-19前最近一次胸部HRCT影像，結(jié)合《2018中國(guó)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》進(jìn)行ILD影像學(xué)分類(lèi)［4］。統(tǒng)計(jì)患者SARS-CoV-2疫苗接種情況，并按照是否接種疫苗分組比較。

同時(shí)參考《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》進(jìn)行臨床分型，對(duì)于以上呼吸道感染為主要表現(xiàn)的輕型患者定義為輕癥；出現(xiàn)特征性新冠病毒感染肺炎表現(xiàn)、呼吸衰竭、休克的中型、重型及危重型患者定義為非輕癥。記錄COVID-19住院及死亡等不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以[x] ±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以例（%）表示，使用Fisher確切概率法進(jìn)行比較。二元Logistic回歸分析預(yù)后危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MPA-ILD合并COVID-19的臨床特點(diǎn) 共納入37例診斷明確的MPA-ILD患者，其中女14例（37.8%），男23例（62.2%），診斷年齡（67.27±6.36）歲，中位病程4.0（1.0，7.5）年，BMI（22.98±3.17）kg/m?。有吸煙史者19例，合并糖尿病4例，合并高血壓12例。在并發(fā)COVID-19時(shí)，32例MPA處于疾病緩解期，31例有免疫抑制劑或生物制劑維持緩解治療，包括環(huán)磷酰胺（CTX）21例，嗎替麥考酚酯（MMF）5例，利妥昔單抗（RTX）2例，他克莫司1例，雷公藤多苷1例，來(lái)氟米特1例。ILD的影像學(xué)分型：尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）15例，非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）14例，剩余8例分型不確定。37例MPA-ILD患者中有26例接種了SARS-CoV-2疫苗（均為滅活疫苗），其中11例完成了3劑次的加強(qiáng)免疫，15例完成2劑次疫苗接種。接種與未接種SARS-CoV-2疫苗患者在年齡、病程、性別比例、BMI、MPA緩解期等方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 MPA-ILD患者COVID-19的嚴(yán)重程度分型及預(yù)后 COVID-19分型中，輕癥27例，非輕癥10例，9例因COVID-19住院治療，其中5例死亡。與未接種疫苗組相比，接種疫苗組不僅COVID-19輕癥比例高，且因COVID-19住院患者比例降低。接種疫苗組與未接種疫苗組在COVID-19相關(guān)死亡方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 COVID-19不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素分析 結(jié)果顯示，接種疫苗（未接種=0，接種=1）為MPA-ILD患者因COVID-19住院（未住院=0，住院=1）的獨(dú)立保護(hù)因素，見(jiàn)表3。接種疫苗和MPA處于緩解期（未緩解=0，緩解=1）為COVID-19非輕癥感染（輕癥=0，非輕癥=1）的保護(hù)因素。而患者ILD影像學(xué)類(lèi)型（非UIP=0， UIP=1）以及新冠感染時(shí)是否應(yīng)用免疫抑制治療（否=0，是=1）均不是新型冠狀病毒感染不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 自身免疫病患者合并COVID-19情況 自身免疫性疾病的患者通常感染風(fēng)險(xiǎn)增加。接受免疫抑制劑或生物制劑治療的自身免疫病患者免疫原性受損，尤其在接受利妥昔單抗或嗎替麥考酚酯治療的群體中［5-6］。但意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，自身免疫性疾病患者合并COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)似乎并沒(méi)有增加［7］。糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的長(zhǎng)期治療與COVID-19預(yù)后較差無(wú)關(guān)［7-8］，這與本研究結(jié)果一致。但也有研究表明，在因突破性SARS-CoV-2感染住院的疫苗接種患者中，免疫抑制劑的使用占比更高［9］。這可能與疫苗接種時(shí)免疫反應(yīng)受損，導(dǎo)致中和抗體滴度產(chǎn)生降低相關(guān)。但本研究中并未收集到抗體滴度這部分?jǐn)?shù)據(jù)，接種疫苗患者的抗體滴度變化是否與突破性感染相關(guān)，其保護(hù)性抗體滴度最低閾值的確定仍有待進(jìn)一步研究。

