［摘要］隨著世界人口老齡化日益嚴重，老年人在甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）中的比例逐漸增加。PTMC治療方案的選擇可直接影響預后與生活質量，而術前準確評估是否存在淋巴結轉移是影響治療決策及預后的關鍵因素。目前臨床主要應用超聲評估淋巴結狀態(tài)，其準確性較低，故對老年PTMC淋巴結轉移規(guī)律進行研究尤為重要。本文對PTMC患者淋巴結轉移的相關風險因素作一綜述，以期為老年PTMC患者的治療提供臨床依據(jù)。

［關鍵詞］老年；甲狀腺微小乳頭狀癌；淋巴結轉移

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.020

Emerging Insights into Cervical Lymph Node Metastasis for Elderlywith Papillary Thyroid Microcarcinoma

Li Qi，Huang Can，Zou Hongrui，Xin Jingwei**

1Department of Thyroid Surgery，China-Japan Union Hospital of Jilin University，Changchun130033

**Corresponding author：Xin Jingwei，email： xinjw@jlu.edu.cn

［Abstract］As the global population ages，the number of elderly people with papillary thyroid microcarcinoma（PTMC） is steadily rising.The selection of a treatment plan has a direct impact on the prognosis and quality of life.A correct evaluation of lymph node metastasis before surgery is the crucial aspect that influences treatment decisions and prognosis.Currently，ultrasonography is mostly used for assessing the health of lymph nodes in clinical settings，however，its precision is limited.Hence，it is crucial to examine the lymph node metastatic pattern in older individuals with PTMC.This article examines the characteristics that increase the likelihood of lymph node metastasis in individuals with PTMC.The goal is to provide a clinical foundation for treating older people with PTMC.

［Key words］Elderly;Papillary thyroid microcarcinoma;Lymph node metastasis

甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占所有甲狀腺癌的90%［1］。甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm的PTC［2］。隨著超聲檢查和活檢技術的發(fā)展，PTMC的診斷率提高，約占所有甲狀腺腫瘤的50%［3］。大多數(shù)PTMC通常表現(xiàn)為惰性，預后良好，但部分患者的預后較差，其中一個影響預后的重要因素是頸部淋巴結轉移（ Lymph node metastasis，LNM）［4］。PTMC的LNM是遵循引流途徑逐步發(fā)生的，從腺葉擴散，首先涉及中央淋巴結，然后到達同側的側頸淋巴結，最后到達對側側頸和縱隔室的淋巴結。然而，并非所有PTMC都遵循引流途徑發(fā)生淋巴結轉移。一些患者在沒有中央淋巴結受累的情況下發(fā)展為側頸淋巴結轉移，稱為“跳躍轉移”［5］。鑒于復雜的轉移模式，預防性淋巴結清掃及清掃的程度和范圍不可避免地產生很多爭議。

年齡是影響腫瘤進展和預后的重要因素。老年（≥65歲）PTMC患者的年增長率是成年人（＜65歲）的1.4倍［6］。且老年PTMC患者LNM發(fā)生率高達24.5%［7］。老年人身體機能下降，免疫力降低，恢復速度慢，合并癥較多，圍術期風險較大，故精準制定治療方案尤為重要，而是否存在LNM是決定治療方案的關鍵因素。

目前，最常見的術前評估淋巴結狀態(tài)的方法是超聲，但靈敏度不高，僅為17.35%～40.3%［7-8］。因此，本文從性別、超聲特征以及基因突變三方面闡述老年PTMC 頸部LNM的相關風險因素，同時，也闡述了其目前的治療策略進展，以期為老年PTMC患者的臨床決策提供依據(jù)。

1老年PTMC發(fā)生頸部LNM的相關風險因素

1.1性別

有研究發(fā)現(xiàn)，在老年組（≥65歲），雖然大多數(shù)PTMC患者是女性，但男性患者發(fā)生頸部LNM的百分比更高［6］。且更具侵襲性，更易發(fā)生中央組淋巴結轉移（Central lymph node metastasis，CLNM）及側頸部淋巴結轉移（Lateral lymph node metastasis，LLNM）［7-10］。大多數(shù)處于PTMC晚期的老年男性更容易發(fā)生LNM和遠處轉移，可能是由性激素水平和不健康行為（如吸煙和飲酒）引起的［11］。老年男性PTMC患者的10年特異性生存期明顯低于老年女性，男性是影響老年患者PTMC預后的獨立因素［6］。因此，在術前，男性患者應加強對頸部淋巴結狀態(tài)的體格檢查和影像學篩查，采取相對積極的治療方案。

