【摘 要】肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種惡性進展性肺血管疾病，特征是肺動脈周圍炎癥和肺動脈重塑，與多種心血管和呼吸系統(tǒng)等疾病有關，發(fā)病機制尚不明確。日益增多的證據(jù)表明PAH患者具有獨特的腸道菌群組成，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在PAH的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文將綜述腸道菌群及其代謝物在PAH發(fā)病中的作用，介紹基于腸道菌群及代謝物的新興治療方法（如糞便微生物移植、益生菌、補充短鏈脂肪酸）的研究進展。

【關鍵詞】肺動脈高壓；腸道微生物；腸道菌群代謝物

【中圖分類號】R544.1 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-12-31

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種惡性進展性肺血管疾病，由多種病因和不同發(fā)病機制導致肺血管結構或功能改變，引起肺動脈壓力和肺血管阻力升高，繼而發(fā)展為右心衰竭甚至死亡，預后不良[1-2]。盡管診斷策略及靶向藥物治療有所進展，但PAH仍難以根治，且靶向藥物費用較高[3]。

腸道微生物群（gut microbiota，GM）是由許多細菌、古細菌、真菌、病毒和原生生物組成的復雜生態(tài)群落，可產(chǎn)生大量具有生物效應的代謝物影響宿主健康，被視為額外的代謝器官[4]。腸道菌群及其代謝物[短鏈脂肪酸（short-chain fatty ac?ids，SCFA）、三甲胺/三甲胺N-氧化物（trimethylamine/trimeth?ylamine N-oxide，TMA/TMAO）、氨基酸、膽汁酸]通過影響腸道屏障、免疫反應和代謝平衡，對多種心血管疾病如冠心病[5-6]、高血壓[7]和心力衰竭[8]等具有重要影響。基因組學和代謝組學的發(fā)展推動了腸道菌群及代謝物與PAH關系的深入研究，大量證據(jù)正逐漸揭示PAH獨特的腸道病理學變化及菌群組成[9-10]。腸道菌群及代謝物失衡，可能參與PAH的發(fā)生與發(fā)展[10-12]。研究腸道菌群及代謝物，可能為PAH的發(fā)病機制提的研究供新的方向，有望為PAH的診斷和治療提供新的靶點。

1 腸道菌群失衡及其代謝物改變對PAH 的影響機制

腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用錯綜復雜。在健康腸道中，GM維持腸道屏障功能、調節(jié)免疫反應、抑制病原微生物的感染和定植，并為宿主提供營養(yǎng)[13]。腸道菌群失衡破壞腸道屏障功能，細菌及其代謝物的易位，導致循環(huán)中內毒素增加，激發(fā)炎癥過程，從而促進PAH的發(fā)生發(fā)展[14]。

1.1 腸道通透性增加

腸道菌群在維持腸道屏障功能中發(fā)揮主要作用，腸黏膜層是腸道屏障的重要組成部分，腸道菌群對形成適當?shù)酿つ又陵P重要[15]，無菌小鼠在沒有細菌或其代謝物的情況下，黏液無法成熟并發(fā)育成正常的黏膜層結構[16]。益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）可上調腸上皮緊密連接蛋白的表達來維持腸道屏障功能[17]，產(chǎn)SCFA的菌群減少，可能通過表觀遺傳學對腸道上皮進行修飾，從而使腸道通透性增加[18]。SharmaRK等[9]發(fā)現(xiàn)，PAH大鼠腸道菌群失衡會改變腸道病理，絨毛長度縮短、產(chǎn)生黏蛋白的杯狀細胞減少、腸纖維化以及肌肉層增加，且野百合堿（monocrotaline，MCT）組大鼠血漿中代表腸道通透性標志物的腸脂肪酸結合蛋白增加。Oliveira AC等[19]在缺氧誘導的PAH小鼠中發(fā)現(xiàn)明顯的腸道病變，包括絨毛縮短、肌肉層增厚和杯狀細胞減少。這些研究提示PAH病變會與腸道通透性增加有關。

