［摘 要］傳統(tǒng)觀念認為人體大腦內(nèi)的淋巴系統(tǒng)不存在淋巴管，但近年來的研究逐步證實了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與腦膜淋巴管的存在。阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性病變，腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙可能促進其發(fā)生發(fā)展。因此，基于腦淋巴系統(tǒng)治療AD的現(xiàn)狀和存在的問題，本文對腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙在AD中的表現(xiàn)、通過頸深部淋巴管-靜脈吻合術(shù)改善該循環(huán)障礙進而治療AD的可行性作一綜述，為AD的治療提供參考。

［關(guān)鍵詞］膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)；腦膜淋巴管；阿爾茨海默??；淋巴管-靜脈吻合術(shù)

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.06.016

Analyzing the Feasibility of Surgical Approaches to Improve Cerebral

Lymphatic Circulation in Alzheimer Disease

Zhao Yangguang1， Li Xia2， Fang Yuan2，Zhang Yonghong1， Ren Zhenhu^1，3

1 Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000；2 Shanghai Mental Health Center，Shanghai 200030；3 Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200011

Corresponding author：Ren Zhenhu， email：zhenhuren@126.com" ［Abstract］ Traditionally， it was believed that the human brain lacked lymphatic vessels. However， recent studies have progressively confirmed the existence of meningeal lymphatic vessels and the glymphatic system. Alzheimer disease （AD） is a neurodegenerative disorder， and brain lymphatic circulatory dysfunction may contribute to its development. This article reviews the current status and challenges of treating AD through the brain lymphatic system， examining the relationship between circulatory disorders and AD. Additionally， it explores the feasibility of enhancing lymphatic circulation through deep cervical lymphaticovenular anastomosis as a potential treatment for AD， providing a valuable reference for future therapeutic strategies." ［Key words］ Glymphatic system；Meningeal lymphatic vessels；Alzheimer disease； Lymphaticovenular anastomosis

體液循環(huán)對于組織的穩(wěn)態(tài)非常重要，外周組織內(nèi)的體液一般通過淋巴系統(tǒng)進行循環(huán)。大腦作為人體最活躍的器官之一，新陳代謝旺盛，需要進行大量的體液交換^［1］。過去認為血-腦屏障的存在分隔了腦組織與外周組織的淋巴接觸，且大腦解剖的過程中亦未曾發(fā)現(xiàn)淋巴管，其代謝腦內(nèi)廢物與毒物的途徑一直令人費解。但隨著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)（Glymphatic system）和腦膜淋巴管（Meningeal lymphatic vessels ，mLVs）的發(fā)現(xiàn)，徹底改變了人們對于腦內(nèi)淋巴結(jié)構(gòu)的認識，打破了腦內(nèi)不存在淋巴管的觀念^［2］。阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的進行性神經(jīng)退變性疾病，以記憶障礙、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，是老年癡呆的最常見原因^［3］。腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙可能是AD的發(fā)病機制之一。

AD的治療方式也出現(xiàn)了新的可能——外科治療。腦淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)精細，手術(shù)難度較高，屬于超級顯微外科的范疇。超級顯微外科是一種吻合口徑在 0.3～0.8 mm 的細小血管或單根神經(jīng)束的微血管神經(jīng)吻合與切取技術(shù)。相較于顯微外科技術(shù)其最大的特點是可供操作的組織結(jié)構(gòu)更微小，對技術(shù)要求更高。淋巴管-靜脈吻合術(shù)（Lymphaticovenular anastomosis，LVA）是經(jīng)典的超級顯微外科術(shù)式，將淋巴管和靜脈端端吻合或端側(cè)吻合使得淋巴液進入循環(huán)系統(tǒng)以緩解淋巴的阻塞^［4］。那么是不是可以將這種術(shù)式也應(yīng)用到腦淋巴系統(tǒng)，從而提高腦內(nèi)淋巴循環(huán)的效率，對AD產(chǎn)生一定的治療效果呢？1例頸深部LVA治療頭面部淋巴水腫的病例分析提示了LVA可以應(yīng)用于頭頸頜面部這些細微的淋巴結(jié)構(gòu)^［5］。本文對腦淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)及循環(huán)過程，以及腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙在AD中的表現(xiàn)作一綜述，并探討通過頸深部LVA治療AD的可行性，期望為AD的治療方式帶來新的可能。