1.2超聲特征

影響老年PTMC發(fā)生頸部LNM的超聲特征包括癌灶大小、癌灶數(shù)量、癌灶鈣化及是否發(fā)生甲狀腺腺外侵犯。

腫瘤直徑越大，LNM的風險就越高，但沒有明確的臨界值［8］。一些研究認為，在老年群體中0.5 cm是LNM風險高低的閾值，而有研究則認為腫瘤直徑＞0.6 cm或0.7 cm與LNM顯著相關［6，8，12］。與大腫瘤相比，老年患者的微癌表現(xiàn)出更穩(wěn)定的生物學行為，即侵襲性和進展性更?。?］。但在1 cm范圍內，老年患者的PTMC還是表現(xiàn)為腫瘤越大侵襲性越高的規(guī)律，即更易出現(xiàn)頸部LNM，導致患者預后不良。

根據(jù)癌灶數(shù)量，將PTMC分為單灶和多灶。多灶是獨立預測老年PTMC患者CLNM的危險因素，也是PTMC患者LLNM的獨立危險因素［10，13］。多灶性可能起源于單個原發(fā)腫瘤的腺內擴散，與腫瘤復發(fā)獨立相關［10］。術后病理顯示，19.2%的PTMC患者存在多發(fā)病灶，伴有CLNM的多灶性病例明顯高于無CLNM的多灶病例［9］。因此，多灶的老年患者應仔細評估頸部淋巴結的狀態(tài)。

癌灶鈣化是由血管和纖維增生引起的鈣鹽沉積，而癌灶內部鈣化會影響糖蛋白等因子表達，促進腫瘤生長，從而容易發(fā)生LNM。癌灶鈣化根據(jù)程度分為微鈣化、粗鈣化、弧形鈣化和無鈣化，其中微鈣化的發(fā)生率較高，在PTMC患者中，與LNM尤其是CLNM有較高相關性［12］。CLNM在伴有鈣化的老年群體中頻率更高［14］。老年患者如發(fā)現(xiàn)結節(jié)內存在多發(fā)的微鈣化，應綜合考量此因素作為CLNM的危險信號。

甲狀腺腺外侵犯（Extrathyroidal extension，ETE）是老年患者頸部LNM相關性非常強的一個危險因素［7］。它不僅增加了PTMC患者CLNM的風險，也使PTMC患者發(fā)生LLNM的概率更大［8］。因為一旦腫瘤細胞侵入甲狀腺包膜和甲狀腺外組織，很容易沿著甲狀腺周圍豐富的淋巴組織轉移到周圍的淋巴結［10］。由于超聲的診斷靈敏度差，甲狀腺的解剖學復雜，PTMC病例術前超聲很難檢測到局部腫瘤浸潤。但一定程度上ETE與甲狀腺包膜侵犯密切相關，造成超聲下包膜不連續(xù)，有研究結果表明，包膜不連續(xù)是CLNM的獨立危險因素［9］。此外， ETE也是PTMC患者預后較差的一個因素，并且與頸部LNM的存在和較低的無病生存率有關［13］。所以伴有ETE的老年患者更傾向于進行淋巴結清掃的手術治療。

1.3基因突變

目前發(fā)現(xiàn)，與老年PTMC發(fā)生頸部LNM相關的基因突變包括：BRAF V600E突變、RET重排、TERT啟動子突變以及多基因突變。

BRAF V600E突變是PTMC進展中最常見和最關鍵的遺傳事件，是PTMC頸部LNM的危險因素［15-16］。該基因與高齡有關，陽性比例在老年群體中更高，是PTMC中CLNM的獨立危險因素［17-18］。與BRAF陰性相比，BRAF陽性更具侵襲性，表現(xiàn)為高細胞變異、ETE、LNM和較晚分期的頻率更高，老年患者復發(fā)概率更高［19］。對老年PTMC患者穿刺活檢的同時進行BRAF基因檢測，這對優(yōu)化老年PTMC的初始治療、監(jiān)測和管理方面具有有益影響。

RET重排是PTMC中第二常見的遺傳改變，但僅發(fā)生于2%的人群，尤其是高齡群體，與侵襲性臨床特征有關［20］。此外，與BRAF突變相比，雖然BRAF突變的淋巴結數(shù)比RET突變多，但RET突變的陽性淋巴結數(shù)更多［21］。但也有研究表明，存在RET重排的PTMC與頸部LNM等侵襲性臨床特征無顯著相關性［22］。