1.2 炎癥反應和肺血管重塑

當腸道屏障受損、腸道通透性增加時，腸內的革蘭氏陰性菌釋放脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）進入循環(huán)系統(tǒng)。脂多糖（又稱為內毒素）是一種已知的炎癥反應誘導劑，可觸發(fā)Toll 樣受體4 介導的內毒素血癥，進而促進細胞因子白細胞介素4（interleukin，IL-4）、IL-13、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6、IL-8等釋放，誘發(fā)肺血管周圍炎癥反應，導致肺損傷和肺血管重塑，促進PAH發(fā)展[20-21]。免疫和炎癥過程的改變是PAH 的病理特征[22]，PAH患者體內促炎的Th1、Th2和Th17細胞增加，而抗炎的調節(jié)性T細胞（Treg細胞）減少[23]。一些有益菌可以誘導Treg并降低某些炎癥因子的表達，來減輕血管炎癥[9]。此外，TMAO增多可促進血管周圍炎癥，促進肺血管平滑肌細胞的增殖和血栓形成[24]，SCFA具有抗炎特性，SCFA可調節(jié)Treg細胞與致病性T細胞（TH1和TH17）之間的動態(tài)平衡，還可促進B 細胞產(chǎn)生抗體[25]，膽汁酸可降低促炎細胞因子的表達[12]。炎癥和免疫失調引發(fā)細胞外基質重塑和肺血管纖維化，肺動脈順應性降低，進而導致內膜內皮細胞增殖和中膜平滑肌細胞肥大，肺血管阻力升高，促進PAH發(fā)生發(fā)展[18]。

2 腸道菌群在PAH中改變

腸道菌群通過其代謝物，對宿主產(chǎn)生多種生理和生化作用。人類腸道菌群主要包括厚壁菌門和擬桿菌門，其他還有放線菌門、變形桿菌門和疣狀微生物門，厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比例失衡是腸道菌群失調的重要標志，多項PAH相關研究顯示F/B值升高[9，26-29]。腸道菌群失調與肺動脈高壓之間的具體相互作用機制尚未明確闡明，肺動脈高壓會導致右心室肥厚、右心衰竭、全身靜脈淤血、腸道通透性增加，引起細菌移位，從而改變腸道菌群，而腸道菌群失衡會破壞腸道屏障功能，LPS進入循環(huán)，促進炎癥反應，進一步加重肺動脈高壓[30]。交感神經(jīng)過度刺激也可能是PAH誘導腸道菌群失調的機制之一[9]。此外，環(huán)境因素、飲食習慣、腸道感染等因素均可能導致腸道營養(yǎng)不良、引起炎癥和代謝異常，從而使腸道菌群的數(shù)量和種類發(fā)生變化[31]。

近年來，多種動物模型和PAH患者的研究證明了腸道菌群存在異常改變（表1）。Callejo M等[26]研究發(fā)現(xiàn)Su/Hx大鼠PAH模型中擬桿菌門所有科水平的細菌含量均較低，且產(chǎn)生乙酸的相關細菌顯著減少。Hong W 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，MCT誘導的PAH大鼠微生物多樣性顯著降低，且腸道菌群的豐度改變，PAH組中厚壁菌門、變形菌門、放線菌門、梭菌屬等豐度較高，而擬桿菌門、螺旋體和乳酸桿菌屬等在對照組富集。其他研究[9，27]也發(fā)現(xiàn)PAH大鼠有益共生菌減少。對PAH患者的臨床研究也顯示了相似的結果，Kim S等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者腸道菌群多樣性、均勻度、豐富度均有所降低，與產(chǎn)生有害的TMA/TMAO相關的菌群在PAH隊列增加，而與產(chǎn)生有益的SCFA（丁酸和丙酸）相關的菌群（如丁酸弧菌屬、糞球菌屬、阿克曼菌、毛螺菌科等）則減少。慢性血栓栓塞性肺高血壓（chronic thromboembolic pulmonary hyperten?sion，CTEPH）患者的腸道菌群組成也存在差異，CTEPH患者中產(chǎn)丁酸的細菌玫瑰桿菌和糞桿菌明顯減少[33]。雖然存在一定爭議，但多個PAH動物模型及PAH患者的腸道菌群卻展現(xiàn)出相似的變化特點，即益生菌減少、病原微生物增加，這提示腸道菌群的失衡與PAH之間存在著密切聯(lián)系。SharmaRK等[9]比較了PAH和高血壓大鼠的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)2種疾病模型中存在差異，高血壓動物的雙歧桿菌和鏈球菌顯著增加，而PAH動物的顫螺旋菌、羅氏菌屬和阿克曼菌屬增加，這表明每種疾病都有幾個獨特的屬，且Kim S等[10]和Ikubo Y等[33]均使用隨機森林模型，根據(jù)腸道菌群組成預測PAH，準確率分別達到83%、80.3%。在現(xiàn)有研究結果的基礎上，需要動態(tài)監(jiān)測大規(guī)模PAH患者的腸道菌群組成，并將PAH與多種心血管疾病進行對比研究，進一步確定PAH特異的菌群改變，未來有望根據(jù)腸道菌群的變化篩選出有價值的生物標志物進行臨床診斷。然而，未來的研究需證實其可重復性，以提高腸道菌群作為PAH診斷標志物的穩(wěn)定性和可行性。此外，抗生素治療可抑制PAH大鼠右心室收縮壓升高、右心室肥厚和肺血管重塑[27]，添加鈣敏感受體拮抗劑NPS2143亦可在一定程度上改善PAH大鼠腸道菌群紊亂，逆轉代謝物的異常，并改善大鼠PAH[32]?；谏鲜鲅芯拷Y果，提示分析PAH患者腸道菌群的獨特組成，可能有助于開發(fā)新的疾病篩查方法，并在PAH患者的新興治療方面有著巨大的開發(fā)潛力及應用前景。

