【摘 要】組蛋白的乙酰化及去乙酰化修飾在許多的病理生理過程中起重要作用，與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此修飾過程是動態(tài)可逆的，由組蛋白乙?；福╤istone acetyltransferase，HAT）與組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）共同催化完成。不同亞型的HDAC通過不同的機制參與疾病的發(fā)生發(fā)展。慢性呼吸系統(tǒng)疾病是造成非傳染性疾病巨大負擔(dān)的重要因素，但是缺乏根治的方法。支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、肺動脈高壓是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，已有研究證實Ⅰ類HDAC在上述4種疾病的發(fā)病過程中起重要作用。本文通過對Ⅰ類HDAC在這4種疾病中的分子機制的研究進行綜述，為其治療提供新思路和靶點。

【關(guān)鍵詞】組蛋白去乙?；福恢夤芟宦宰枞苑渭膊?；間質(zhì)性肺疾??；肺動脈高壓

【中圖分類號】R562.2 【文獻標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-12

表觀遺傳學(xué)是指不涉及DNA序列改變的可遺傳的基因表達變化的研究，包括基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控和基因轉(zhuǎn)錄后的修飾，在其諸多修飾形式中，組蛋白的共價修飾占有重要地位，包括磷酸化、乙酰化、甲基化修飾等，其中組蛋白乙酰化及去乙?；揎検亲钪匾姆绞?。大量細胞實驗和動物實驗證實，其參與許多的病理生理過程，包括細胞增殖、血管生成、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化等。組蛋白乙?；叭ヒ阴；揎椷^程是動態(tài)可逆的，由組蛋白乙酰化酶（histoneacetylase，HAT）與組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）共同催化完成，主要控制染色質(zhì)各區(qū)域核心組蛋白的乙酰化程度。HAT 促使染色體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄；而HDAC則封閉DNA進而抑制轉(zhuǎn)錄過程[1]。在哺乳動物中已知的HDAC 有18 種，分為4 類：Ⅰ類HDAC 包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8，主要位于細胞核中，ⅡA類HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9，在細胞核、細胞質(zhì)中均有分布，ⅡB類HDAC包括HDAC6、HDAC10，主要位細胞質(zhì)中，Ⅲ類HDAC包括Sirtuin1-7，在細胞質(zhì)和細胞核中均有分布，Ⅳ類HDAC包括HDAC11，主要位于細胞質(zhì)中。慢性呼吸系統(tǒng)疾病是累及氣管、支氣管和其他肺部結(jié)構(gòu)的疾病，是全世界高發(fā)病率和死亡率的主要疾病之一，僅次于心血管疾病和腫瘤，對人類健康造成巨大的負擔(dān)[2]。支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lungdisease，ILD）、肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。越來越多的研究已經(jīng)證實Ⅰ類HDAC與上述4種慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，可能作為治療的新靶點。本文總結(jié)了Ⅰ類HDAC在上述4種疾病中的研究進展。

1 Ⅰ類HDAC在哮喘中的研究進展

哮喘是一種由多種炎癥細胞和炎癥介質(zhì)參與的慢性呼吸道炎癥性疾病，主要病理特征為氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。長期反復(fù)哮喘發(fā)作可引起支氣管氣道平滑肌增厚、上皮下纖維化和基底膜增厚，導(dǎo)致氣道重塑和氣道塌陷[3]。研究發(fā)現(xiàn)與健康個體相比，輕度哮喘患者支氣管活檢組織中的HDAC1和HDAC2的表達是降低的，而HDAC3的表達無差異[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)在卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠的肺中HDAC1、5、6和8的表達增加，而HDAC2、3、4的表達降低[5]。在最新的研究中，Peng XR等[6]發(fā)現(xiàn)在甲苯二異氰酸酯（toluene diisocyanate，TDI）誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，HDAC1的表達升高可能是通過PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)的。使用非選擇性HDAC抑制劑可防止TDI誘導(dǎo)的氣道炎癥。Lai TW等[7]研究發(fā)現(xiàn)在室內(nèi)塵螨誘導(dǎo)的過敏性炎癥小鼠模型中，HDAC2在氣道炎癥中通過抑制IL-17A的產(chǎn)生抑制炎癥，表明激活HDAC2和（或）抑制IL-17A的產(chǎn)生可以預(yù)防過敏性氣道炎癥的發(fā)展。Li ML等[8]研究發(fā)現(xiàn)在卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，使用選擇性的HDAC8 抑制劑PCI-34051，可通過抑制HDAC8與半乳糖凝集素-3相互作用，減少M2巨噬細胞的極化，減輕過敏性哮喘動物模型氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。