TERT啟動子突變與老年患者之間存在顯著關聯(lián)， TERT啟動子突變患者的平均年齡為59.2歲，而無TERT啟動子突變患者的平均年齡為44.9歲［23-24］。說明TERT啟動子突變更易出現(xiàn)在年齡較大的老年群體。此外，這一突變主要見于晚期、LNM、ETE 及腫瘤較大的老年患者［17，24］。因該突變主要是PTC發(fā)育過程中的晚期遺傳事件，故與PTCgt;1 cm相比，PTMC中TERT啟動子突變的發(fā)生率較低。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，僅4.7%的PTMC病例存在TERT啟動子突變，但該突變與頸部LNM無關［24］。

前面描述的基因突變，除BRAF V600E基因突變外，在其他單基因突變的PTMC老年患者群體中，均因該突變的發(fā)生率較低，而與LNM等侵襲性臨床特征的相關性不顯著。當這些基因突變共存時，或許展現(xiàn)了侵襲性發(fā)展中的強大協(xié)同作用。BRAF V600E與TERT啟動子突變共存在老年群體更為常見，與幾乎所有高危特征相關，包括LNM、較晚分期，復發(fā)率也最高［25］。伴隨BRAF V600E突變的PTMC患者約3.43%存在TERT 啟動子突變，并且與LNM呈正相關［24］。BRAF V600E突變與RET重排共存也均比單一基因突變的LNM發(fā)生率更高，兩種突變共存的情況下尤其具有侵襲性［23］。不同的基因突變即使具有不同的臨床特征，但當多基因突變共存時，似乎都傾向于以更具侵襲性的方式表現(xiàn)為甲狀腺外軟組織浸潤或LNM［26］。

2老年PTMC相關治療策略

目前，老年PTMC的治療方案主要包括開放手術、主動監(jiān)測以及超聲下射頻消融術，后兩者不適用臨床淋巴結陽性的老年PTMC患者。對于臨床淋巴結陰性（cN0期）患者具體開展哪種治療方式，不僅要對淋巴結狀態(tài)進行確切評估，還要結合相關風險因素，評估LNM風險性的高低。

美國甲狀腺協(xié)會指南（2015 年版）對cN0期的低風險PTMC患者主張腺葉切除術，但不推薦預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃（Preventive central lymph node dissection，p-CLND）［2］。在中國，鑒于亞洲PTMC患者的LNM發(fā)病率較高，并且術前超聲檢查在中央?yún)^(qū)（尤其是Ⅶ區(qū)）方面的局限性，如頸部中央?yún)^(qū)解剖結構復雜性、與炎性淋巴結難以區(qū)分、超聲探頭不能很好地貼合頸部皮膚、肥胖患者頸部較短較粗，不易探及全中央?yún)^(qū)范圍等，根治性甲狀腺切除術及p-CLND仍然是PTMC的主要治療手段［27］。2016年版《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診療專家共識和指南》也表明p-CLND在技術支持下是可行的［28］。

日本內分泌外科學會認為沒有LNM證據(jù)的低風險PTMC患者，進展率較低，主動監(jiān)測是一種安全的管理策略，能夠以低成本保持生活質量［29］。

微創(chuàng)射頻消融技術也可應用于PTMC的治療。韓國于2017年發(fā)布的《射頻消融術指南》建議，將熱消融作為拒絕或無法接受手術高風險的原發(fā)性甲狀腺癌患者的替代方法［30］。

3小結

老年PTMC患者的治療策略比成人的治療策略復雜得多，這可能是由于與年齡相關的生理變化，有限的社會支持和合并癥較多。而準確評估LNM的風險，是做出治療決策和影響患者預后的關鍵一步。對于cN0期老年PTMC患者，若存在LNM高風險因素，應仔細評估淋巴結狀態(tài)，或進一步行CT檢查、淋巴結穿刺活檢及基因診斷等，在全身狀況良好的前提下，應考慮積極治療，包括甲狀腺全切除術、適當?shù)牧馨徒Y清掃；而對于LNM低風險的老年患者根據(jù)實際情況采取主動監(jiān)測或射頻消融術，最大限度地減少因過度治療而造成老年患者的潛在危險。

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（2023-11-17收稿）