【摘 要】食欲素是下丘腦分泌的重要神經(jīng)肽，參與多種大腦活動(dòng)。帕金森病是常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)生與黑質(zhì)致密部中的多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性喪失、下丘腦中路易小體的形成相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)食欲素系統(tǒng)通過(guò)直接作用于大量多巴胺神經(jīng)元所在的腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)的食欲素受體來(lái)調(diào)節(jié)多巴胺功能，而多巴胺也參與到食欲素神經(jīng)元的電生理活動(dòng)調(diào)節(jié)中。文中探討了下丘腦食欲素系統(tǒng)對(duì)帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用，并從食欲素對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用和機(jī)制作簡(jiǎn)要綜述。

【關(guān)鍵詞】食欲素；帕金森；神經(jīng)保護(hù)；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R114 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-16

食欲素（orexin）是大腦下丘腦外側(cè)分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì)，由2 種異構(gòu)體OrexinA（OXA）和OrexinB（OXB）組成，主要參與睡眠-覺(jué)醒周期、獎(jiǎng)勵(lì)和壓力處理、警覺(jué)性、警惕性和認(rèn)知功能等過(guò)程[1]。中樞和外周食欲素水平的變化與發(fā)作性睡病、神經(jīng)性厭食癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病等疾病有關(guān)。帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是臨床中常見(jiàn)的神經(jīng)退行性病變，其發(fā)生與黑質(zhì)致密部中的多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元進(jìn)行性喪失、下丘腦中路易小體的形成相關(guān)[2-3]。研究顯示食欲素可以通過(guò)調(diào)控腹側(cè)被蓋區(qū)的食欲素受體來(lái)調(diào)節(jié)DA功能而參與到PD的病理生理中。本文將從食欲素的特點(diǎn)、與PD的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系及參與PD發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 食欲素簡(jiǎn)介

1998年，2個(gè)獨(dú)立研究小組在研究mRNA和下丘腦蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種新的下丘腦神經(jīng)肽，分別命名為下丘腦分泌素和食欲素，下丘腦分泌素又稱為食欲素[4-5]。食欲素是由穹隆周圍區(qū)域和下丘腦外側(cè)的食欲素能神經(jīng)元釋放，下丘腦外側(cè)的食欲素能神經(jīng)元與獎(jiǎng)賞功能相關(guān)。大腦中存在50 000～80 000 個(gè)食欲素能神經(jīng)元，分為2 種食欲素亞體：OXA 和OXB，兩者具有50% 的相似性，OXA 由33 個(gè)氨基酸組成，OXB由28個(gè)氨基酸組成，兩者都是通過(guò)蛋白水解處理從相同的前體衍生而來(lái)的[6-7]，作用于由G蛋白偶聯(lián)的食欲素1受體（OX1R）和食欲素2受體（OX2R）。OXA 作用于OX1R 和OX2R，而OXB主要作用于OX2R[8]。OX1R主要在杏仁核和藍(lán)斑中表達(dá)，OX2R主要在下丘腦中表達(dá)（圖1），2種受體的表達(dá)在大多數(shù)大腦區(qū)域是重疊的。

OXA和OXB遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域，處于不同的位置發(fā)揮不同的作用，分布于下丘腦、基底前腦、結(jié)節(jié)乳頭核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫背側(cè)和藍(lán)斑的主要參與調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)并促進(jìn)覺(jué)醒。而海馬和前額葉皮層區(qū)域的則支持記憶和認(rèn)知功能[1]。食欲素還通過(guò)交感神經(jīng)激活調(diào)節(jié)棕色脂肪組織的活性，促進(jìn)脂肪生成并刺激脂聯(lián)素的釋放[9]。食欲素可通過(guò)激活乙酰膽堿、組胺、去甲腎上腺素和多巴胺神經(jīng)元來(lái)增強(qiáng)清醒度，也可被單胺能神經(jīng)元和γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元調(diào)節(jié)進(jìn)而在反饋循環(huán)中協(xié)調(diào)警惕和覺(jué)醒[10]。