綜上所述，在支氣管哮喘中，Ⅰ類HDAC的不同亞型在其發(fā)病機制中起不同的作用，且在不同的動物模型中表達也存在差異。在支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展中，Ⅰ類HDAC主要與氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應(yīng)性相關(guān)。

2 Ⅰ類HDAC在COPD中的研究進展

在慢性非傳染性疾病中，COPD是死亡率最高的疾病之一，目前沒有特效的治療方法[9]。慢性炎癥、蛋白水解和氧化應(yīng)激被認為是COPD發(fā)病的關(guān)鍵因素。在COPD患者中總HDAC的活性是降低的，其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度呈負相關(guān)。

在COPD 患者外周血單核細胞中 HDAC2是降低的[10]。核因子E2相關(guān)因子2（ nuclear factor erythroid 2 related factor2，Nrf2）主要定位于肺氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞的細胞核中，通過誘導(dǎo)多種抗氧化基因的表達，對抗氧化應(yīng)激損傷，維持抗氧化能力。通過在BEAS2B 細胞（人氣道上皮細胞）中研究發(fā)現(xiàn)，在 COPD患者中HDAC2的活性減低，導(dǎo)致Nrf2的活性和穩(wěn)定性降低，使抗氧化基因表達減少，從而增加對氧化應(yīng)激的敏感性，促進慢性炎癥的發(fā)生[11]。COPD的發(fā)生與患者外周血中CD281CD8+ T細胞的增加有關(guān)，這些細胞比CD8+ CD28+ T 細胞具有更強的細胞毒性和促炎作用，COPD 患者的CD281CD8+ T 中HDAC2 缺失，導(dǎo)致其分泌更多的炎癥因子，促進COPD的發(fā)展[12]。HDAC2在COPD的病人和動物模型中的缺失，可導(dǎo)致其抑制IL-17A介導(dǎo)的氣道重塑作用減弱，促進COPD 的氣道重塑。激素抵抗是COPD治療的一大重要難題，但是激素抵抗的分子機制尚不明確。去乙?；せ畹暮颂瞧べ|(zhì)激素受體（glucocorticoid re?ceptor，GR）需要HDAC2，以使GR 抑制核因子κB（nuclearfactor kappa-B，NF-κB）活性，從而抑制炎癥基因的表達。COPD患者HDAC2活性降低與GR乙?；黾佑嘘P(guān)，這可能是COPD 患者皮質(zhì)類固醇抵抗的主要機制[13]。Winkler AR等[14]在粒細胞-巨噬細胞刺激因子培養(yǎng)的來自人外周血單核細胞的肺泡巨噬細胞的體外模型中研究發(fā)現(xiàn)，在香煙煙霧暴露后，肺巨噬細胞中HDAC3的表達水平下降，從而導(dǎo)致核因子-κB促進的細胞因子表達增加，導(dǎo)致氣道炎癥。鞘氨醇1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）是鞘脂途徑中免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，最近研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中，巨噬細胞向極化型分化，鞘氨醇1-磷酸受體1（sphingosine-1-phos?phate receptor 1，S1PR1）表達增強，HDAC1表達減弱，S1PR1還抑制HDAC1的表達，表明S1PR1/HDAC 1信號調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化，參與COPD的發(fā)生發(fā)展[15]。

