【摘 要】目的：利用機器學習技術對食道閉鎖術后出現吻合口漏進行預測，尋找導致術后出現吻合口漏的危險因素，計算相應截斷值，并制作交互式網頁計算工具，方便醫(yī)務人員快速計算術后出現吻合口漏的具體風險概率。方法：收集2009年1月至2021年12月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院胸心外科接受手術治療的251例Ⅲ型先天性食道閉鎖患者的臨床資料。包括患兒人口學特征、手術資料和術后資料。本課題組采用支持向量機（support vector machine，SVM）、隨機森林（random forest，RF）、邏輯回歸模型（logistic regression，LR）、XGboost分類（eXtreme gradient boosting，XGBoost）、高斯樸素貝葉斯（gaussian naive bayes，GNB）這5種機器學習算法來構建預測食道閉鎖術后吻合口漏的預測模型。利用受試者工作特征（receiver operating character?istic，ROC）曲線的曲線下面積（area under thecurve，AUC）評價效度，同時綜合F1 分數、準確率、靈敏度及特異度，Hosmer-Lemeshow檢驗Brier分數評價校準度及臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA曲線）對模型的校準度及穩(wěn)定性進行評價。利用限制性立方樣條分別計算相應危險因素的截斷值，最后制作交互式網頁計算工具，構建術后吻合口漏風險分層系統(tǒng)，方便醫(yī)務人員快速使用。結果：通過對候選風險因素進行單因素分析、重要度排序、LASSO回歸（least absolute shrinkage and selec?tion operator，LASSO）篩選出危險因素為斷端距離、是否合并復雜先心、術前蛋白、是否合并肺部感染。在5種機器學習算法中，邏輯回歸模型在ROC曲線和DCA性能及校準曲線綜合指標方面表現最佳，在邏輯回歸模型中，訓練集的AUC為0.828，準確度為0.772，F1分數為0.532，驗證集的AUC為0.799，準確度為0.765，F1分數為0.544。提示該模型用于預測Ⅲ型先天性食道閉鎖術后出現吻合口漏有較好的區(qū)分度及校準度。利用限制性立方樣條，計算了斷端距離及術前蛋白的截斷值分別為2 cm及33.9 g/L，臨床醫(yī)務人員可以利用在線交互式網頁計算工具，輸入相應危險因素的結果，計算出某1個患者術后出現吻合口漏的具體概率值。結論：邏輯回歸模型可較好地預測Ⅲ型先天性食道閉鎖患兒術后出現吻合口漏危險因素，在線交互式網頁計算工具可以迅速地計算出術后吻合口漏的概率，方便醫(yī)務人員使用。

【關鍵詞】食道閉鎖；機器學習；預測

【中圖分類號】R720.5 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-12-22

吻合口漏是先天性食管閉鎖術后的嚴重并發(fā)癥，可導致張力性氣胸、膿毒癥甚至死亡[1]。盡早識別危險因素并及時消除危險因素是有效的方法。目前已有較多的文獻報道了并確定了一些危險因素[2- 3]，但目前多數文獻報道的危險因素并沒有深入分析，絕大多數文獻只是單純分析找出了潛在的危險因素，并沒有進一步分析相應的風險因素的截斷值，使得臨床醫(yī)務工作者對吻合口漏的危險因素的認知僅僅停留在表面。由于無法獲得某一危險因素的具體截斷值，也就無法通過調整危險因素高于或者低于某個臨界值從而降低吻合口漏的風險，這為實際臨床工作中有效規(guī)避相應的風險因素增加了巨大困難。除此之外，實際臨床工作中困擾醫(yī)務人員另一個較為棘手的問題是，即使當知曉術后出現吻合口漏危險因素后，仍不能快速、直觀地計算出某一患兒術后出現吻合口漏的具體概率值；這種信息的不足增加了臨床決策的難度，同時也限制了對患兒進行個體化的、精準的治療方案的制定。

近年來機器學習技術在生物醫(yī)學研究領域得到了廣泛的應用。機器學習的引入為分析危險因素的截斷值提供了新的思路，使得全面、準確地評估先天性食管閉鎖術后吻合口漏的發(fā)生概率成為可能。同時，機器學習在風險分層、診斷分類和生存預測等任務上的強大表現為解決上述問題提供了可能[4-5]。然而，在先天性食道閉鎖領域，這類研究非常少。本研究將機器學習風險預測模型與臨床基本指標相結合，為臨床工作提供準確可靠的預測模型。此外，本研究采用機器學習技術，通過納入術前和術中相關變量，并使用多種機器學習算法進行比較，構建了一種術后發(fā)生吻合口漏的風險預測模型，并計算出相應危險因素的截斷值，同時構建了在線交互式網頁計算工具，方便臨床醫(yī)務人員迅速計算出術后出現吻合口漏具體概率。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算