1 腦淋巴系統(tǒng)構(gòu)成

人類的大腦有3層被膜，由外向內(nèi)依次為硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜，可以支持和保護腦組織。腦脊液的回收主要通過蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)蛛網(wǎng)膜粒滲透到硬腦膜竇內(nèi)（主要是上矢狀竇），進而回流至血液內(nèi)。腦淋巴系統(tǒng)主要由膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)和mLVs構(gòu)成。

1.1 周圍血管間隙與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

通過示蹤劑發(fā)現(xiàn)腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）、腦組織間液（Interstitial fluid，ISF）和頸部的淋巴系統(tǒng)之間存在著一定的交換作用。隨著進一步的研究，腦淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)逐漸變得完整。首先，有研究發(fā)現(xiàn)，腦實質(zhì)的毛細血管、穿支動脈、靜脈周圍存在一種充滿液體的管樣空間結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)被命名為Virchow-Robin間隙（Virchow-Robin space， VRS）或血管周圍間隙（Para-vascular spaces， PVS），其內(nèi)界為血管壁，外界為膠質(zhì)界膜和表達水通道蛋白-4（Aquaporin 4，AQP4）的星形膠質(zhì)細胞末端，在毛細血管節(jié)段，其內(nèi)外界融合形成盲端^［6］。一項研究使用雙光子激光掃描顯微鏡驗證了ISF和CSF可以在PVS中自由地進行物質(zhì)交換，無須穿過對物質(zhì)進出有嚴格控制的內(nèi)皮細胞層，并將其稱之為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)^［7］。在其初始節(jié)段，來自蛛網(wǎng)膜下腔的CSF經(jīng)過軟腦膜動脈的PVS流入大腦；然后CSF從PVS流過神經(jīng)膠質(zhì)基底膜和腦實質(zhì)的星形膠質(zhì)細胞末端，在那里與 ISF 匯合；而后攜帶代謝廢物沿著腦實質(zhì)向靜脈周圍間隙移動。AQP4是促進CSF流入腦實質(zhì)的關(guān)鍵分子通道，AQP4的表達量和密集程度影響了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)驅(qū)動CSF流動的效率^［8］。AQP4可以根據(jù)液體張力的變化調(diào)節(jié)運輸效率，敲除AQP4基因后CSF流入和腦內(nèi)代謝廢物的清除效率顯著降低^［9］。

CSF從蛛網(wǎng)膜下腔進入動脈周圍間隙并沿動脈周圍間隙通過，主要是由動脈搏動驅(qū)動的結(jié)果^［10］。雙光子成像與心動周期記錄并行顯示，心臟收縮期動脈直徑增加，而舒張期動脈直徑變窄，進而對CSF的運動產(chǎn)生推動力。而且CSF分布也存在著晝夜差異，這種差異也是通過AQP4來實現(xiàn)的。相較于清醒狀態(tài)，睡眠狀態(tài)下的CSF運輸效率出現(xiàn)了大幅提升，這可能與AQP4在睡眠狀態(tài)下的高表達有關(guān)^［11］。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)說明了顱內(nèi)液體循環(huán)的問題，但CSF如何進一步流動至顱外淋巴結(jié)的疑問仍然存在。