在COPD 中Ⅰ 類HDAC 的表達是降低的，主要與HDAC2的降低有關(guān)，其通過炎癥細胞的抗凋亡、炎癥/細胞因子過度表達、氧化應(yīng)激、氣道重塑等，從而促進COPD 的發(fā)生和發(fā)展。

3 Ⅰ類HDAC在ILD中的研究進展

ILD是一類疾病的統(tǒng)稱，其發(fā)病機制尚不完全清楚。特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是最常見、最嚴(yán)重、研究最多的ILD，其特征是肺泡結(jié)構(gòu)破壞、肺成纖維細胞（lung fibroblasts，LFs）異常增殖和過多的膠原沉積[16]。一些研究已經(jīng)表明在IPF中Ⅰ類HDAC表達是增加的，增加的Ⅰ類HDAC主要是通過以下途徑促進肺纖維化：①抑制抗纖維化基因表達；②抑制促凋亡基因表達；③激活促纖維化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；④抑制抗氧化應(yīng)激基因的表達，降低肺的抗氧化應(yīng)激和抗纖維化能力。

成纖維細胞-肌成纖維細胞分化（fibroblast-myofibroblastdifferentiation，F(xiàn)MD）被認為是IPF發(fā)病機制中的關(guān)鍵事件，Saito S 等[17]在IPF 患者肺組織和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（trans?forming growth factor-β1，TGF-β1）刺激的正常人肺成纖維細胞（normal human lung fibroblasts，NHLF）分離物中研究發(fā)現(xiàn)，HDAC8的表達在肺纖維化過程中增加。HDAC 8與TGF-β1處理的NHLF 中的α-SMA（FMD 的標(biāo)志物）相關(guān)。用NCC170（HDAC8選擇性抑制劑）抑制HDAC8可使NHLF中TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細胞收縮和α-SMA蛋白表達減低。進一步的研究表明HDAC8 抑制劑可改善TGF-β1 誘導(dǎo)的組蛋白H3 賴氨酸27 甲基化［（histone H3 lysine 27 acetylation，H3K27ac），已知的HDAC 8底物和活性增強子的標(biāo)志物］在過氧化物酶增殖物激活受體-γ［（peroxisome proliferatoractivatedreceptor γ，PPARγ），一種抗纖維化分子］基因增強子處的丟失，從而增加PPARγ基因轉(zhuǎn)錄。也有研究發(fā)現(xiàn)在IPF患者和博來霉素誘導(dǎo)的小鼠的纖維化肺中顯示HDAC3的表達是上調(diào)的，而Nrf2的表達是抑制，上調(diào)的HDAC3，可結(jié)合核脫乙?；疦fe2l2（Nrf2基因）啟動子，導(dǎo)致Nrf2轉(zhuǎn)錄抑制[18]。不足的Nrf2和下游的酶抗氧化劑，如過氧化氫酶和SOD3，可能會降低肺的抗氧化應(yīng)激和抗纖維化能力，并促進肺纖維化。相反的是，在IPF肺的Ⅱ型肺泡上皮細胞中沒有Ⅰ類HDAC的表達[19]。同時在Rubio K等[20]的研究中HDAC1和HDAC2在IPF患者LFs細胞核中是失活的。進一步的研究發(fā)現(xiàn)在IPF的LFs的細胞核中HDAC3的表達減少，可導(dǎo)致纖維化基因的轉(zhuǎn)錄活性增加，從而導(dǎo)致成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)沉積，從而促進肺纖維化[21]。

在ILD，尤其是特發(fā)性肺纖維化中，Ⅰ類HDAC在不同類型細胞和同一細胞不同定位中差異表達，通過促進成纖維細胞增殖及膠原沉積、抑制抗纖維化基因的表達參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