以二分類結局的研究為例，查閱文獻及經驗，通常認為每個變量至少需要納入10個事件，同時，參考既往文獻[6]，對于二分類預測模型，樣本量的計算公式N=exp{（?0.508+0.259ln（φ）+0.504ln（P）?ln（MAPE））/0.544}，本研究納入的候選預測危險因素為9個，估算出樣本量約為240～250例。

1.2 研究對象

本課題組共收集了2009年1月至2021年12月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院胸心外科接受手術治療的251例Ⅲ型先天性食道閉鎖患者的臨床資料，包括患兒人口學特征（出生體重、胎齡、年齡、性別）、手術資料（手術體重、手術日齡、術前白蛋白、術前是否合并肺部感染、合并復雜性先天性心臟病、斷端距離）和術后資料（術后白蛋白）。

為了減少干擾因素，本研究收集的所有的病例為行開放手術的患兒，排除胸腔鏡手術的病例。采用食管造影和胸部CT三維重建評估氣管食管瘺情況，術前應用超聲心動圖評估先天性心臟病。納入標準：所有經過食道造影劑胸部CT確診為Ⅲ型先天性食道閉鎖患兒。排除標準：①非Ⅲ型先天性食道閉鎖患兒。②臨床資料不完全者。③行胸腔鏡手術者。本研究方案經本院倫理委員會批準（批準文號：2022-334）同意。

1.3 定義及納入因素

吻合口漏定義為術后行食道造影在影像學上表現為出現造影劑滲漏并不伴隨氣道顯影，如歐乃派克從吻合口滲漏。納入病例根據是否發(fā)生吻合口漏將患兒分為吻合口漏組和非吻合口漏組。吻合口漏患兒均采用保守治療，措施包括加強胸腔引流，全靜脈營養(yǎng)支持以及應用廣譜抗生素。吻合口漏表現為氣促、呼吸困難或發(fā)紺，患側呼吸音減弱，胸部X線片部分患者可見大量氣胸或液氣胸。納入候選的危險因素為是否合并肺部感染、合并復雜性先天性心臟病、術前白蛋白水平、術后白蛋白水平、出生體質量、手術體質量、胎齡、性別、斷端距離作為預測指標。

術前蛋白水平數據來源于術前血液生化檢查，術后蛋白水平來源于術后第1天血液生化檢查。復雜先天性心臟病的定義為因心力衰竭需要內科或外科治療的先天性心臟病或紫紺型先天性心臟病[7]。食道斷端距離定義為術中在對食道近端及遠端修剪完畢后，吻合食管前測量斷端之間的距離。肺部感染定義為術前發(fā)生的肺炎，包括以下2項標準：影像學檢查（胸部CT或胸部X線）提示或痰培養(yǎng)陽性。

1.4 數據統(tǒng)計

臨床資料利用醫(yī)院電子病歷里系統(tǒng)及數字化病例系統(tǒng)進行收集，資料收集者為臨床一線護士，為了保證數據收集質量，本研究將由1名醫(yī)生對1名護士進行培訓，由醫(yī)生參與培訓相關指標意義及如何判斷其臨床參考價值，充分理解每一項因素，完成相關培訓后再進行數據收集，同時為了避免不同人員對相關數據理解不一致的情況，所有數據均由同一名護士進行收集。在數據收集過程中，嚴格按照納入與排除標準進行數據收集。

1.5 統(tǒng)計學方法及模型構建

1.5.1 變量的篩選

1.5.1.1 單因素分析 分類變量采用卡方檢驗，計量資料若符合正態(tài)分布使用均數±標準差（x±s）表示，2組比較采用t檢驗，偏態(tài)分布資料使用中位數及四分位數間距進行描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在進行單因素分析之前，先使用多重共線性檢驗，篩除多重共線性的變量，將VIFgt;10的因素剔除，然后再將變量進行單因素分析，檢驗水準α=0.05。

1.5.1.2 LASSO 回歸 在LASSO 回歸（least absolute shrink?age and selection operator，LASSO）分析中，隨著λ值增加，變量回歸系數逐步歸零（λ越大對變量較多的線性模型的懲罰力度就越大）。最終獲得一個變量較少的模型，從模型中逐步選出特征變量。