1.2 mLVs

通過現(xiàn)代成像技術(shù)和特定的淋巴標(biāo)志物證實了mLVs的存在，進一步揭示了腦膜淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)^［12-13］。mLVs是將CSF和腦間質(zhì)液引入頸深部淋巴結(jié)（Deep cervical lymph nodes，dCLN）的途徑，廣泛分布于上矢狀竇和橫竇周圍。注入小鼠腦實質(zhì)中的示蹤劑可以在同側(cè)頸深淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)；而結(jié)扎頸深淋巴結(jié)的淋巴管后，小鼠的硬膜淋巴管充盈增強^［14］。mLVs的發(fā)育依賴于血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）信號傳導(dǎo)，特別是VEGF-C/VEGFR3信號通路，敲除VEGFR3導(dǎo)致mLVs發(fā)育嚴重破壞^［15］。mLVs的發(fā)現(xiàn)表明顱內(nèi)免疫系統(tǒng)與外周免疫系統(tǒng)之間存在相關(guān)聯(lián)系^［1］。顱底mLVs（沿巖鱗竇和乙狀竇）的淋巴內(nèi)皮細胞呈紐扣狀連接，具有淋巴瓣，在形態(tài)上與外周初始淋巴管相似。但腦膜背側(cè)淋巴管是不連續(xù)的，直徑較小，也沒有淋巴瓣^［16］。

腦膜淋巴系統(tǒng)與腦廢物清除有關(guān)。顱底mLVs可能是CSF大分子攝取和引流的主要途徑^［17］。但是由于顱底解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，很難探索大腦中的mLVs功能。腦膜淋巴系統(tǒng)的本質(zhì)是蛛網(wǎng)膜下腔的CSF沿小動脈和毛細血管流入更深的腦區(qū)，并通過膠質(zhì)界膜擴散到實質(zhì)，這稱為動脈周圍流入。ISF的外排通過靜脈旁間隙返回蛛網(wǎng)膜下腔。通過腦實質(zhì)中的淋巴CSF-ISF交換，mLVs最終將分子和廢物轉(zhuǎn)運到dCLN中^［18］。目前認為mLVs引流CSF出顱至頸深部淋巴結(jié)的途徑主要有3條：①經(jīng)篩板進入鼻黏膜的淋巴管；②沿靜脈竇走行，跟隨頸內(nèi)靜脈出顱；③沿腦神經(jīng)和脊神經(jīng)的神經(jīng)鞘出顱^［19-21］。mLVs還與顱內(nèi)的免疫系統(tǒng)相關(guān)，顱內(nèi)的T細胞通過mLVs流入到頸部淋巴結(jié)^［12］。腦淋巴系統(tǒng)和顱內(nèi)廢物代謝以及免疫功能的關(guān)聯(lián)已被充分證明，當(dāng)腦淋巴系統(tǒng)受到破壞時，就會出現(xiàn)大分子蛋白的沉積，可能是AD的發(fā)病機制之一^［22］。

2 腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙在AD中的表現(xiàn)

mLVs通過將大分子物質(zhì)從CSF和ISF引流到頸深部和淺部淋巴結(jié)，可維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)，而腦淋巴系統(tǒng)功能的損傷會影響CSF內(nèi)大分子物質(zhì)的外排^［23］。AD這類神經(jīng)退行性病變，其腦組織內(nèi)大分子代謝物的排出具有重要意義，腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)在這方面起到了重要的作用^［24］。AD的特征性神經(jīng)病理變化主要是β淀粉樣蛋白（Amyloid beta，Aβ）沉積所形成的斑塊和Tau蛋白的過度磷酸化。Aβ可以通過多種途徑被清除，但mLVs是清除腦實質(zhì)中Aβ的基本途徑^［25］。此外，蛛網(wǎng)膜下腔附近的顱底mLVs更容易吸收CSF，并在Aβ清除中起更重要的作用^［17］。