3 腸道菌群代謝物在PAH中改變

小腸中未完全消化吸收的食物如膳食纖維、蛋白質和脂肪等，將進入結腸，被腸道中的微生物轉化為具有一定生物活性的代謝產(chǎn)物，主要包括SCFA、TMAO、氨基酸、膽汁酸等。腸道菌群通過這些代謝產(chǎn)物與機體遠端器官溝通，影響宿主的某些代謝與生理過程。

3.1 SCFA

短鏈脂肪酸指含1～6個碳原子的脂肪酸，由腸道菌群發(fā)酵未消化的膳食纖維產(chǎn)生，主要為乙酸、丙酸和丁酸。乙酸和丙酸主要存在于小腸和大腸中，丁酸鹽主要存在于結腸和盲腸中[36-37]。在無菌小鼠血漿中幾乎檢測不到SCFA，因此SCFA被認為是腸道菌群代謝的產(chǎn)物[38]。SCFA是腸上皮細胞的主要能量來源，在幫助結腸細胞維持腸道黏膜屏障功能中發(fā)揮重要作用[39]。PAH患者血漿SCFA明顯降低[12]，且產(chǎn)SCFA的有益菌也減少（如毛螺菌、丁酸弧菌、糞球菌等），腸道通透性增加[10]。

SCFA主要由結腸上皮細胞吸收[37]，經(jīng)門靜脈循環(huán)參與宿主的各種生理過程。SCFA可激活或誘導G蛋白耦聯(lián)受體或抑制組蛋白脫乙酰酶，通過調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子- κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路發(fā)揮抗炎作用，SCFA還可激活或誘導調節(jié)性T細胞的分化[39-40]，從而增強IL-10的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫調節(jié)作用[41]。此外，SCFA對心血管系統(tǒng)具有保護作用，研究[39]發(fā)現(xiàn)丙酸鹽能減輕高血壓小鼠模型的心臟肥大、纖維化、血管功能障礙和血壓升高。Sugen5416/缺氧誘導的PAH大鼠血清乙酸鹽水平降低[26]，補充丁酸可減輕缺氧誘導的PAH大鼠的肺血管重塑和炎癥[18]。這些研究提示，SCFA作為一種信號分子，在調節(jié)免疫功能和維持腸道黏膜屏障中發(fā)揮重要作用。腸道菌群失調會影響SCFA的代謝，可能導致或加重PAH的發(fā)生發(fā)展。

3.2 TMAO

TMAO是一種來源于腸道菌群的具有生物活性的間接產(chǎn)物。食物中的肉堿或膽堿在結腸中被腸道菌群分解為三甲胺（trimethylamine，TMA），約95%的TMA通過腸上皮細胞吸收進入門脈系統(tǒng)，被轉運至肝臟，在含黃素單加氧酶3的作用下氧化生成TMAO[42]。TMAO可激活蛋白激酶C和NF-κB，促進IL-1B、IL-6和TNF-α等炎癥因子和內皮細胞黏附因子1 的表達，進而導致慢性炎癥和內皮功能障礙[43]。TMAO可增強巨噬細胞炎癥反應，促進肺動脈平滑肌細胞的增殖和巨噬細胞遷移，加劇肺血管重塑[44]。此外，TMAO還可通過增加血小板Ca2+的釋放，繼而引起血小板高反應性，促進血栓形成且具劑量依賴性[24]。

