摘要：目的 分析組織胞漿菌（histoplasmosis，HP）患者的臨床特點為該病的診斷和治療提供依據(jù)。方法 回顧性分析湖南省某三級甲等綜合醫(yī)院2013年1月—2023年6月收治的確診為組織胞漿菌患者的臨床資料。結(jié)果 共納入確診患者20例，其中肺型4例，播散型16例。發(fā)病年齡集中在14～60歲（16例，80%），11例居住在農(nóng)村（55%），4例存在HIV感染（20%）。4例肺型患者主要表現(xiàn)為呼吸道癥狀，16例播散型患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，最常見癥狀為發(fā)熱，病變累及肺部、肝臟、消化道、皮膚等多器官。18例患者（90%）通過肺部、骨髓、腸黏膜等組織活檢確診，2例通過病變組織活檢結(jié)合宏基因組測序（mNGS）確診。17例患者（85%）進行抗真菌治療，多數(shù)預(yù)后良好，1例播散型患者因抗感染療程不足組織胞漿菌病復(fù)發(fā)。結(jié)論 組織胞漿菌病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診漏診率高，結(jié)合mNGS等新技術(shù)聯(lián)合診斷可提高HP檢出效率，治療方案可依據(jù)類型及嚴重程度選擇兩性霉素B或唑類抗真菌藥。

關(guān)鍵詞：組織胞漿菌病；臨床特點；診斷；治療

中圖分類號：R978.5 文獻標志碼：A

Clinical characteristics of 20 patients with histoplasmosis in a first A tertiary hospital in Hunan Province and literature review

Abstract Objective To analyze the clinical characteristics of patients with histoplasmosis （HP） in one tertiary general hospital in Hunan Province， with a view to providing references for the diagnosis and treatment of histoplasma infection. Methods The epidemiological and clinical data of patients with HP in a tertiary general hospital in Hunan Province from January 2013 to June 2023， were retrospectively analyzed. Results A total of 20 cases of histoplasma infections were diagnosed. Among them， pulmonary histoplasmosis was found in 4 cases and disseminated histoplasmosis in 16 cases. The age of onset of the disease was clustered between 14 and 60 years （16 cases， 80%）. Eleven patients lived in rural areas （55%）， and there were 4 cases of immunodeficiency diseases （20%）. Four patients with pulmonary HP had mild respiratory symptoms. A total of 16 patients with disseminated HP presented complex clinical manifestations， including systemic symptoms such as fever as well as dysfunction of multiple organs， including the lungs， liver， gastrointestinal tract， and skin. Eighteen patients （90%） were diagnosed by biopsy of the lungs， bone marrow， and intestinal mucosa， and two were diagnosed by metagenomic next generation sequencing （mNGS） combined with tissue biopsy. A total of 17 patients （85%） were treated with antifungal therapy and had a good prognosis， and 1 patient with disseminated HP had a relapse due to an insufficient course of anti-infection treatment. Conclusions The clinical manifestations of histoplasmosis lack specificity， leading to a high rate of misdiagnosis. The new techniques， such as mNGS， can improve the detection rate of HP. Pharmacotherapy should be tailored to the type and severity of the disease with antifungal agents， such as amphotericin B or azole， with appropriate courses of administration.

Keywords Histoplasmosis; Clinical characteristics; Diagnosis; Treatment

組織胞漿菌?。╤istoplasmosis，HP）是由組織胞漿菌引起的地方性真菌病，感染人類的主要為莢膜組織胞漿菌莢膜變種（Histoplasma capsulatum var capsulatum）和莢膜組織胞漿菌杜波變種（H. capsulatum var duboisii）。HP是免疫力低下人群如老年人、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome， AIDS）、器官移植、服用免疫抑制劑等的機會性感染性疾病[1]。根據(jù)累及部位可將組織胞漿菌病分為肺組織胞漿菌病和播散性組織胞漿菌病。一般肺型臨床表現(xiàn)局限于肺部，播散型可出現(xiàn)全身損害，侵犯肝、脾、淋巴結(jié)、胃腸道等全身各個器官[2-4]。我國組織胞漿菌病以潮濕環(huán)境的中南、華東和西南較為常見[5]。HP診斷困難，誤診漏診率高，現(xiàn)將中南大學(xué)湘雅醫(yī)院近十年收治的肺型及播散型組織胞漿菌病病例進行分析，以期提高對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月—2023年6月就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院且確診為組織胞漿菌病的住院患者，均依據(jù)病原學(xué)確診。