已有ILD的患者在SARS-CoV-2感染的大流行背景下面臨著更高的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別和（或）種族匹配的對(duì)照受試者相比，ILD患者在合并COVID-19后比沒(méi)有ILD的匹配患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。COVID-19大流行持續(xù)影響公共健康，但是仍然缺乏關(guān)于MPA患者合并COVID-19的病死率及特定危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)。在MPA患者中可以參考與一般人群類(lèi)似的危險(xiǎn)因素，包括高齡、合并癥和男性，似乎可以預(yù)測(cè)COVID-19的不良預(yù)后結(jié)局［7-8］。有研究人員發(fā)現(xiàn)COVID-19感染與原有的結(jié)締組織病相關(guān)ILD惡化無(wú)關(guān)［12］。在COVID-19感染后，肺間質(zhì)纖維化的出現(xiàn)與高齡、急性呼吸窘迫綜合征、住院時(shí)間延長(zhǎng)、機(jī)械通氣相關(guān)［13］。但本研究未發(fā)現(xiàn)ILD的影像學(xué)類(lèi)型與COVID-19預(yù)后有關(guān)，而控制原發(fā)病使其處于病情緩解期與更好的COVID-19結(jié)局相關(guān)。

3.2 SARS-CoV-2疫苗對(duì)自身免疫病患者SARS-CoV-2感染的影響及意義 SARS-CoV-2的疫苗接種有效遏制了疾病大流行，在系統(tǒng)性風(fēng)濕病患者中同樣有效，疫苗安全性與耐受性良好，并且與原發(fā)病活動(dòng)度顯著增加無(wú)關(guān)［14-16］。但已有研究報(bào)道在醫(yī)護(hù)群體中觀察到接種新冠疫苗后的突破性SARS-CoV-2感染，同樣突破性SARS-CoV-2感染可能發(fā)生在系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病患者中［17］。與未接種疫苗的系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病患者相比，無(wú)論風(fēng)濕性疾病的類(lèi)型如何（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、ANCA相關(guān)性血管炎），接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗的患者總體COVID-19結(jié)局更好［18］。不同類(lèi)型的SARS-CoV-2疫苗在普通人群中具有公認(rèn)的安全性和有效性，雖然本研究中MPA患者接種的新冠疫苗均為滅活疫苗，但是研究結(jié)果同樣顯示接種新冠滅活疫苗可能改善COVID-19的結(jié)局。德國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在2 314例風(fēng)濕病患者中，接種了3劑次疫苗的COVID-19病死率為0.6%，加強(qiáng)免疫與較低的COVID-19相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［9］。

本研究有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量小。其次，回顧性研究避免不了選擇偏倚的產(chǎn)生，缺乏明確SARS-CoV-2感染證據(jù)的患者有可能被遺漏。未來(lái)需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以及更大的樣本量去評(píng)估COVID-19及新冠疫苗的接種對(duì)MPA-ILD或自身免疫性疾病相關(guān)ILD群體的長(zhǎng)期影響。

參考文獻(xiàn)

［1］ W?JCIK K，ASIAK A，JELENIEWICZ R，et al. Association of antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）specificity with the demographic and clinical characteristics of patients with ANCA-associated vasculitides［J］. Pol Arch Intern Med，2022，132（3）：16187. doi：10.20452/pamw.16187.

［2］ COVID is here to stay：countries must decide how to adapt［J］. Nature，2022，601（7892）：165-165. doi：10.1038/d41586-022-00057-y.

［3］ KRONBICHLER A，GEETHA D，SMITH R M，et al. The COVID-19 pandemic and ANCA-associated vasculitis-reports from the EUVAS meeting and EUVAS education forum［J］. Autoimmun Rev，2021，20（12）：102986. doi：10.1016/j.autrev.2021.102986.

［4］ 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)風(fēng)濕病相關(guān)肺血管/間質(zhì)病學(xué)組，國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心. 2018中國(guó)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)［J］. 中華內(nèi)科雜志，2018，57（8）：558-565. Group of Pulmonary Vascular and Interstitial Diseases Associated with Rheumatic Diseases，Chinese Association of Rheumatology and Immunology Physicians，Chinese Rheumatic Disease Data Center. 2018 Chinese expert-based consensus statement regarding the diagnosis and treatment of interstitial lung disease associated with connective tissue diseases［J］. Chin J Intern Med，2018，57（8）：558-565. doi：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.08.005.