TMAO 與PAH 高度相關，PAH 患者中與TMA/TMAO 產(chǎn)生呈正相關的細菌顯著增加，包括梭菌屬、脫硫弧菌屬、腸桿菌屬、埃希菌屬、克雷伯菌屬、假單胞菌屬、羅氏菌屬、普氏菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬等[10]，動物模型中也觀察到相似趨勢[26]。相較于喂食常規(guī)飲食的小鼠，喂食高脂肪、高膽堿飲食的小鼠患有與肺血管重塑相關的肺動脈高壓。膽堿作為TMAO的前體，可能通過腸道微生物促進了該模型中肺動脈重塑和肺動脈高壓的發(fā)展[45]。Huang YH等[44]發(fā)現(xiàn)中高風險特發(fā)性肺動脈高壓患者的血漿TMAO明顯增高，而低風險組與對照組無差異，動物模型的結果與此相似，溫和缺氧PAH小鼠TMAO增加但無統(tǒng)計學意義，而在更嚴重的MCT大鼠模型中，TMAO明顯增加，表明TMAO可能僅在嚴重的PAH中增加。該研究還發(fā)現(xiàn)，在飲用水中添加TMAO會增加缺氧小鼠模型中的右心室收縮壓和血管壁厚度，而給予3，3-二甲基-1-丁醇減少TMAO產(chǎn)生，則可改善MCT大鼠的RVSP和RV肥大。這些研究提示TMAO可能是PAH發(fā)展的直接誘因，也許是治療PAH的新靶點。

3.3 氨基酸

特定氨基酸的代謝影響肺動脈高壓的發(fā)展。PAH患者血清精氨酸水平降低[46]，精氨酸、脯氨酸和鳥氨酸的合成途徑增加，嘌呤代謝相關的菌群也增加[10]。精氨酸可生成一氧化氮（nitric oxide，NO）和多胺，NO 是一種有效的血管擴張劑，有助于降低血壓[46]，多胺（主要是腐胺、亞精胺、精胺）可促進腸黏膜和常駐免疫細胞的維持，抑制炎癥因子表達[47]。Hong W等[32]發(fā)現(xiàn)，在PAH大鼠中，包括D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝在內的22條通路參與肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。

色氨酸可在乳桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌等的作用下轉化為色胺和吲哚及衍生物[48-49]，包括吲哚-3-丙酸（indole-3-carboxylic acid，IPA）、吲哚-3-丁酸（indole-3-butyric acid，IBA）、吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid，ILA）、吲哚-3-乙醇（3-indoleethanol，IE）、吲哚乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）、吲哚丙烯酸（3-indoleacrylic acid，IA）和吲哚-3-醛（indole-3-aldehyde，IAld）[50]。部分吲哚代謝物可阻止T淋巴細胞分化成TH17并增加Treg的生成，發(fā)揮抗炎作用，還可以增加上皮連接復合物分子的表達，維持腸上皮細胞屏障功能[51]。高血壓小鼠糞便中有益菌乳桿菌和吲哚代謝物減少，通過補充乳桿菌或IPA可減少TH17、增加Treg并降低血壓[52]。此外，ILA還有助于調節(jié)腸道菌群穩(wěn)定，Zhou QQ等[53]發(fā)現(xiàn)補充ILA可以促進雙歧桿菌和糞桿菌等益生菌的生長，并且抑制埃希菌和裂頭桿菌等致病菌。同時，ILA干預后，腸道SCFA（乙酸、丙酸和丁酸）含量增加。這些證據(jù)表明，腸道微生物組或許可通過調節(jié)氨基酸代謝來影響PAH。