1.2 診斷標準

依據(jù)2008年歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（European Organization for Research on Treatment of Cancer/Mycology Study Group， EORTC/MSG）對地方性真菌病定義[6]，確診組織胞漿菌病需具備下列條件之一：①從患病部位獲得的標本或血液中培養(yǎng)出組織胞漿菌陽性；②外周血涂片中的吞噬細胞或者組織巨噬細胞中出現(xiàn)特征性的胞內(nèi)酵母形態(tài)。

1.3 資料收集

收集患者年齡、性別、職業(yè)、長居地、臨床表現(xiàn)、確診時間、基礎(chǔ)疾病、入院首次輔助檢結(jié)果（包括實驗室檢查、影像學(xué)檢查）、病原學(xué)、確診方法、治療方案及疾病預(yù)后等情況。

1.4 統(tǒng)計方法

臨床資料采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布時采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

共有20例確診為組織胞漿菌病的患者納入研究，其中4例為肺型，16例為播散型。5例居住外?。ㄉ钲?、廣州、江西），其中2例因務(wù)工頻繁更換居住地，其余15例均來自湖南省各個州市，其中5例常居地為長沙，3例為郴州。2例患者有野生鳥類接觸史，1例為建筑工人，具體詳見表1。

2.2 主要臨床表現(xiàn)及體征

多數(shù)（16例，80%）患者出現(xiàn)發(fā)熱，其中播散型（93.75%，15/16）發(fā)熱比例高于肺型（25%，1/4）。8例（50%）播散型患者午后發(fā)熱，其余患者熱型及發(fā)熱時間不規(guī)律。有消化道癥狀6例（30%），4例患者呈陣發(fā)性腹痛，其中2例伴黑便、體重減輕，3例表現(xiàn)為腹瀉。乏力、頭暈等全身癥狀多見于播散型患者（表2）。彩超示淋巴結(jié)腫大11例（55%），頸部最常見。肝脾腫大11例（55%），均為播散型患者。播散型患者中，1例全身皮膚丘疹、結(jié)節(jié)，部分丘疹可見黃色膿點；1例雙下肢散在皮疹及色素沉著；2例患者可見體表包塊。

2.3 實驗室檢查

實驗室檢驗結(jié)果見表3。多數(shù)患者可見紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白降低，同時出現(xiàn)三系降低3例（15%），為播散型患者。其中播散型患者貧血的發(fā)生率（16/16，100%）高于肺型患者（2/4，50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.032）。尿常規(guī)白細胞酯酶陽性有1例；大便單克隆隱血陽性4例（20%）。部分患者白蛋白降低、心肌酶升高，少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，所有患者均未見明顯腎功能異常。多數(shù)患者出現(xiàn)炎癥指標異常，表現(xiàn)為降鈣素原、C反應(yīng)蛋白升高，血沉加快，降鈣素原最高為4.29 ng/mL，C反應(yīng)蛋白最高為142 mg/L，血沉最快為116 mm/h。其中，相較于肺型患者，更多播散型患者降鈣素原≥0.05（81.25%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。

10例患者行1，3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）及半乳甘露聚糖試驗（GM試驗），其中3例檢測陽性（30%），1例G試驗：452.35 pg/mL，1例G試驗：367.65 pg/mL，1例GM試驗：5.15。6例患者行炎癥因子檢測，均提示異常值，其中白介素-6升高5例，白介素-10升高2例，α腫瘤壞死因子升高4例。

