［摘要］目的探索長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA） UCA1表達(dá)與食管鱗癌患者放療敏感性的相關(guān)性。方法選取2020年2月—2022年2月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的80例食管鱗癌患者作為食管癌組，選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的50例受試者作為對(duì)照組。實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)所有受試者的血漿lncRNA UCA1表達(dá)水平并進(jìn)行比較，分析食管癌患者lncRNA UCA1水平與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系及與放療敏感性的關(guān)系。結(jié)果食管癌組血漿lncRNA UCA1水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同性別、年齡及是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血漿lncRNA UCA1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的食管鱗癌患者血漿lncRNA UCA1水平高于Ⅰ+Ⅱ期的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將血漿lncRNA UCA1水平進(jìn)行三等分后，使用logistic回歸分析血漿lncRNA UCA1水平與食管鱗癌放療敏感性之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，經(jīng)多因素校正后，與低水平組（血漿lncRNA UCA1水平＜0.12）的患者比較，中水平組（血漿lncRNA UCA1水平為0.12～0.23）和高水平組（血漿lncRNA UCA1水平＞2.31）的患者對(duì)放療的敏感性均顯著降低（P＜0.05）。結(jié)論血漿lncRNA UCA1是預(yù)測(cè)食管鱗癌患者放療敏感性的獨(dú)立影響因素，有助于臨床上對(duì)食管癌鱗患者的放療敏感性進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，為食管鱗癌的治療提供了新的思路和目標(biāo)。

［關(guān)鍵詞］食管鱗癌；放療敏感性；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；相關(guān)性

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.009

The Correlation between the Expression of Long Non-coding RNA UCA1 andthe Radio-sensitivity of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients

Pan Guangpeng，Lu Yanrong**

Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830011

**Corresponding author：LuYanrong，email：18999899811@163.com

［Abstract］ObjectiveTo explore the correlation between the expression of long non-coding RNA（lncRNA） UCA1 and radiotherapy sensitivity in patients with esophageal squamous cell carcinoma.MethodsA total of 80 patients with esophageal squamous cell carcinoma admitted to the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University from February 2020 to February 2022 were selected as the esophageal cancer group，and 50 subjects who underwent health examinations in our hospital during the same period were selected as the control group.Real time fluorescence quantitative PCR was used to detect the plasma lncRNA UCA1 expression levels of all subjects and compare them.The relationship between lncRNA UCA1 levels and clinical pathological indicators in esophageal cancer patients，as well as their relationship with radiation sensitivity，was analyzed.ResultsThe plasma lncRNA UCA1 levels in the esophageal cancer group were higher than those in the control group，and the difference was statistically significant（Plt;0.05）.There was no statistically significant difference in plasma lncRNA UCA1 levels among patients of different genders，ages，and lymph node metastases or not（Pgt;0.05）;The plasma lncRNA UCA1 levels in patients with TNM stage Ⅲ+Ⅳ esophageal squamous cell carcinoma were higher than those in patients with stage Ⅰ+Ⅱ，and the difference was statistically significant（Plt;0.05）.After dividing plasma lncRNA UCA1 levels into three equal parts，logistic regression was used to analyze the relationship between plasma lncRNA UCA1 levels and radiotherapy sensitivity for esophageal squamous cell carcinoma.The results showed that after multiple factor adjustment，compared with patients in the low-level group（plasma lncRNA UCA1 levelslt;0.12），patients in the moderate level group（plasma lncRNA UCA1 levels ranging from 0.12 to 0.23） and the high-level group（plasma lncRNA UCA1 levelsgt;2.31） showed a significant decrease in radiotherapy sensitivity（Plt;0.05）.ConclusionPlasma lncRNA UCA1 is an independent influencing factor in predicting the radiotherapy sensitivity of esophageal squamous cell carcinoma patients，which helps to early predict the radiotherapy sensitivity of esophageal squamous cell carcinoma patients in clinical practice and provides new ideas and goals for the treatment of esophageal squamous cell carcinoma.