1.5.1.3 影響因子重要度排序 本文使用基于LASSO算法方法實現特征選擇，根據變量的得分將候選危險因素進行排序，本研究選擇前5個排在前面的候選危險因素。最后本研究將上述3種方式所篩選獲得的危險因素取交集，篩選出危險因素。

1.5.2 模型的構建 將整個數據集按照8∶2的比例隨機分為訓練組和測試組，其中80%的訓練數據集用于構建不同的機器學習模型。此外，剩下的20%測試集還將進行內部驗證，以確定預測性能并識別最佳預測因子。采用支持向量機（support vector machine，SVM）、隨機森林（random forest，RF）、邏輯回歸模型（logistic regression，LR）、XGboost 分類（eXtreme Gradient Boosting，XGBoost）、高斯樸素貝葉斯（gaussian naive bayes，GNB）這5種機器學習算法來構建預測術后出現吻合口漏的危險因素模型。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）敏感度、特異度和準確度作為模型預測效能的評價指標。同時，本研究將采用Hosmer-Lemeshow檢驗對模型的校準度進行評價。

1.6 手術方式

所有患兒均采用開胸入路，選擇右側第4肋間作為切口，如影響手術則結扎奇靜脈。切斷氣管食管瘺，并縫閉氣管側瘺管，輕輕游離并修剪近端和遠端食管，盡量避免損傷食管血管供應，測量斷端之間的距離。采用Vicryl 6-0進行單層端端吻合。在完成吻合之前，胃管經鼻通過食管進入胃。常規(guī)置入16F胸腔閉式引流管。

2 結 果

2.1 單因素分析

總共收集251例臨床資料。首先進行共線性檢測，結果發(fā)現所有的危險因素方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）均小于10，具體結果見表1。共發(fā)生吻合口漏43 例（17.1%），表現為縱隔炎、胸腔積液或氣胸。平均出生體質量為（2.9±0.5） kg。出生孕周為39（38.0，40.0）周。62例患兒合并復雜先天性心臟病。術前蛋白水平為（34.2±4.7） g/L，術后蛋白水平為30.9（25.8，35.7） g/L（表1）。將術后出現吻合口漏與未出現吻合口漏的患兒進行單因素分析。其中是否合并肺部感染、是否合并復雜先心、出生體質量、術前蛋白水平、斷端距離在2組之間有統(tǒng)計學差異。所有發(fā)生吻合口漏患兒均接受保守治療，其中13例死亡或放棄治療，原因包括嚴重膿胸、膿毒癥、治療費用高或治療時間長且無愈合跡象。其余30例（69.7%）患者吻合口漏愈合。19例術后痰培養(yǎng)為陽性，藥敏試驗結果顯示肺炎克雷伯菌是最常見的細菌（6例），其次為銅綠假單胞菌（5例）。所有吻合口漏患兒均接受全腸外營養(yǎng)直至吻合口漏愈合，未出現與全腸外營養(yǎng)相關的嚴重并發(fā)癥。

2.2 LASSO回歸

在LASSO回歸分析中，使用十倍交叉驗證最小距離的標準誤差的λ 為0.048，產生了4 個非零系數的特征變量（圖1），對應模型的變量選擇為：斷端距離、是否合并復雜先心、術前蛋白水平、是否合并肺部感染。

2.3 影響因子重要度排序

使用基于LASSO方法實現特征選擇（圖2），重要度排序（由高到低）分別為：是否合并肺部感染、是否合并復雜先心、斷端距離、出生體質量、術前蛋白水平、術后蛋白水平、手術體質量、孕周、性別。

2.4 模型的構建及評價

根據上述3種方式所篩選獲得的危險因素取交集，篩選出危險因素為是否合并肺部感染、斷端距離、是否合并復雜先心、術前白蛋白水平，進一步，本研究采用限制性立方樣條分別計算術前白蛋白水平及斷端距離的截斷值，經計算，術前蛋白水平的截斷值為33.9 g/L，斷端距離截斷值為2.0 cm（圖3、圖4）。

利用篩選出的危險因素進行模型構建，本研究采用SVM、RF、LR、XGboost分類、GNB這5種機器學習算法來構建預測食道閉鎖術后出現吻合口漏概率模型。使用ROC曲線中的AUC值、敏感度、特異性和準確率作為模型預測效能的評價指標，同時，本研究將采用Hosmer-Lemeshow檢驗對模型的校準度進行評價（圖5～8）。訓練集及測試集的具體結果見表2及表3。根據訓練集AUC結果顯示XGboost分類及RF極有可能存在過擬合現象，在邏輯回歸模型中，訓練集的AUC為0.828，準確度為0.772，F1分數為0.532，驗證集的AUC為0.799，準確度為0.765，F1分數為0.544。