2 食欲素與DA

食欲素神經(jīng)元與DA神經(jīng)元不屬于同一類型的神經(jīng)元，存在于不同的神經(jīng)系統(tǒng)中，但兩者之間存在相互作用。首先，多巴胺能神經(jīng)元上同時(shí)存在食欲素受體和多巴胺受體，在側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）中，食欲素可以直接作用于OXRs進(jìn)而增加VTA中DA能神經(jīng)元的強(qiáng)直和爆發(fā)性放電，也可誘導(dǎo)VTA 內(nèi)突觸N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體的增加而增強(qiáng)DA神經(jīng)元的谷氨酸能興奮性[11-12]，進(jìn)而調(diào)節(jié)DA功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在中樞系統(tǒng)注射食欲素會(huì)增加前額皮質(zhì)的DA表達(dá)，增加DA自受體的放電頻率，可增加麻醉大鼠的清醒時(shí)間[13]，并誘導(dǎo)伏隔核（nucleus accumben，NAc）釋放DA 及其代謝物[14]。反之，抑制食欲素會(huì)減少DA自受體細(xì)胞放電，且也會(huì)限制NAc中安非他命和可卡因誘導(dǎo)的DA釋放[15]。在對(duì)大鼠VTA 涂片的DA 細(xì)胞全電記錄模式下發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用OXA后，1組細(xì)胞并沒(méi)有發(fā)生變化，而這可能與OXA選擇性激活DA相關(guān)。另1組細(xì)胞持續(xù)放電并伴隨去極化，而且去極化作用沒(méi)有被電壓門(mén)控鈉通道阻滯劑河豚毒素阻斷，因此很可能代表OXA對(duì)DA神經(jīng)元有直接影響[16]。

此外，DA也參與到食欲素神經(jīng)元的電生理活動(dòng)調(diào)節(jié)中，涉及多種模式活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，20～50 mmol/L的DA可降低小鼠食欲素神經(jīng)元的動(dòng)作電位放電和超極化膜電位，而這種作用可被D2受體拮抗劑依替必利阻斷[17]。但DA對(duì)食欲素神經(jīng)元的直接超極化作用可能不是由DA受體介導(dǎo)，而是由A2腎上腺素能受體介導(dǎo)：由300 mmol/L DA誘導(dǎo)的小鼠食欲素神經(jīng)元的超極化受到A2受體拮抗劑咪唑克生的抑制[18]。此外，在對(duì)大鼠下丘腦切片的研究中揭示了DA對(duì)食欲素神經(jīng)元的興奮性輸入的雙向作用[19]。使用D1 樣激動(dòng)劑A-77636或D2樣激動(dòng)劑喹吡羅，以及混合多巴胺激動(dòng)劑阿撲嗎啡，可誘導(dǎo)大鼠食欲素神經(jīng)元中的c-Fos表達(dá)[20]。但在食欲素神經(jīng)元集中的下丘腦外側(cè)區(qū)域和穹窿周圍區(qū)域沒(méi)有表現(xiàn)出現(xiàn)DA受體的表達(dá)。因此，阿撲嗎啡的作用可能是跨突觸介導(dǎo)的，而不是通過(guò)對(duì)食欲素神經(jīng)元的直接作用[20]?？偟膩?lái)說(shuō)，DA受體的刺激可以改變食欲素神經(jīng)元的活動(dòng)，但動(dòng)作的方向可以是興奮性或抑制性的。

3 食欲素參與PD的發(fā)生發(fā)展

3.1 食欲素參與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀

3.1.1 食欲素與PD的軀體運(yùn)動(dòng)障礙 PD的運(yùn)動(dòng)癥狀往往是病人就診的首要癥狀，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)、行動(dòng)遲緩等。而人體大多數(shù)中樞運(yùn)動(dòng)控制結(jié)構(gòu)均受食欲素支配[21]，DA神經(jīng)元向紋狀體發(fā)送軸突投射，黑質(zhì)致密部（compact part of substantia nigra，SNpc）神經(jīng)區(qū)域中DA 神經(jīng)元的喪失，紋狀體的DA供應(yīng)不足，導(dǎo)致蒼白球活動(dòng)減退，過(guò)度抑制基底神經(jīng)節(jié)，從而導(dǎo)致錐體外系系統(tǒng)的直接和間接途徑之間的不平衡，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能、僵硬和震顫等[22]。而食欲素可將軸突終末發(fā)送到包括蒼白球在內(nèi)的眾多腦區(qū)以改善運(yùn)動(dòng)功能。體內(nèi)細(xì)胞外單元記錄發(fā)現(xiàn)PD小鼠的蒼白球神經(jīng)元基礎(chǔ)自發(fā)放電率低于正常小鼠，雙側(cè)蒼白球注射OXA和OXB通過(guò)激活L型Ca2+通道Ca2+內(nèi)流誘導(dǎo)蒼白球興奮而增加PD小鼠的基礎(chǔ)放電率，且OXA誘導(dǎo)的PD小鼠蒼白球自發(fā)放電高于正常小鼠[22]。有研究報(bào)道，OXA 可以導(dǎo)致MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型黑質(zhì)DA神經(jīng)元的減少，腦神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)上調(diào)，改善PD小鼠在爬桿測(cè)試、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、水迷宮實(shí)驗(yàn)中行為學(xué)表現(xiàn)，提示OXA對(duì)帕金森小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有神經(jīng)保護(hù)作用[23]。在全身使用氟哌啶醇的情況下，單側(cè)蒼白球顯微注射OXA會(huì)導(dǎo)致PD大鼠對(duì)側(cè)偏轉(zhuǎn)[24]，腦室內(nèi)注射OXA 增加PD 大鼠在桿上奔跑的時(shí)間和下落潛伏期[25]。綜上可見(jiàn)，OXA是未來(lái)治療PD運(yùn)動(dòng)缺陷的潛在治療靶點(diǎn)。