2.4 影像學(xué)檢查

4例肺型患者均行肺部CT檢查，CT表現(xiàn)主要為團片樣、斑片樣、條索狀改變，考慮感染性病變居多，1例患者肺部CT示右下肺葉背段占位，團片狀密度影增高影，約2.5 cm×2.0 cm，CT值約60 Hu，初診考慮腫瘤（圖1）。播散型患者中有10肺部CT顯示異常，影像學(xué)考慮為肺部感染或肺癌；CT或B超提示肝大或（和）脾大11例，淋巴結(jié)腫大11例（圖2）。1例播散型患者肺部CT示右下肺基底段炎癥，正電子發(fā)射斷層現(xiàn)象/X線計算機體層成像儀（positron emission tomography/computed tomography， PET-CT）提示全身骨髓糖代謝彌漫性增高，考慮反應(yīng)性改變可能（圖3），腹部彩超示肝脾增大、肝門區(qū)、腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。另1例播散型患者確診時胸部CT可見多發(fā)小類圓形透明灶，縱隔內(nèi)可見多發(fā)稍大淋巴結(jié)，較大者短徑約14 mm，合并肝大、脾大；抗感染治療2個月后復(fù)查，CT提示雙下肺后基底段條索狀密度增高灶基本吸收，縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大較前縮小，現(xiàn)較大者短徑7 mm；肝大、脾大較前明顯好轉(zhuǎn)。

2.5 確診方法

所有患者均有明確病原學(xué)證據(jù)。4例肺型患者臨床均初診為肺部感染，經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺病理活檢后確認HP（圖4）。16例播散型患者中，初診主要考慮肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺部感染以及免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。16例播散型患者確診方式見表4，其中骨髓需氧培養(yǎng)出組織胞漿菌結(jié)合宏基因組測序（metagenomicnext generation sequencing，mNGS）1例，頭皮腫物穿刺活檢結(jié)合mNGS確診1例。

2.6 治療情況

20例患者在確診組織胞漿菌后3例未行抗感染治療，其中1例確診為HIV后轉(zhuǎn)相關(guān)醫(yī)院進行治療，另外2例放棄治療。3例肺型患者使用唑類抗真菌藥物治療后取得較好的臨床療效。16例播散型患者中有9例直接使用兩性霉素B遞增方案，病情好轉(zhuǎn)后出院，繼續(xù)續(xù)貫口服抗菌藥物治療（表5）；有2例患者使用唑類抗真菌藥物后仍發(fā)熱，改用兩性霉素B遞增方案后體溫顯著下降；1例使用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伊曲康唑口服聯(lián)合治療后好轉(zhuǎn)；1例患者使用伏立康唑口服聯(lián)合兩性霉素B霧化治療后仍發(fā)熱，因經(jīng)濟因素放棄治療。兩性霉素B使用療程為7～20 d，有4例在治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。1例患者在院期間治療有效，出院后續(xù)貫伊曲康唑膠囊治療，因出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)自行停用，療程僅為2個月，6年后再次發(fā)熱，同時發(fā)現(xiàn)左側(cè)舌緣一個綠豆大小腫物，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院活檢提示：組織胞漿菌感染。

3 討論

組織胞漿菌易于在潮濕、含氮量高的土壤環(huán)境中生存，流行區(qū)域鳥類或蝙蝠糞便污染的土壤或洞穴、鳥巢或老舊建筑?？煞蛛x到組織胞漿菌[5]。人體通過吸入真菌孢子可引起感染。本研究顯示播散型組織胞漿菌病臨床表現(xiàn)多樣化且無明顯特異性，臨床首診時易誤診為結(jié)核、肺癌或血液系統(tǒng)疾病等，與既往報道一致[7-8]。4例肺型患者臨床表現(xiàn)較輕，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，均無高熱等全身表現(xiàn)。16例播散型患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，可見發(fā)熱、乏力等全身表現(xiàn)，也可累及肺部、肝臟、消化道、皮膚等多器官。實驗室檢查缺乏特異性，本研究中G試驗或（和）GM試驗陽性率30%（3例/10例），診斷效能顯著低于曲霉菌等其他真菌感染[9]。組織胞漿菌病誤診、漏診率高，且研究中仍有14例患者（70%）無免疫抑制用藥史及基礎(chǔ)疾病，這提示在臨床工作中早期診斷組織胞漿菌病仍存在較大難度。