3.4 膽汁酸

腸道菌群能促進膽汁酸的代謝。膽汁酸是膽汁的主要有機成分，首先由宿主產(chǎn)生初級膽汁酸，然后與甘氨酸和?；撬峤Y合形成膽鹽，在雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌等細菌和膽鹽水解酶的共同作用下，進一步轉化為石膽酸和脫氧膽酸等次級膽汁酸[54]。次級膽汁酸可與膽汁酸受體（FXR受體）和特異性G 蛋白偶聯(lián)受體結合，具有抗炎特性[55]。Levy M等[47]發(fā)現(xiàn)，?；撬峥纱龠MNLRP6炎癥小體的活化，增加腸上皮IL-18的水平，維護上皮屏障功能。Moutsoglou DM等[12]發(fā)現(xiàn)，PAH患者與次級膽汁酸產(chǎn)生相關的腸道微生物基因數(shù)量減少，血漿中次級膽汁酸（糖膽酸、纈草酸、?；撬崦撗跄懰岷吞且宜崮懰幔┧揭裁黠@降低。然而，由于證據(jù)有限，膽汁酸對PAH的確切影響尚不清楚，需要進一步開展研究，以闡明膽汁酸在PAH發(fā)展中的作用。

4 腸道菌群及代謝物在PAH中的治療應用

4.1 糞便微生物群移植

糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）指將健康供體糞便中的功能性細菌轉移到患者的胃腸道中，是恢復微生物穩(wěn)態(tài)的有效手段[56]。Sharma RK等[34]將過表達ACE2 小鼠的糞便微生物口服移植給缺氧誘導的PAH 小鼠，緩解了PAH 小鼠右心室收縮壓和右心室肥大。Moutsoglou DM[13]提出將健康供體糞便中的純化細菌凍干并以膠囊形式口服用于治療肺動脈高壓患者，以評估FMT治療PAH 的安全性和可行性。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了這項Ⅰ期試驗，這是研究FMT治療PAH有效性的第1步，未來需要大規(guī)模的多中心臨床研究以獲得明確的結論。

4.2 飲食

飲食習慣會影響腸道菌群組成。高熱量飲食會導致大鼠腸道微生物多樣性降低，尤其是與SCFA產(chǎn)生相關的腸道微生物群減少，進而減少大鼠SCFA的水平（特別是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽明顯降低），這種飲食還通過破壞Th17/Treg平衡來加重LPS誘導的肺炎[57]。相反，富含膳食纖維的飲食模式可減少炎癥和調節(jié)腸道微生物群及其代謝物，在維持腸道穩(wěn)態(tài)和心血管保護方面發(fā)揮著重要作用。堅持地中海飲食（一種主要包括水果、蔬菜為主，富含高不飽和脂肪酸的飲食模式），可使SCFA升高、TMAO降低，改善腸道菌群失調，緩解肺血管疾病[58]。因此，通過調整飲食模式來調節(jié)腸道微生物及其代謝物，可能在預防PAH方面具有潛在益處。

4.3 益生菌和SCFA

如乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌，有助于調節(jié)免疫和代謝，并能抑制有害菌，改善菌群失衡[17]。補充外源性SCFA（丁酸）可減輕缺氧誘導的肺動脈高壓大鼠的肺血管重塑和炎癥反應[18]。一項研究發(fā)現(xiàn)，在富含植物多糖的飲食模式下，腸道羅氏菌可調節(jié)結腸表觀遺傳，使腸細胞從糖酵解向利用脂肪酸轉變，降低炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化發(fā)展[59]。Qiu L 等[60]發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌ZDY04 能明顯降低小鼠血漿TMAO，抑制動脈粥樣硬化，可能是因為其重塑了GM穩(wěn)態(tài)。Wedgwood S等[61]的研究表明，給予出生后生長受限相關肺動脈高壓大鼠幼崽益生菌羅伊氏乳桿菌DSM 17938治療，可明顯降低右心室肥厚。雖然目前尚缺乏強有力的數(shù)據(jù)證明益生菌可以預防PAH，但從目前的研究來看，益生菌具備一定治療潛力，可能是PAH有益的非藥物預防策略。

5 展望

肺動脈高壓是涉及多個系統(tǒng)的臨床綜合征。腸道菌群及代謝物失調，可增加腸道通透性，導致細菌及內毒素的移位，加重炎癥反應，導致肺血管重塑，進而影響PAH的進展。目前的研究主要致力于確定PAH與特定微生物和代謝物的聯(lián)系，并探索基于此的新興治療方法（如糞便移植、飲食療法、益生菌治療）。但腸道菌群及代謝物在PAH中的確切分子機制尚未明確，未來需要大量的研究來確定特定的腸道細菌種類和代謝途徑失調與PAH的因果關系，以及相關治療措施的安全性和有效性。

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（責任編輯：曾 玲）