3.1.2 食欲素與PD 的呼吸運(yùn)動(dòng)障礙 早在1817 年，詹姆斯·帕金森就發(fā)現(xiàn)PD患者存在呼吸系統(tǒng)的問(wèn)題，例如呼吸困難、上呼吸道癥狀或喘鳴等[26]。但是現(xiàn)代研究對(duì)此相關(guān)的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。PD患者的呼吸功能受損意味合并其他肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，肺炎是PD患者常見(jiàn)的死亡原因[27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在PD的早期階段，PD患者的最大呼氣壓力和最大吸氣壓力均低于正常值，提示患者出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力，且隨著疾病的發(fā)展而逐漸加重[27]。在PD大鼠模型中，由于食欲素神經(jīng)元總數(shù)及其向后梯形核的投射減少，大鼠腦干腹側(cè)呼吸柱內(nèi)的神經(jīng)元數(shù)量減少，伴隨著對(duì)高碳酸血癥通氣反應(yīng)的降低，呼吸頻率受損，可能與黑暗階段的化學(xué)感受器功能受損有關(guān)[28]。

3.2 食欲素參與PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀

3.2.1 睡眠障礙 PD除了具有典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還存在多種非運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一些非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生先于或同時(shí)于運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，并隨著疾病的進(jìn)展而惡化[29]。有研究表明15%～50%的PD患者合并睡眠障礙[30]，以快速眼動(dòng)睡眠期肌肉弛緩消失并出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)為特征，而食欲素系統(tǒng)在快速眼動(dòng)睡眠調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[31]。食欲素可能通過(guò)腹側(cè)被蓋核經(jīng)纖維投射到腦橋外側(cè)被蓋部，間接參與脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)支配，食欲素缺乏可導(dǎo)致腦橋被蓋背外側(cè)下核中神經(jīng)元興奮性降低，從而導(dǎo)致快速眼動(dòng)睡眠中的肌肉無(wú)力[32]。研究發(fā)現(xiàn)，PD的睡眠發(fā)作和嗜睡癥與腦脊液中食欲素的減少相關(guān)[33]，在對(duì)PD患者的多重睡眠潛伏期檢查顯示，OXA的表達(dá)水平與無(wú)肌肉弛緩的快速眼動(dòng)睡眠呈正相關(guān)[31]，PD睡眠障礙患者腦脊液中食欲素表達(dá)低于健康人群的對(duì)照組，但與白天過(guò)度嗜睡、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的臨床特征之間未見(jiàn)相關(guān)性[34]。這可能與PD睡眠障礙發(fā)病機(jī)制不唯一相關(guān)。腦脊液中食欲素水平作為PD的生物標(biāo)志物的功效有限，睡眠障礙也可能受到食欲素以外的神經(jīng)系統(tǒng)或PD中的DA治療的影響。