臨床確診組織胞漿菌病周期較長，挑戰(zhàn)巨大[10]。本研究顯示絕大多數(shù)患者從發(fā)病到確診時間超過1月，個別患者長達6個月。重要原因是從組織或體液中培養(yǎng)出組織胞漿菌病是確診該病的金標準，但培養(yǎng)周期較長可達1～6周，不利于早期診斷，故臨床通常不作為首選診斷方法。本研究中4例肺型均通過肺組織活檢發(fā)現(xiàn)組織胞漿菌，16例播散型中有14例通過骨髓、肺組織、淋巴結(jié)及回腸黏膜病理活檢發(fā)現(xiàn)，有2例通過mNGS確診。通過組織病理學(xué)或骨髓細胞學(xué)發(fā)現(xiàn)組織胞漿菌是確診HP較快且可靠的診斷依據(jù)，目前主要依靠病理切片PAS染色、六氨銀染色和瑞氏-吉姆薩染色，本研究中組織病理PAS染色均呈現(xiàn)陽性。然而，莢膜組織胞漿菌與馬爾尼菲青霉菌及利什曼原蟲等病原菌在鏡下表現(xiàn)相似，容易誤診，故病原學(xué)鑒別診斷組織胞漿菌、馬爾尼菲青霉菌及黑熱病病原菌時仍需十分謹慎，可以用糖原染色等方法進行鑒別[11]。

本組病例中有1例淋巴組織活檢懷疑組織胞漿菌、馬爾尼菲青霉菌和黑熱病可能，通過骨髓涂片確認組織胞漿菌；另有1例骨髓病原學(xué)考慮馬爾尼菲青霉菌，同時行外周血及骨髓mNGS，結(jié)果外周血mNGS陰性但骨髓mNGS發(fā)現(xiàn)組織胞漿菌，同時骨髓需氧培養(yǎng)出莢膜組織胞漿菌莢膜變種。另有1例患者是通過第二次骨髓涂片發(fā)現(xiàn)病原菌，這也提示臨床工作中單次或單部位病原學(xué)檢測可能存在誤診或漏診，可聯(lián)合采取多種檢測方式提高檢測率并有利于盡快確診。

宏基因組測序是一種不依賴傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)，直接對臨床樣本中的核酸進行高通量測序，能夠快速、客觀地檢測樣本中的多種病原微生物如細菌、真菌和病毒等，尤其適用于危重癥和疑難病例的病原學(xué)診斷[12-13]。一項研究顯示針對5例臨床癥狀相似但無法區(qū)分病原菌莢膜組織胞漿菌、利什曼原蟲或馬爾尼菲青霉菌的患者同時行骨髓鏡檢和mNGS檢測，發(fā)現(xiàn)mNGS的診斷準確率為100%，明顯高于傳統(tǒng)檢測方法[14]。另一例報道了1名肺部感染的患者通過支氣管肺泡灌洗液mNGS明確了主要致病菌為組織胞漿菌[14]。隨著mNGS檢測在感染性疾病中的應(yīng)用，作為傳統(tǒng)檢測方法的補充，mNGS可提高HP的檢出率[15]。

播散型組織胞漿菌病進展迅速，早期診斷、早期治療對預(yù)后至關(guān)重要。本研究病例主要依據(jù)美國傳染病學(xué)會2007年修訂版組織胞漿菌病臨床治療指南推薦進行臨床診治[16]。2021年8月，歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟（European Confederation of Medical Mycology， ECMM）聯(lián)合國際人類和動物真菌學(xué)學(xué)會（International Society for Human and Animal Mycology， ISHAM）共同發(fā)布了地方性真菌病的診斷和管理指南[17]，該指南肯定了兩性霉素B對于組織胞漿菌病的治療地位，推薦兩性霉素B脂質(zhì)體作為晚期獲得性免疫缺陷病和中重度組織胞漿菌病患者誘導(dǎo)治療的首選藥物，同時強調(diào)對非免疫抑制患者進行至少6個月的抗真菌治療[18]。本研究中有4例患者在治療時選擇兩性霉素B脂質(zhì)體抗感染，因為早年兩性霉素B脂質(zhì)體在本院無法獲得以及患者經(jīng)濟因素等原因，更多患者使用兩性霉素B注射液靜脈或者霧化方式治療，同樣取得了一定療效，但是觀察到兩性霉素B引起的不良反應(yīng)。本研究中1例播散型患者出院后續(xù)貫伊曲康唑膠囊治療，因用藥依從性不佳自行停藥，用藥療程僅為2個月，6年后舌病變部位活檢發(fā)現(xiàn)組織胞漿菌感染。這也提示足療程治療是預(yù)防組織胞漿菌病復(fù)發(fā)的重要措施。