在校準曲線中SVM、RF、LR、XGboost分類、GNB這5種機器學習算法的Brier Score（圖7）分別為0.123、0.098、0.096、0.116、0.094。Brier Score越小表示模型的概率預測越準確，誤差越小。

綜合考慮ROC曲線中的AUC值、DCA曲線（圖8）及校準曲線的結果，本課題組認為邏輯回歸模型（LR）模型有較為穩(wěn)定的結果輸出。

2.5 風險列線圖預測模型及在線交互式網頁計算工具構建

根據上面機器學習結果，邏輯回歸模型為最理想的計算模型，利用邏輯回歸模型，構建包含斷端距離、是否合并復雜先心、術前蛋白水平、是否肺部感染共4個食道閉鎖術后出現吻合口漏的獨立風險因素的預測模型，并繪制相應列線圖并展示（圖9）。計算總分后根據列線圖可獲得所對應食道閉鎖術后出現吻合口漏的概率。為了方便臨床一線工作者快速、準確地計算出食道閉鎖術后發(fā)生吻合口漏的具體概率，本研究構建了在線交互式網頁計算工具，具體網址為：https：//yixue#shinyapps.io/dynnomapp/，更進一步，為了更好的體現個性化護理，方便將該模型運用于實際臨床工作中，讓臨床一線醫(yī)務人員迅速辨別某一病例是否為術后出現吻合口漏高?；虻臀；純?，本研究將所有樣本所得到的出現吻合口漏的概率進行分度，按照獲得的概率的第25百分位數、第75百分位數分為低風險組（≤0.25分位數）、中風險組（0.25分位數-0.75分位數）及高風險組（gt;0.75分位數），得到的風險閾值分別為51%及56%，即低風險區(qū)間為風險值小于51%，中風險區(qū)間為51%～56%，高風險區(qū)間為風險值大于56%（見圖10）。醫(yī)務人員可以根據計算得到的概率方便、迅速定位于術后出現吻合口漏為高?；蛘叩臀＝M。如圖11所展示，該患兒術前合并復雜先心、術前合并肺部感染、斷端距離為2.1 cm，術前蛋白水平為27.8 g/L，計算出該患兒術后出現吻合口漏概率為78.4%，參照風險分層，該患兒為術后出現吻合口漏的高?；純?。

3 討 論

吻合口漏作為Ⅲ型先天性食道閉鎖患兒術后嚴重并發(fā)癥，總體發(fā)生率為15%～20%，甚至高達30%[8-9]，大量文獻探討了術后出現吻合口漏的危險因素，但多數文獻并沒有對相應危險因素進一步分析。臨床醫(yī)務工作者在實際工作中無法得知相應危險因素是否高于或者低于某一標準而增加術后出現吻合口漏的風險，也無法計算某一患兒術后出現吻合口漏的具體概率，從而判斷術后高?；蛘叩臀３霈F吻合口漏。

本研究利用SVM、RF、LR、XGboost 分類、GNB這5種機器學習算法來構建預測食道閉鎖術后出現吻合口漏的危險因素模型。確定LR模型有更好的穩(wěn)定性，并發(fā)現斷端距離、術前蛋白水平、是否合并肺部感染及是否合并復雜先心是術后出現吻合口漏的危險因素，利用限制性立方樣條得到了斷端距離及術前蛋白水平的截斷值分別為2 cm及33.9 g/L。同時，本研究構建了在線交互式網頁計算工具，極大地方便了醫(yī)務工作者臨床實際使用。利用計算出的概率，比對本研究獲得的危險分層，就可得知術后是否是出現吻合口漏概率分層。

通過獲得危險因素的截斷值，醫(yī)務人員可具體判斷各個危險因素對吻合口漏發(fā)生的影響。截斷值是一種閾值，表示某一危險因素的具體數值，使得在該數值以上或以下，患者發(fā)生吻合口漏的風險會顯著增加或降低。這種客觀、精確的信息讓醫(yī)務人員能夠更全面、深入地了解患者的風險狀況。