［Key words］Esophageal squamous cell carcinoma;Radiotherapy sensitivity;Long non-coding RNA;Relativity

食管癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅［1］。在過(guò)去幾十年中，盡管食管癌的診斷和治療取得了顯著的進(jìn)展，但預(yù)后仍然相對(duì)較差［2］。放療是治療食管癌的重要方法之一，因非侵入性、相對(duì)較少的副作用和廣泛適用性等特點(diǎn)而成為食管癌的重要治療方式之一［3］。然而，患者之間對(duì)放療的敏感性存在明顯差異，因此需要尋找對(duì)放療敏感性具有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)個(gè)體化治療［4］。液體活檢技術(shù)作為體外診斷的重要組成部分，發(fā)展迅速，液體活檢可通過(guò)檢測(cè)患者血液樣本中的腫瘤細(xì)胞DNA或RNA，進(jìn)而對(duì)不同的腫瘤疾病進(jìn)行診斷及預(yù)后的判斷［5］。在液體活檢中，通過(guò)檢測(cè)血液中的腫瘤標(biāo)志物或腫瘤相關(guān)分子可以提供關(guān)于腫瘤類型、進(jìn)展和治療反應(yīng)的信息［6］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）作為一類具有調(diào)控基因表達(dá)功能的RNA分子，近年來(lái)在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用引起了廣泛關(guān)注［7-8］。其中，lncRNA UCA1（Urothelial cancer associated 1）被發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤患者中存在異常表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和治療反應(yīng)密切相關(guān)，尤其與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示lncRNA UCA1可能在食管癌患者的總體生存期中起到獨(dú)立預(yù)后因素的作用［9-11］。目前關(guān)于lncRNA UCA1在食管癌放療敏感性中的角色尚不清楚，因此，本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)作為主要分析工具，旨在探究lncRNA UCA1表達(dá)與食管鱗癌患者放療敏感性的相關(guān)性，進(jìn)而探究其在預(yù)測(cè)食管腫瘤放療效果中的潛在意義。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2020年2月—2022年2月本院收治的80例食管鱗癌患者為食管癌組，其中男42例、女38例，年齡60～80歲，平均（69.58±7.56）歲，國(guó)際UICC/AJCC第八版食管癌TNM分期Ⅰ期26例、Ⅱ期23例、Ⅲ期18例、Ⅳ期13例，39例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，41例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同時(shí)選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的50例受試者作為對(duì)照組，其中男25例，女25例，年齡61～82歲，平均（69.77±6.99）歲。食管癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為鱗癌；②年齡＞60歲；③研究資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有系統(tǒng)惡性腫瘤；②合并肝腎功能嚴(yán)重障礙等疾病。兩組受試者年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2放療方法

患者常規(guī)取仰臥位，雙手交叉放置于頭頂部位并進(jìn)行固定。先進(jìn)行體膜固定，然后同等體位狀態(tài)下以大孔徑CT模擬機(jī)進(jìn)行定位，圖像上傳至瓦里安靶區(qū)系統(tǒng)，參照《中國(guó)食管癌放射治療指南2020版》，由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的主治及以上級(jí)別的醫(yī)師勾畫并制定放療計(jì)劃。腫瘤靶區(qū)是指肉眼可見(jiàn)或可觸及的、可通過(guò)影像學(xué)檢查證實(shí)的具有一定形狀和大小的惡性病變范圍，包括轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移灶。其中腫瘤體積參照食管鋇餐影像圖片以及食管鏡檢查圖像，包括短直徑在1 cm以上的腫大淋巴結(jié)。臨床靶體積則包括可見(jiàn)腫瘤靶區(qū)的前后左右各向外放0.5 cm，頭腳方向則各外放2.0～3.0 cm。脊髓受到的劑量不超過(guò)45 Gy，心臟的V40（接收40 Gy劑量的體積百分比）不超過(guò)40%，雙肺的V20（接收20 Gy劑量的體積百分比）不超過(guò)20%。患者均采用6 MV X射線，分次劑量為1.8～2.0 Gy，每周進(jìn)行5次，總劑量為50～60 Gy。

1.3受試者樣本收集

所有食管癌患者在根治性放療前和放療后的4周進(jìn)行血液采樣，對(duì)照組則在體檢時(shí)采樣。采樣時(shí)，所有患者以空腹?fàn)顟B(tài)進(jìn)行無(wú)菌靜脈血采集，采集量為3.0～5.0 mL，置于EDTA抗凝管中，4℃冰箱放置30 min后，以12 000 r/min離心10 min，收集上清并在4℃下以12 000 r/min離心10 min，繼續(xù)收集上清并轉(zhuǎn)移到新的離心管中。隨后，取250 μL血漿加入750 μL TRIzol試劑（Takara公司，日本）中，并在-80℃狀態(tài)下保存待用。