總之，組織胞漿菌病可累及全身多器官且缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)與肺結(jié)核、肺癌及一般肺部感染較難鑒別。早期診斷早期治療對改善疾病預(yù)后至關(guān)重要，傳統(tǒng)病原菌培養(yǎng)、組織鏡檢結(jié)合mNGS等新技術(shù)聯(lián)合診斷可大大提高HP確診速度。該病應(yīng)根據(jù)類型及嚴重程度選擇兩性霉素B或唑類抗真菌藥物，兩性霉素B及其脂質(zhì)體是播散型組織胞漿菌病治療的首選藥物，應(yīng)足療程治療，減少復(fù)發(fā)。

參 考 文 獻

Azar M M， Loyd J L， Relich R F， et al. Current concepts in the epidemiology， diagnosis， and management of histoplasmosis syndromes[J]. Semin Respir Crit Care Med， 2020， 41（1）： 13-30.

張艷， 蘇曉麗， 李園園， 等. 肺型與進展播散型組織胞漿菌病的臨床對比分析[J]. 中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2016， 41（12）： 1345-1351.

周莉， 范松青， 梁青春， 等. 8例組織胞漿菌病臨床特征分析并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2016， 41（6）： 644-652.

Kahi C J， Wheat L J， Allen S D， et al. Gastrointestinal histoplasmosis[J]. Am J Gastroenterol， 2005， 100（1）： 220-231.

潘煒華. 我國組織胞漿菌病的流行特點及防治[J]. 皮膚科學(xué)通報， 2017， 34（5）： 571-580.

De Pauw B， Walsh T J， Donnelly J P， et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group （EORTC/MSG） Consensus Group[J]. Clin Infect Dis， 2008， 46（12）： 1813-1821.

王牛牛， 鄭建銘， 劉麗光. 播散型組織胞漿菌病研究進展[J]. 微生物與感染， 2020， 15（6）： 429-434.

Wheat L J. Histoplasmosis： A review for clinicians from non-endemic areas[J]. Mycoses， 2006， 49（4）： 274-282.

Hachem R Y， Kontoyiannis D P， Chemaly R F， et al. Utility of galactomannan enzyme immunoassay and （1，3） beta-D-glucan in diagnosis of invasive fungal infections： Low sensitivity for Aspergillus fumigatus infection in hematologic malignancy patients[J]. J Clin Microbiol， 2009， 47（1）： 129-133.

Benedict K， Beer K D， Jackson B R. Histoplasmosis-related healthcare use， diagnosis， and treatment in a commercially insured population， United States[J]. Clin Infect Dis， 2020， 70（6）： 1003-1010.

莫武寧， 鄧卓霖， 甘寶文， 等. 用糖原染色鑒別骨髓涂片中馬爾尼菲青霉菌、莢膜組織胞漿菌及黑熱病杜利小體[J]. 臨床檢驗雜志， 2002， 20（4）： 228-229.

中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會臨床微生物學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會微生物學(xué)與免疫學(xué)分會臨床微生物學(xué)組， 中國醫(yī)療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會. 宏基因組高通量測序技術(shù)應(yīng)用于感染性疾病病原檢測中國專家共識[J]. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 44（2）： 107-120.

Gajurel K， Dhakal R， Deresinski S. Diagnosis and treatment of histoplasmosis in solid organ transplant patients[J]. Curr Opin Infect Dis， 2018， 31（4）： 301-308.

Zhang H C， Zhang Q R， Ai J W， et al. The role of bone marrow metagenomics next-generation sequencing to differential diagnosis among visceral leishmaniasis， histoplasmosis， and talaromycosis marneffei[J]. Int J Lab Hematol， 2020， 42（2）： e52-e54.

Azar M M， Hage C A. Laboratory diagnostics for histoplasmosis[J]. J Clin Microbiol， 2017， 55（6）： 1612-1620.

Wheat L J， Freifeld A G， Kleiman M B， et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis： 2007 update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis， 2007， 45（7）： 807-825.

Thompson G R， Le T， Chindamporn A， et al. Global guideline for the diagnosis and management of the endemic mycoses： an initiative of the European confederation of medical mycology in cooperation with the international society for human and animal mycology[J]. Lancet Infect Dis， 2021， 21（12）： e364-e374.

Vergidis P， Avery R K， Wheat L J， et al. Histoplasmosis complicating tumor necrosis factor-alpha blocker therapy： A retrospective analysis of 98 cases[J]. Clin Infect Dis， 2015， 61（3）： 409-417.