3.2.2 認(rèn)知功能障礙 PD患者在編碼、鞏固、存儲(chǔ)和提取記憶方面可能存在缺陷，食欲素存在于前額葉皮層（prefrontalcortex，PFC）中，內(nèi)側(cè)的PFC負(fù)責(zé)處理上下行的社會(huì)線索以指導(dǎo)復(fù)雜社會(huì)行為的處理。食欲素是內(nèi)側(cè)PFC功能的強(qiáng)調(diào)節(jié)劑，可直接或間接地激發(fā)PFC神經(jīng)元，從而改善注意力、短期記憶和空間記憶[35-36]。研究者運(yùn)用Morris水迷宮和物體識(shí)別的方法，對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠進(jìn)行工作記憶測(cè)試和空間記憶測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)紋狀體注射6-OHDA破壞了大鼠的黑質(zhì)致密部、丘腦外側(cè)和穹隆周圍區(qū)的食欲素神經(jīng)元表達(dá)。食欲素標(biāo)記細(xì)胞數(shù)減少了28%，食欲素系統(tǒng)的耗竭削弱了大鼠在先前訓(xùn)練的水迷宮中尋找目標(biāo)的能力，使得PD大鼠的空間記憶、陳述性記憶受損[37]。由此可見(jiàn)，帕金森病的記憶功能障礙與食欲素系統(tǒng)有關(guān)。

3.2.3 自主神經(jīng)功能障礙 在約80%的PD患者中出現(xiàn)胃腸功能障礙（胃輕癱），例如吞咽困難、胃排空障礙、腹脹和便秘，大部分癥狀主要與胃腸道功能相關(guān)[38]，食欲素通過(guò)黑質(zhì)-下丘腦外側(cè)核-迷走神經(jīng)背側(cè)核通路作用于而迷走神經(jīng)背側(cè)核的OX1R改變胃動(dòng)力。當(dāng)黑質(zhì)中DA神經(jīng)元破壞引起胃輕癱時(shí)，下丘腦外側(cè)核中多巴胺D1類受體和食欲素、迷走神經(jīng)背側(cè)核中OX1R和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的表達(dá)均降低。黑質(zhì)DA 通過(guò)多巴胺D1 類受體調(diào)節(jié)食欲素的功能，并通過(guò)OX1R影響迷走神經(jīng)背側(cè)核中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而導(dǎo)致胃腸道功能障礙[39]。

3.3 食欲素參與PD的可能作用機(jī)制

3.3.1 維持黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元放電 黑質(zhì)致密部在參與中樞運(yùn)動(dòng)控制的基底神經(jīng)節(jié)回路中起著至關(guān)重要的作用[40]。研究發(fā)現(xiàn)，PD的病理過(guò)程中黑質(zhì)DA神經(jīng)元的活躍性在逐漸下降[41]，所以維持基礎(chǔ)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元放電（nigrostriataldopamine discharge）和多巴胺張力可以使DA神經(jīng)元免于退化。形態(tài)學(xué)研究表明，食欲素神經(jīng)元及其受體在黑質(zhì)致密部中密集表達(dá)[42-43]，食欲素神經(jīng)元支配大多數(shù)的大腦運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)中樞，如前庭復(fù)合體、小腦、運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)等[21，44]。在食欲素敲除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，食欲素神經(jīng)元的整體缺失會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)缺陷發(fā)生，主要表現(xiàn)為肌張力的突然喪失[45]。而將食欲素施加于下丘腦喙側(cè)區(qū)域（發(fā)現(xiàn)食欲素神經(jīng)元核的區(qū)域）會(huì)增加大鼠的自發(fā)身體活動(dòng)[46-47]。微壓施用OXA和OXB顯著增加了黑質(zhì)DA神經(jīng)元的自發(fā)放電，與對(duì)照組（生理鹽水）相比，在記錄的36個(gè)神經(jīng)元中，25個(gè)神經(jīng)元的OXA 明顯增加黑質(zhì)DA 的基礎(chǔ)放電率，增幅約（65.87±7.73）%；在記錄的33個(gè)神經(jīng)元中，25個(gè)神經(jīng)元的OXB對(duì)基礎(chǔ)放電率增幅為（90.49±17.38）%[7]。但OXA和OXB之間誘導(dǎo)的放電率增加并無(wú)明顯差異。由此可見(jiàn)，黑質(zhì)致密部食欲素缺乏可能會(huì)使DA神經(jīng)元退化。