4 Ⅰ類HDAC在PH中的研究進展

PH是一種由多種因素導(dǎo)致的疾病，其特征是肺血管阻力和肺動脈壓力升高，導(dǎo)致右心衰竭和死亡[22]。目前的治療只能減緩PH的進展，不能真正治愈該疾病 。

許多動物實驗和細胞實驗已經(jīng)證實在PH中Ⅰ類HDAC的活性和表達是明顯增加的。使用非選擇性Ⅰ類HDAC抑制劑，可以抑制肺動脈外膜成纖維細胞的促炎能力[23]；也可抑制細胞增殖和遷移、促進細胞凋亡，例如使用apicidin（一種非選擇性HDAC抑制劑）抑制HDAC能夠降低慢性缺氧誘導(dǎo)的胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor，IGF-1）表達和體內(nèi)Akt的激活，抑制缺氧誘導(dǎo)的PH的發(fā)生發(fā)展[24]；也能夠通過上調(diào)超氧化物歧化酶的表達，來抑制血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生[25]。通過上述機制Ⅰ類HDAC抑制劑可以逆轉(zhuǎn)血管重塑，從而減緩PH的進展。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的Ⅰ類HDAC分子可通過不同的機制在PH中發(fā)揮作用。缺氧條件下，HDAC1通過富集在BOLA3基因啟動子位點，抑制BOLA3基因的轉(zhuǎn)錄，使其表達減低，從而增加缺氧誘導(dǎo)因子-2α的活性，并增加肺動脈內(nèi)皮細胞（pulmonary artery endothelial cells，PAEC）中線粒體電子傳遞鏈中的質(zhì)子泄漏、促進糖酵解及ROS的產(chǎn)生，促進PAEC 增殖和PH 的發(fā)生發(fā)展[26]。MMP-2和MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，屬于細胞外基質(zhì)蛋白水解酶，主要參與Ⅰ型膠原蛋白的降解，TIMP是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，可抑制MMP活性，在野百合堿誘導(dǎo)的PH的大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，HADC1通過抑制微小RNA-34a（microRNA-34a，miRNA-34a）的水平而增高MMP-9/TIMP-1 和MMP-2/TIMP-2 的比值及隨后Ⅰ型膠原蛋白的生成，參與PH的發(fā)生和發(fā)展；使用選擇性HDAC1抑制劑MS275抑制HDAC1可以逆轉(zhuǎn)上述表現(xiàn)，減少細胞外基質(zhì)沉積，減輕血管重塑和PH[27]。在特發(fā)性PH（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者肺動脈外膜成纖維細胞的離體實驗中，HDAC2可上調(diào)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子YES相關(guān)蛋白1（Yes-associated protein，YAP1），從而促進IPAH中肺血管重塑；也可通過上調(diào)淋巴細胞增強結(jié)合因子-1（lymphoid enhancer-binding factor1，LEF1）促進成纖維細胞增殖[28]。Krüppel 樣因子2（Krüppel like factor，KLF2）信號的降低與PH 的發(fā)病有關(guān)，HDAC8 可通過下調(diào)KLF2 而參與PH 的發(fā)生和發(fā)展，且HDAC8 siRNA 和HDAC抑制劑可使體外IPAH患者肺動脈外膜成纖維細胞中KLF2的轉(zhuǎn)錄水平增高，從而不同程度地抑制IPAH相關(guān)的細胞過度增殖和病理性血管重塑[28]。

綜上所述，在PH中，Ⅰ類HDAC的表達上調(diào)，與構(gòu)成肺動脈的多種細胞的增殖遷移、外膜成纖維細胞的促炎表型及細胞外基質(zhì)異常沉積有關(guān)，導(dǎo)致肺動脈重塑，促進PH的發(fā)生與發(fā)展。