2.1 AD小鼠腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙的表現(xiàn)

正常小鼠的AQP4高度表達于星形膠質(zhì)細胞末端，從而促進CSF進入腦實質(zhì)與ISF混合，但老齡化小鼠和AD小鼠的AQP4表達較低，腦內(nèi)的Aβ清除率嚴重下降，Aβ的沉積進一步造成膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的堵塞，從而降低循環(huán)效率^［26］。 VEGF-C調(diào)控mLVs的發(fā)育，給予老齡小鼠VEGF-C可以增強CSF內(nèi)大分子蛋白的流出效率，進而改善腦灌注以及學(xué)習(xí)和記憶性能^［27］。結(jié)扎小鼠頸深部淋巴結(jié)會加劇AD小鼠的AD相關(guān)病變，顯示出更嚴重的Aβ積累，神經(jīng)炎癥，突觸蛋白丟失，AQP4表達受損以及認知和探索行為缺陷^［28］。近紅外光可以調(diào)節(jié)老齡小鼠和AD小鼠腦膜淋巴內(nèi)皮細胞的細胞連接，進而促進mLVs的清除功能并改善認知，表明腦淋巴系統(tǒng)在腦組織修復(fù)中具有重要作用^［29］。

2.2 AD患者腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙的表現(xiàn)

與年齡匹配的健康對照組相比，AD患者的AQP4免疫反應(yīng)性增加，但AQP4表達明顯降低^{［23，30］}。mLVs的完整性和PVS的CSF流入以及ISF外排均會隨著年齡的增長而受損，這可能導(dǎo)致CSF中大分子清除延遲的惡性循環(huán)^［31］。衰老相關(guān)的另一個重要因素是睡眠障礙，主要表現(xiàn)為夜間睡眠時間變短、逐漸碎片化且效率降低、白天小睡頻率增加等^［32］。而CSF的高速率轉(zhuǎn)運主要發(fā)生在睡眠期間，睡眠時間的減少意味著腦實質(zhì)內(nèi)的大分子蛋白代謝速率降低，從而進一步促進大腦中Aβ的積累^{［11，33］}。

這些結(jié)果表明，腦淋巴系統(tǒng)清除功能障礙是AD進展的惡化因素之一。ISF/CSF 交換的關(guān)鍵驅(qū)動因素是動脈搏動。單側(cè)頸內(nèi)動脈結(jié)扎可減少腦動脈搏動，減少ISF/CSF轉(zhuǎn)運。當(dāng)動靜脈PVS有Aβ積累時，就會減少血管旁CSF流入或ISF流出，而CSF/ISF的液體交換進一步減少后又會導(dǎo)致Aβ的沉積^［18］。腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)途徑的發(fā)現(xiàn)對于AD的發(fā)病機制和治療策略都提供了新的見解，可以作為治療AD的新方向^［34］。

3 LVA手術(shù)治療AD的可行性分析

3.1 外科治療腦退行性疾病現(xiàn)狀

目前AD的治療主要以藥物治療為主，改變生活方式，如改變睡眠習(xí)慣和加強體育鍛煉等也會提高一定的認知能力^［35］。目前基本沒有外科手術(shù)治療AD的報道和經(jīng)驗，但血管性認知障礙（Vascular cognitive impairment，VCI）和缺血性腦卒中（Cerebral ischemic stroke，CIS）可以采用外科手術(shù)治療^［36］。隨著頸動脈狹窄程度的加重，VCI患者的認知功能障礙明顯加重^［37］。可以采用頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（Carotid endarterectomy，CEA）和頸動脈支架植入術(shù)（Carotid artery stenting，CAS），國內(nèi)以CAS多見^［36］。顱骨搬運手術(shù) （Cranial bone transport，CBT） 在外部固定裝置的幫助下，相鄰的顱骨在缺損區(qū)域內(nèi)進行了受控的漸進性牽張。在此過程中，來自移動骨段的持續(xù)張力拉伸刺激促進血管生成、成骨和組織再生，以修復(fù)骨缺損，是一種新穎、有效且簡單的手術(shù)技術(shù)。CBT可提高大腦中動脈閉塞小鼠mLVs的轉(zhuǎn)運效率，星形膠質(zhì)細胞AQP4表達量顯著提高，將含有綠色熒光蛋白（Green fluorescent protein，GFP）的淋巴細胞注射到大鼠的腦池中，觀察到mLVs和dCLNs中的GFP信號明顯增加^［38］。VCI和CIS的外科治療手段，為頭頸部淋巴外科治療AD提供了啟示。