3.3.2 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá) 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是在發(fā)育過(guò)程中促進(jìn)神經(jīng)元存活和分化的分泌因子[48]，在神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)、分化和可塑性中具有重要作用，還是細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元變性的有效抑制劑[49]。此前多項(xiàng)研究揭露BDNF與PD的關(guān)系，但其結(jié)果互相矛盾。研究表明BDNF與PD的運(yùn)動(dòng)障礙之間存在負(fù)相關(guān)[50]，但BDNF水平的降低會(huì)加重PD患者的認(rèn)知障礙和焦慮等癥狀[51-52]，對(duì)BDNF表達(dá)的抑制導(dǎo)致黑質(zhì)致密部中多巴胺神經(jīng)元的缺失而推進(jìn)PD的發(fā)展[50]。臨床研究發(fā)現(xiàn)在PD早期，BDNF的水平降低，隨著疾病進(jìn)展，BDNF的表達(dá)水平升高，而這可能是該疾病晚期的一種補(bǔ)償機(jī)制[50]。OXA可增加黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中BDNF表達(dá)[53]，減少黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元和酪氨酸羥化酶的喪失，使紋狀體正?；⒏纳七\(yùn)動(dòng)功能，而食欲素拮抗劑SB334867可逆轉(zhuǎn)這些作用[7]。通過(guò)激活食欲素神經(jīng)傳遞，增強(qiáng)BDNF的生物合成，可能是預(yù)防PD中DA變性的潛在治療方法。

3.3.3 誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的表達(dá) HIF-1是1種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可對(duì)機(jī)體的氧濃度做出反應(yīng)，在缺氧環(huán)境中參與重要的生物反應(yīng)。例如將缺氧環(huán)境中細(xì)胞的葡萄糖代謝從三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為糖酵解，從而使細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下處于持續(xù)分化狀態(tài)。此外，HIF-1 可通過(guò)觸發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）的產(chǎn)生來(lái)刺激血管生成[54]。線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）可能是加重PD進(jìn)展的原因，線粒體由雙層膜包圍，存在于細(xì)胞質(zhì)中，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成和凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)[55]，它們以ATP的形式產(chǎn)生能量，并且調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)以滿足神經(jīng)元的高能量需求[56]。為了維持細(xì)胞的存活和興奮性，神經(jīng)元對(duì)能量的需求相當(dāng)高，大腦中的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)非常容易受到線粒體的影響，且多巴胺能神經(jīng)元的能量需求更高（20倍），因此，多巴胺能神經(jīng)元更容易發(fā)生神經(jīng)變性[57]。線粒體功能障礙可導(dǎo)致O2消耗減少并激活脯氨酰羥化酶，從而導(dǎo)致HIF-1水平降低。在用MPP[+]處理的PD細(xì)胞模型中，OXA可作為HIF-1誘導(dǎo)劑來(lái)誘導(dǎo)HIF-1的產(chǎn)生，并激活HIF-1的下游靶標(biāo)，例如VEGF和促紅細(xì)胞生成素（erythro?poietin，EPO），以減弱MPP[+]誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和突觸核蛋白聚集物的形成，并且當(dāng)HIF-1 被抑制時(shí)這種保護(hù)作用被阻斷[58]。

3.3.4 維持線粒體功能和抗細(xì)胞凋亡 研究發(fā)現(xiàn)，6-OHDA可通過(guò)降低SH-SY5Y細(xì)胞模型的細(xì)胞活力、Nrf2和熱激蛋白70（heatshockprotein 70，HSP70）蛋白表達(dá)，增加線粒體膜電位、細(xì)胞內(nèi)鈣和COX-2蛋白進(jìn)而促進(jìn)線粒體損傷以及細(xì)胞凋亡，而OXA可減少6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷并降低線粒體膜電位，與OXA 150 pmol/L濃度組相比，OXA 250 pmol/L濃度組（Plt;0.05）、OXA 500 pmol/L濃度組（Plt;0.05）明顯減弱了6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷并阻止了6-OHDA對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的上述影響[59]。

4 結(jié)語(yǔ)

PD是1種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元退化引起。食欲素是一種神經(jīng)肽，可調(diào)節(jié)覺(jué)醒、內(nèi)臟功能、能量消耗和食欲等，與帕金森病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。PD中食欲素的喪失是隨著多巴胺能神經(jīng)元的退化而開(kāi)始的，與PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生息息相關(guān)。BDNF表達(dá)減少、DA神經(jīng)元變性、線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致PD的發(fā)生發(fā)展（圖1），但食欲素通過(guò)維持黑質(zhì)DA放電、增加BDNF表達(dá)、誘導(dǎo)HIF-1α、抗凋亡和抗氧化等機(jī)制發(fā)揮對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)作用，表明食欲素可作為PD的潛在治療靶點(diǎn)。但僅目前的研究來(lái)看，把食欲素作為PD的生物標(biāo)志物的臨床依據(jù)有限，且食欲素與其它神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用尚不明確，需要更深入的研究來(lái)揭示食欲素治療PD的各種新機(jī)制，有助于開(kāi)發(fā)治療PD的新藥物。

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（責(zé)任編輯：李青穎）