5 結(jié)語

目前Ⅰ類HDAC在慢性肺部疾病中的研究越來越深入，許多的動物實驗及體外細胞實驗已證實Ⅰ類HDAC與慢性肺部疾病的炎癥、細胞增殖、血管重塑、纖維化、氧化應(yīng)激等過程密切相關(guān)。目前關(guān)于Ⅰ類HDAC在上述4種慢性肺部疾病中的研究大多是基于其抑制劑來研究的，而且是4種亞型的綜合效應(yīng)。對于不同亞型的Ⅰ類HDAC及其抑制劑在上述4種疾病中的研究是相對少的。目前，HDAC抑制劑在臨床中主要應(yīng)用于腫瘤的治療，尤其是血液系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌，但在上述4種慢性呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療中報道相對較少。不同亞型的Ⅰ類HDAC的作用并不完全相同，甚至有些研究結(jié)論是相反的。且對于Ⅰ類HDAC抑制劑的研究僅停留在動物實驗及慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的體外試驗中，臨床試驗較少，且對于其產(chǎn)生的不良反應(yīng)研究較少。因此需要進一步研究不同亞型的Ⅰ類HDAC在上述4種疾病中的致病機制，并對其不同抑制劑的治療效果、不良作用、藥物的安全性進行臨床試驗，并針對Ⅰ類HDAC及其相關(guān)通路開發(fā)治療上述疾病的更有效、經(jīng)濟的藥物，減輕疾病的負擔(dān)。

參考文獻

[1] Bisserier M，Janostiak R，Lezoualc'h F，et al. Targeting epigenetic

mechanisms as an emerging therapeutic strategy in pulmonary hyperten?

sion disease[J]. Vasc Biol，2020，2（1）：17-34.

[2] Chronic Respiratory Disease Collaborators GBD. Prevalence and

attributable health burden of chronic respiratory diseases，1990-2017：a

systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lan?

cet Respir Med，2020，8（6）：585-596.

[3] Choi JH，Oh SW，Kang MS，et al. Trichostatin A attenuates airway

inflammation in mouse asthma model[J]. Clin Exp Allergy，2005，35（1）：

89-96.

[4] Ito K，Caramori G，Lim S，et al. Expression and activity of histone

deacetylases in human asthmatic airways[J]. Am J Respir Crit Care

Med，2002，166（3）：392-396.

[5] Su XM，Ren Y，Li ML，et al. Performance evaluation of histone

deacetylases in lungs of mice exposed to ovalbumin aerosols[J]. J

Physiol Pharmacol，2018，69（2）：26402.

[6] Peng XR，Huang MY，Zhao WQ，et al. RAGE mediates airway in?

flammation via the HDAC1 pathway in a toluene diisocyanate-induced

murine asthma model[J]. BMC Pulm Med，2022，22（1）：61.

[7] Lai TW，Wu MD，Zhang C，et al. HDAC2 attenuates airway inflam?

mation by suppressing IL-17A production in HDM-challenged mice[J].

Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2019，316（1）：269-279.

[8] Li ML，Su XM，Ren Y，et al. HDAC8 inhibitor attenuates airway re?

sponses to antigen stimulus through synchronously suppressing galectin-

3 expression and reducing macrophage-2 polarization[J]. Respir Res，

2020，21（1）：62.

[9] Masjedy A，Salesi M，Ahmadi A，et al. Association between singlenucleotide

polymorphism of cytokines genes and chronic obstructive pul?

monary disease：a systematic review and meta-analysis[J]. Cytokine，

2023，171：156352.

[10] Tan CT，Xuan LL，Cao SH，et al. Decreased histone deacetylase 2

（HDAC2） in peripheral blood monocytes（PBMCs） of COPD patients[J].

PLoS One，2016，11（1）：e0147380.

[11] Mercado N，Thimmulappa R，Thomas CMR，et al. Decreased his?

tone deacetylase 2 impairs Nrf2 activation by oxidative stress[J]. Bio?

chem Biophys Res Commun，2011，406（2）：292-298.