1.4總RNA和cDNA的提取

將待測(cè)血漿和TRizol試劑混合后靜置5 min；加入0.2 mL氯仿，蓋緊蓋子，劇烈震動(dòng)30 s，靜置3 min；置于4℃，以12 000 r/min離心15 min，此時(shí)混濁液分為3層，分別為核酸層、蛋白質(zhì)層和有機(jī)相層。取500 μL上清液到新離心管后，向其中添加500 μL的異丙醇，混合均勻后靜置10 min；置于4℃，以12 000 r/min離心10 min，棄去上清液，此時(shí)底部會(huì)有白色膠狀沉淀。最后向沉淀中加入1 mL 75%乙醇，輕輕混勻（沉淀不溶解），置于4℃以12 000 r/min離心5 min，棄去離心管內(nèi)的上清液；將沉淀的RNΑ樣品晾干，并加入適量的焦碳酸二乙酯水溶解。使用RNA濃度分析儀對(duì)血漿內(nèi)的總RNΑ進(jìn)行純度、濃度的分析與鑒定。根據(jù)PrimeScriptTM RT Master Mix逆轉(zhuǎn)錄試劑盒的說(shuō)明書要求，將預(yù)先混合處理好的Premix與模板RNΑ和水加入混合物中，在37℃下反應(yīng)15 min，然后進(jìn)行85℃ 5s、4℃ 5s的程序，即可快速獲得cDNΑ，保存在-80℃冰箱內(nèi)備用。

1.5實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)lncRNA UCA1

使用SYBR Premix Ex Taq Ⅱ試劑盒進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)血漿中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)。引物序列（由上海生工合成）：lncRNA UCA1正向引物5′-GGTΑGΑΑΑΑΑGCΑΑCCΑCGΑΑGC-3′，反向引物5′-ΑCΑTΑΑΑCCTCTGTCTGTGΑGT-GCC-3′；GΑPDH正向引物5′-GGΑGTCCΑCTGGCGTCTT-3′，反向引物5′-GΑGTCCT-TCCΑCGΑTΑCCΑΑ-3′。使用美國(guó)Bio-Rad公司的CFX96定量PCR擴(kuò)增儀檢測(cè)lncRNΑ UCA1在血漿中的表達(dá)?？偡磻?yīng)體系為25.0 μL，包括cDNΑ 2.0 μL、上游和下游引物各1.0 μL、滅菌的焦碳酸二乙酯水8.5 μL、SYBR Premix Ex Taq Ⅱ 試劑12.5 μL。接下來(lái)設(shè)置反應(yīng)條件：預(yù)變性為95℃ 30 s，退火為95℃ 5 s，延伸為60℃ 30 s，進(jìn)行40個(gè)循環(huán)反應(yīng)，然后通過(guò)溶解曲線來(lái)檢測(cè)PCR產(chǎn)物的特異性。每個(gè)樣本設(shè)置3個(gè)重復(fù)操作，取CT值的平均值，使用相對(duì)定量2-ΔCt方法進(jìn)行RNA表達(dá)水平的統(tǒng)計(jì)分析。

1.6放療效果評(píng)價(jià)

在放療后的第3周和第6周進(jìn)行鋇餐檢查以評(píng)估療效，放療后的第5周進(jìn)行CT檢查以評(píng)價(jià)療效。以國(guó)際抗癌聯(lián)盟中療效標(biāo)準(zhǔn)作為參照，使用食管鋇餐X射線來(lái)評(píng)估放療后的近期療效，效果評(píng)價(jià)包括完全緩解、部分緩解和無(wú)緩解，并以完全緩解及部分緩解定義為有效，其他定義為無(wú)效。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P1，P3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用logistic回歸模型分析食管癌患者lncRNA UCA1水平與放療敏感性的關(guān)系；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組受試者lncRNA UCA1表達(dá)水平比較

對(duì)照組的血漿lncRNA UCA1水平為0.04（0.01，0.05），放療前食管癌組血漿lncRNA UCA1水平為0.16（0.12，0.22），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2.764，P＜0.05）。

2.2食管鱗癌患者lncRNA UCA1水平與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系

不同性別、年齡及是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血漿lncRNA UCA1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的食管鱗癌患者血漿lncRNA UCA1水平高于Ⅰ+Ⅱ期的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3食管鱗癌患者lncRNA UCA1水平與放療敏感性的關(guān)系

