【摘要】" 目的" 觀察分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFIRI化療在晚期結(jié)腸癌患者治療中的應用價值。方法" 回顧性選擇醫(yī)院2022年1月- 2023年12月收治的98例晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，在組間性別、年齡、臨床分期、病理分型等基線資料均衡可比的原則上，將其分為對照組48例和觀察組50例。對照組患者單純開展mFOLFIRI化療，觀察組患者在mFOLFIRI化療的基礎上聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗治療。對比兩組患者的抗腫瘤效果，并于治療前后分別檢測兩組患者血管新生指標[血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管緊張素-2（Ang-2）]，觀察藥物相關不良反應情況。結(jié)果" 觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率依次為72.00%、84.00%，均高于對照組的60.42%、72.00%，但差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。 治療前，對照組和觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述3項指標較治療前均下降，但組間比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療期間，觀察組患者的不良反應發(fā)生率為16.00%，與對照組的14.58%比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論" 在mFOLFIRI化療的基礎上聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗治療有提高抗腫瘤血管生成效果的趨勢，且不良反應可控，安全性較好。

【關鍵詞】" 晚期結(jié)腸癌；mFOLFIRI化療；卡瑞利珠單抗；血管生成；不良反應

中圖分類號" R735.35" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）24--04

結(jié)腸癌作為臨床常見消化道腫瘤疾病，因早期癥狀表現(xiàn)缺乏特異性，導致早期診斷率低，患者確診時多已進展至晚期。長期以來，mFOLFIRI作為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等指南推薦的用于治療晚期腸癌的首選化療方案，在控制患者腫瘤病情進展及延長生存期方面具有顯著作用。但腫瘤惡化及遠處轉(zhuǎn)移仍是患者最主要的致死因素。近年來，隨著腫瘤精準治療理念的不斷延伸及靶向治療技術的不斷推進，各種免疫制劑應用于腫瘤免疫治療，通過啟動機體免疫系統(tǒng)，實現(xiàn)機體腫瘤免疫屏障及循環(huán)的重建，達到持久殺傷腫瘤細胞的抗腫瘤作用機制，從而成為當前腫瘤治療體系的重要組成部分[1]。卡瑞利珠單抗為程序性死亡受體-1（PD-1）免疫檢查點的抑制劑，作用于機體后通過與PD-1受體的結(jié)合，阻斷免疫抑制反應，激活抗腫瘤免疫反應，產(chǎn)生抗腫瘤效果。本研究以晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，探討常規(guī)mFOLFIRI化療聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗治療的臨床價值。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

回顧性選擇醫(yī)院2022年1月- 2023年12月收治的98例晚期結(jié)腸癌患者為研究對象。納入標準：經(jīng)病理檢查確診者；病歷資料全面、真實；入院前1個月內(nèi)無抗腫瘤治療史。排除標準：合并除結(jié)腸癌外的其他惡性腫瘤者；對本研究所應用的治療藥物、治療方法有禁忌證者；預計生存期＜6個月者。在組間性別、年齡、臨床分期、病理分型等基線資料均衡可比的原則上，根據(jù)治療方案的不同，將98例患者分為對照組48例和觀察組50例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性（表1）。本研究通過本院倫理委員會批準；入選患者對本研究知情同意。

1.2" 治療方法

1.2.1" 對照組" 單純開展mFOLFIRI化療。第1～5天：100mg/m2亞葉酸鈣靜脈滴入1h，后予以375～425mg/m2 5-氟尿嘧啶靜脈滴入4～6h；第1天、第8天，180mg/m2伊立替康靜脈滴入30～90min。3周為1個周期，治療4個周期。

1.2.2" 觀察組" 在mFOLFIRI化療的基礎上聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗治療。mFOLFIRI化療方案同對照組?？ㄈ鹄閱慰?00mg，靜脈滴入30～60min。3周為1個周期，治療4個周期。

1.3" 觀察指標

（1）抗腫瘤效果：于治療周期結(jié)束后，根據(jù)實體瘤反應評價標準（RECIST）[2]、病灶影像學復查結(jié)果評價兩組患者抗腫瘤效果。靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減少至10mm以下判定為完全緩解（CR）；全部靶病灶直徑之和較治療前下降30%及以上判定為部分緩解（PR）；以整個實驗研究過程中所測量的靶病灶直徑之和最小值為參照，治療后直徑和增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶判定為進展（PD）；靶病灶減小程度不及PR，增加程度不及PD，無新發(fā)病灶判定為穩(wěn)定（SD）。PD為腫瘤病灶體積增大25%及以上。CR、PR病例均為有效病例，CR、PR、SD病例均為控制病例。