在對一位有認知障礙的患者實施了頸深部LVA后，其認知情況出現(xiàn)一定程度的改善，雖缺乏客觀診斷和術(shù)后評價指標(biāo)，但提示了LVA可能具有一定的效果^［39］。LVA的目標(biāo)是通過將功能性淋巴管連接到類似大小的小靜脈來恢復(fù)淋巴循環(huán)，高壓淋巴系統(tǒng)單向流動到低壓靜脈系統(tǒng)，從而使得淋巴水腫的部位產(chǎn)生外周分流^［4］。是否可以用于提高腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)的效率，還有待商榷。目前通過超級顯微外科方式來治療AD基本處于空白階段。通過LVA分流淋巴液的一個前提是淋巴管內(nèi)的壓力應(yīng)高于被吻合的靜脈管壓力，這樣才可以使得淋巴液單向流動^［40］。但目前尚未有充分的證據(jù)證明，AD的mLVs和頸部淋巴管內(nèi)的壓力是否處于較高的水平。

3.2 LVA術(shù)區(qū)選擇

如果利用LVA提高腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)效率，則應(yīng)當(dāng)選用頸深部淋巴管，以Ⅰ～Ⅳ區(qū)為宜，才能達到更好的效果。但頸深部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，頸內(nèi)動靜脈的走行以及胸鎖乳突肌的位置，都給LVA帶來了更高的技術(shù)要求^［41］。細致的手術(shù)技術(shù)對于LVA長期成功至關(guān)重要。LVA手術(shù)本身難度要求就較高，需要熟練的超級顯微外科技術(shù)，在頸深部實施LVA手術(shù)則難度更大^［4］。Ⅴa區(qū)較為淺表，此處頸深淋巴管吻合操作難度較低。但從淋巴引流規(guī)律來講，解剖層次更深的Ⅱ～Ⅳ區(qū)，尤其是Ⅱ區(qū)淋巴管靜脈吻合應(yīng)該更加合理^［19］。Ⅳ區(qū)為雙側(cè)頸淋巴干解剖區(qū)域，淋巴干松解理論上可以改善頸部淋巴循環(huán)速度，但其實際效果仍需大量實驗或臨床實踐來證明。

本外科團隊自2021年開始關(guān)注頜面頭頸淋巴系統(tǒng)與AD之間的聯(lián)系，系統(tǒng)探究了頭頸部淋巴外科治療AD的可行性， 首次創(chuàng)造性提出疏爾術(shù)（ Cervical shunting to unclog cerebral lymphatic systems surgery，CSUL） ，該術(shù)式包括符合頸部淋巴引流規(guī)矩的淋巴結(jié)靜脈吻合、 淋巴管靜脈吻合 及淋巴干/導(dǎo)管松解術(shù)， 有效改善了AD患者的淋巴循環(huán)障礙^［42］。

4 小結(jié)與展望

本文介紹了腦淋巴系統(tǒng)及其循環(huán)障礙時在AD中的表現(xiàn)，并探討了LVA治療AD的可行性。但大腦中流體動力學(xué)極其復(fù)雜，腦淋巴系統(tǒng)的形成和mLVs的出顱途徑都缺乏深刻的認識。需進一步探索和研究腦淋巴系統(tǒng)循環(huán)途徑清除腦內(nèi)代謝廢物的機制和應(yīng)用。LVA等頭頸部淋巴外科方法能否治療腦退行性疾病還需很多突破性的理論研究和大量的臨床實踐?？梢钥隙ǖ囊稽c是根據(jù)腦淋巴系統(tǒng)頸部引流規(guī)律選擇合理的淋巴分流位置是至關(guān)重要的。參考文獻

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