40例食管鱗癌患者放療后出現(xiàn)緩解，其中29例部分緩解，11例為完全緩解。將血漿lncRNA UCA1水平進(jìn)行三等分后，lncRNA UCA1水平越高患者的有效率越低（χ2=6.883，P=0.032）。以患者放療后的有效情況為因變量，使用logistic回歸模型分析血漿lncRNA UCA1水平與食管鱗癌放療敏感性之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，經(jīng)年齡、性別、TNM分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移校正后，與低水平組（lncRNA UCA1＜0.12）比較，中水平組（lncRNA UCA1在0.12～0.23）和高水平組（lncRNA UCA1gt;2.31）患者對(duì)放療的敏感性均顯著降低（P＜0.05），表明血漿lncRNA UCA1水平是預(yù)測(cè)食管鱗癌患者放療敏感性的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表2。

3討論

食管鱗癌早期癥狀不明顯，因此許多患者在出現(xiàn)明顯癥狀或在臨床確診時(shí)已進(jìn)入中晚期階段，這也進(jìn)一步導(dǎo)致其總體五年存活率較低［12］。食管癌因其部位特殊性，對(duì)于那些中晚期食管癌患者，已經(jīng)失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)的情況下，通常采用綜合治療方案，其中放療是主要手段，同時(shí)也會(huì)結(jié)合化學(xué)療法、分子靶向治療等其他學(xué)科的治療方法。進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者的預(yù)后及延長(zhǎng)生存期［13-14］。然而患者對(duì)放療的敏感性往往存在一定的差異，在臨床上可以觀察到食管癌患者通常對(duì)放療表現(xiàn)出一定程度的抵抗性，導(dǎo)致患者的復(fù)發(fā)率較高。因此，尋找預(yù)測(cè)食管癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物具有重要的臨床意義，可以為臨床醫(yī)生選擇針對(duì)性的治療策略提供指導(dǎo)，將食管癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

近些年來(lái)，lncRNA在腫瘤領(lǐng)域成為研究的焦點(diǎn)。既往研究表明，lncRNA參與了腫瘤抑制和致癌途徑中的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，涉及表觀遺傳學(xué)水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平等方面，其表達(dá)異常與癌癥的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及患者的預(yù)后密切相關(guān)［15］。lncRNA UCA1可通過(guò)一系列的復(fù)雜機(jī)制招募多種蛋白復(fù)合物，進(jìn)而對(duì)下游的靶基因進(jìn)行調(diào)控，參與調(diào)控多種癌癥相關(guān)信號(hào)通路和生物學(xué)過(guò)程。有研究表明，lncRNA UCA1在腫瘤細(xì)胞中能夠調(diào)控多種關(guān)鍵信號(hào)通路，影響細(xì)胞的增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程［16］。lncRNA UCA1能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。lncRNA UCA1對(duì)腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控和腫瘤血管生成等方面也具有重要作用。目前的研究顯示，lncRNA UCA1在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤組織中異常表達(dá)，并具有明顯的致癌作用［17］。此外有研究表明，通過(guò)重排基因表達(dá)模式，lncRNA UCA1可能引發(fā)上皮間質(zhì)化進(jìn)程中相關(guān)因子的異常表達(dá)，從而增加食管鱗癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，這可能導(dǎo)致抗放療機(jī)制的改變，使得食管鱗癌患者對(duì)放療不敏感，進(jìn)而影響治療效果［18］。然而，目前關(guān)于血漿lncRNA UCA1在食管癌中的表達(dá)以及與放療敏感性之間關(guān)系的研究還很少見(jiàn)。

本研究說(shuō)明低lncRNA UCA1水平的食管鱗癌患者對(duì)放療較為敏感，血漿lncRNA UCA1水平較高患者腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)增加，血漿lncRNA UCA1水平是預(yù)測(cè)食管鱗癌患者放療敏感性的獨(dú)立影響因素。但本研究仍存在一定局限性。如納入的患者樣本量較少且來(lái)源較為單一，可能存在選擇性偏倚。此外，lncRNA UCA1的具體調(diào)控機(jī)制、與其他分子的相互作用以及與放療抗性相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程尚未全面探明，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究和臨床數(shù)據(jù)支持。

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（2023-07-06收稿）