［5］ RUDDY J A，CONNOLLY C M，BOYARSKY B J，et al. High antibody response to two-dose SARS-CoV-2 messenger RNA vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（10）：1351-1352. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220656.

［6］ BOYARSKY B J，RUDDY J A，CONNOLLY C M，et al. Antibody response to a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（8）：1098-1099. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220289.

［7］ EMMI G，BETTIOL A，MATTIOLI I，et al. SARS-CoV-2 infection among patients with systemic autoimmune diseases［J］. Autoimmun Rev，2020，19（7）：102575. doi：10.1016/j.autrev.2020.102575.

［8］ GALLAY L，UZUNHAN Y，BORIE R，et al. Risk factors for mortality after COVID-19 in patients with preexisting interstitial lung disease［J］. Am J Respir Crit Care Med，2021，203（2）：245-249. doi：10.1164/rccm.202007-2638LE.

［9］ HASSELI R，RICHTER J G，HOYER B F，et al. Characteristics and outcomes of SARS-CoV-2 breakthrough infections among double-vaccinated and triple-vaccinated patients with inflammatory rheumatic diseases［J］. RMD Open，2023，9（2）：e002998. doi：10.1136/rmdopen-2023-002998.

［10］ DRAKE T M，DOCHERTY A B，HARRISON E M，et al. Outcome of hospitalization for COVID-19 in patients with interstitial lung disease. An international multicenter study［J］. Am J Respir Crit Care Med，2020，202（12）：1656-1665. doi：10.1164/rccm.202007-2794OC.

［11］ ESPOSITO A J，MENON A A，GHOSH A J，et al. Increased odds of death for patients with interstitial lung disease and COVID-19：A case-control study［J］. Am J Respir Crit Care Med，2020，202（12）：1710-1713. doi：10.1164/rccm.202006-2441LE.

［12］ PANOPOULOS S，TZILAS V，BOURNIA V K，et al. COVID-19 and protection of vaccination in patients with systemic sclerosis–associated interstitial lung disease［J］. J Scleroderma Relat Disord，2023，8（2）：113-119. doi：10.1177/23971983221143252.

［13］ HAN X，F(xiàn)AN Y，ALWALID O，et al. Six-month follow-up chest CT findings after severe COVID-19 pneumonia［J］. Radiology，2021，299（1）：E177-E186. doi：10.1148/radiol.2021203153.

［14］ FURER V，EVIATAR T，ZISMAN D，et al. Immunogenicity and safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases and in the general population：a multicentre study［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（10）：1330-1338. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220647.

［15］ FRAGOULIS G E，BOURNIA V K，MAVREA E，et al. COVID-19 vaccine safety and nocebo-prone associated hesitancy in patients with systemic rheumatic diseases：a cross-sectional study［J］. Rheumatol Int，2022，42（1）：31-39. doi：10.1007/s00296-021-05039-3.

［16］ SIMONCELLI E，CONTICINI E，COLAFRANCESCO S，et al. Multicentre case-control study evaluating the safety of anti-SARS-CoV-2 vaccines in a cohort of patients with systemic vasculitis［J］. Clin Exp Rheumatol，2023，41（4）：922-927. doi：10.55563/clinexprheumatol/if8nka.

［17］ BERGWERK M，GONEN T，LUSTIG Y，et al. Covid-19 breakthrough infections in vaccinated health care workers［J］. N Engl J Med，2021，385（16）：1474-1484. doi：10.1056/NEJMoa2109072.

［18］ PAPAGORAS C，F(xiàn)RAGOULIS G E，ZIOGA N，et al. Better outcomes of COVID-19 in vaccinated compared to unvaccinated patients with systemic rheumatic diseases［J］. Ann Rheum Dis，2022，81（7）：1013-1016. doi：10.1136/annrheumdis-2021-221539.

（2023-11-19收稿 2024-01-09修回）

（本文編輯 李鵬）