[12] Hodge G，Jersmann H，Tran HB，et al. Lymphocyte senescence in

COPD is associated with decreased histone deacetylase 2 expression by

pro-inflammatory lymphocytes[J]. Respir Res，2015，16（1）：130.

[13] Lai TW，Tian BP，Cao C，et al. HDAC2 suppresses IL17Amediated

airway remodeling in human and experimental modeling of

COPD[J]. Chest，2018，153（4）：863-875.

[14] Winkler AR，Nocka KN，Williams CMM. Smoke exposure of hu?

man macrophages reduces HDAC3 activity，resulting in enhanced in?

flammatory cytokine production[J]. Pulm Pharmacol Ther，2012，25（4）：

286-292.

[15] Zhang M，Hei R，Zhou Z，et al. Macrophage polarization involved

the inflammation of chronic obstructive pulmonary disease by S1P/

HDAC1 signaling[J]. Am J Cancer Res，2023，13（9）：4478-4489.

[16] Racanelli AC，Kikkers SA，Choi AMK，et al. Autophagy and in?

flammation in chronic respiratory disease[J]. Autophagy，2018，14（2）：

221-232.

[17] Saito S，Zhuang Y，Suzuki T，et al. HDAC8 inhibition ameliorates

pulmonary fibrosis[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2019，316

（1）：175-186.

[18] Chen F，Gao Q，Zhang LJ，et al. Inhibiting HDAC3（histone

deacetylase 3） aberration and the resultant Nrf2（nuclear factor erythroidderived

2-related factor-2） repression mitigates pulmonary fibrosis[J].

Hypertension，2021，78（2）：15-25.

[19] Korfei M，Skwarna S，Henneke I，et al. Aberrant expression and

activity of histone deacetylases in sporadic idiopathic pulmonary fibrosis

[J]. Thorax，2015，70（11）：1022-1032.

[20] Rubio K，Singh I，Dobersch S，et al. Inactivation of nuclear his?

tone deacetylases by EP300 disrupts the MiCEE complex in idiopathic

pulmonary fibrosis[J]. Nat Commun，2019，10：2229.

[21] Toscano-Marquez F，Romero Y，Espina-Ordo?ez M，et al. Ab?

sence of HDAC3 by matrix stiffness promotes chromatin remodeling and

fibroblast activation in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Cells，2023，12

（7）：1020.

[22] Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hy?

pertension[J]. J Clin Invest，2012，122（12）：4306-4313.

[23] Li M，Riddle SR，F(xiàn)rid MG，et al. Emergence of fibroblasts with a

proinflammatory epigenetically altered phenotype in severe hypoxic pul?

monary hypertension[J]. J Immunol，2011，187（5）：2711-2722.

[24] Yang QW，Sun M，Ramchandran R，et al. IGF-1 signaling in neo?

natal hypoxia-induced pulmonary hypertension：role of epigenetic regu?

lation[J]. Vascul Pharmacol，2015，73：20-31.

[25] Nozik-Grayck E，Woods C，Stearman RS，et al. Histone deacety?

lation contributes to low extracellular superoxide dismutase expression

in human idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Am J Physiol

Lung Cell Mol Physiol，2016，311（1）：124-134.

[26] Yu QJ，Tai YY，Tang Y，et al. BOLA（BolA family member 3） de?

ficiency controls endothelial metabolism and glycine homeostasis in pul?

monary hypertension[J]. Circulation，2019，139（19）：2238-2255.

[27] Li FW，Wang D，Wang H，et al. Inhibition of HDAC1 alleviates

monocrotaline-induced pulmonary arterial remodeling through upregulation

of miR-34a[J]. Respir Res，2021，22（1）：239.

[28] Chelladurai P，Dabral S，Basineni SR，et al. Isoform-specific

characterization of class Ⅰ histone deacetylases and their therapeutic

modulation in pulmonary hypertension[J]. Sci Rep，2020，10（1）：12864.

（責(zé)任編輯：曾 玲）