（2）血管新生指標：兩組患者治療前后，采集患者空腹靜脈血標本3ml，3000r/min離心15min分離血清，檢測血清血管新生指標，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管緊張素-2（Ang-2）。檢測方法均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）。

（3）不良反應發(fā)生率：包括治療期間出現(xiàn)的胃腸道反應、肝腎功能損害、血小板降低、皮膚反應等藥物不良反應。

1.4" 數(shù)據(jù)處理

以SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料計算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗；計量資料用“均數(shù)±標準差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者抗腫瘤效果比較

觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率依次為72.00%、84.00%，均高于對照組的60.42%、72.00%，但組間差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2" 兩組患者血管新生指標比較

治療前，對照組和觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述3項指標較治療前均下降，但組間比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.3" 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

治療期間，觀察組不良反應發(fā)生率為16.00%，與對照組的14.58%比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3" 討論

免疫治療依靠免疫系統(tǒng)激活和直接殺死腫瘤細胞的自然能力，成為治療腫瘤疾病的新方法，也使得腫瘤免疫治療成為繼手術治療、化療和放療后的第４種腫瘤治療模式[3]。尤其是近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進展，改變了包括腸癌在內(nèi)的多種腫瘤的治療格局。在ICI的選擇上，卡瑞利珠單抗是我國自主原研的PD-1單抗，具有獨特的PD-1結(jié)合表位，與PD-1位點親和力高，受體占有率高，作用于機體后通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，發(fā)揮解除免疫抑制的作用，通過自身免疫系統(tǒng)的激活起到殺傷腫瘤細胞的效果[4]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，即通過卡瑞利珠單抗的聯(lián)合有提高晚期結(jié)腸癌患者的抗腫瘤效果的趨勢。目前臨床上關于mFOLFIRI化療+卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療方案在腸癌患者治療中應用價值的研究主要集中于2個方面，一方面是該方案在擇期手術結(jié)腸癌患者（早期患者）術前治療中的應用。國外已有前沿文獻報道證實，其可使腫瘤明顯退縮，病理學完全緩解（pCR）率達45.5%，R0切除率達100.0%，對降低患者局部復發(fā)率或遠處轉(zhuǎn)移率具有重要的意義[5]；另一方面是該方案在不可手術切除結(jié)腸癌患者（晚期患者）姑息治療中的應用。段梅梅等[6]探討了在常規(guī)化療的基礎上聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期結(jié)腸癌治療中的應用效果，結(jié)果顯示，相較于單純化療下疾病控制率的61.70%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合應用下疾病控制率達80.85%，明顯提高了抗腫瘤效果。

腫瘤血管生成為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的病理基礎[7]。臨床上，血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2均為血管生成標志物。本研究中，治療后，觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2均低于對照組，即通過卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應用可有效提高抗腫瘤血管生成效果。盡管抗血管生成藥物憑借其抑制腫瘤血管生成作用成為當前腫瘤靶向治療的常用藥物，但也有最新的研究觀點認為ICI的輔助治療可以增加免疫細胞對腫瘤的浸潤，改善腫瘤細胞缺氧和腫瘤免疫微環(huán)境抑制性狀態(tài)，同樣具有一定的抗腫瘤血管生成作用[8]。并強調(diào)在腫瘤治療領域，ICI與抗腫瘤血管生成靶向藥物聯(lián)合應用或可實現(xiàn)“1+1＞2”的抑制腫瘤血管生成效果，從而協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤療效。在與本研究類似的報道中，孟元普等[9]探討了卡瑞利珠單抗對結(jié)腸癌患者血管新生指標的影響，研究結(jié)果顯示，在mFOLFIRI化療的基礎上，通過予以患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療，患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2下降幅度較單純化療更為明顯。同樣表明，卡瑞利珠單抗具有輔助抗腫瘤血管生成效果，這將為晚期結(jié)腸癌患者的治療帶來更多的獲益。

在藥物不良反應觀察中，觀察組患者不良反應發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學意義，即卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應用并未增加患者不良反應風險，安全性良好。在長期的臨床實踐中及現(xiàn)有的文獻報道中，卡瑞利珠單抗單用或聯(lián)合化療均顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性[10]。

綜上所述，在mFOLFIRI化療的基礎上聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗治療可有效提高抗腫瘤血管生成效果，促進晚期結(jié)腸癌患者病情控制，且不良反應可控，安全性較好，可于晚期結(jié)腸癌患者治療中應用。同時，基于本研究所納入的樣本量較少，可能導致研究結(jié)果存在一定的偏倚性。為確保研究結(jié)果的有效性及可靠性，仍需要基于高級別循證證據(jù)、更大樣本量的研究進行進一步的驗證。

4" 參考文獻

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[2024-07-08收稿]