首先，截斷值的引入使醫(yī)務人員能夠更直觀地對患兒術后出現吻合口漏的風險進行預判。通過將患兒相應指標的實際情況與截斷值進行對比，可以事先預判患兒是否是發(fā)生吻合口漏的高危群體，從而更有針對性地采取預防措施，降低吻合口漏的概率。其次，截斷值的使用有助于實現個體化治療。醫(yī)務人員可以根據患者的具體情況，通過比較各項危險因素的截斷值，為每位患者制定量身定制的治療計劃，使得治療更具針對性。例如，若某一患兒術前蛋白水平低于33.9 g/L，入院后即需要補充蛋白，努力將蛋白維持在33.9 g/L以上。另外，截斷值的引入還有助于深化對危險因素作用機制的理解。通過對截斷值的分析，醫(yī)務人員能夠更好地理解某一危險因素何時會成為臨界點。這為進一步的研究提供了方向，有助于發(fā)現新的治療方向或制定更有效的干預策略。

除此之外，本研究還構建了一個交互式網頁計算工具，它可以為醫(yī)務人員提供了實時、直觀地計算患兒術后出現吻合口漏的概率。這種工具的用戶友好性是其一大優(yōu)勢，使醫(yī)生、護士等臨床一線人員無需專業(yè)的統(tǒng)計學知識，通過簡單的界面輸入患者信息即可獲得實時的吻合口漏概率值。首先，實時計算的優(yōu)勢在于及時性。醫(yī)務人員可以在臨床中迅速獲取患者的風險評估結果，無需等待繁瑣的計算過程。這使得在緊急情況下，醫(yī)生能夠迅速制定治療計劃，提高了臨床工作的效率。其次，交互式網頁計算工具易于操作。醫(yī)生、護士等專業(yè)人員無需深入了解數學模型的復雜性，通過直觀的界面輸入患者信息，就能夠得到清晰地計算出術后出現吻合口漏的概率。降低了使用門檻，使更多的醫(yī)務人員能夠充分利用這一工具。同時，當醫(yī)務人員獲得該結果后，可以更好的與家屬進行溝通，避免醫(yī)患矛盾升級，獲得家屬的理解。此外，交互式網頁計算工具的使用有助于促進醫(yī)療團隊之間的協作。實時計算結果可以在團隊內共享，不同專業(yè)人員之間能夠就患者的風險情況展開討論。這種協作模式有助于制定更全面、協同的治療決策，提高了團隊整體的工作效率和治療質量。

文獻報道吻合口漏的危險因素包括吻合技術差、編織縫線的使用、雙層吻合、斷端距離長、術后輸血、吻合口張力高和胃食管反流[1]。其他研究表明，吻合口漏的獨立危險因素是長間隙[10]、分期修補、胸腔鏡手術和吻合口張力高[11-12]，上述研究獲得的危險因素與本研究發(fā)現的危險因素相似。斷端距離大，吻合口張力就大，引起營養(yǎng)血管的牽拉，最終導致食管供血減少，此外，長段缺失型食管閉鎖通常需要廣泛游離食管殘端，這也會損傷食管的血管供應。本研究計算出斷端距離的截斷值（HR/OR=1）為2.0 cm，這表明當斷端距離超過2.0 cm后出現吻合口漏的風險將顯著增加。術前白蛋白也是導致吻合口漏的重要危險因素，其截斷值（HR/OR=1）為33.9 g/L。低蛋白血癥常導致組織水腫，組織間液增多，加重缺氧缺血，絕大多數外科醫(yī)生都注意到術后補充蛋白是重要的術后支持治療，但往往忽略了術前補充蛋白，食道閉鎖患兒術前由于食道畸形的存在，無法進食，加之患兒術前甚至需呼吸機輔助呼吸，消耗極大，極易出現新生兒硬腫癥的發(fā)生，從而導致術后出現吻合口漏。由于食道閉鎖特殊的解剖生理結構氣管食管瘺的存在，胃內容物（如胃酸甚至消化道分泌的膽汁樣物質）可能進入氣道，加重了氣道及肺部損傷，導致患兒術前就出現肺部感染，若該患兒需氣管插管，則術前可能出現嚴重的肺部感染，甚至感染一些毒力較強的細菌，如肺炎克雷伯菌，術后往往更容易出現吻合口漏。術前合并復雜先心患者因伴發(fā)心力衰竭，而心力衰竭導致水潴留、尿少，組織水腫明顯、氣管插管時間延長，加重肺部感染，同樣也會更容易出現吻合口漏。

隨著機器學習方法逐步在臨床醫(yī)學研究中的廣泛開展，人工智能和機器學習備受青睞，機器學習建立的模型可以利用所有患者的數據集實現早期動態(tài)監(jiān)測，從而節(jié)省臨床醫(yī)生的時間[13]，目前已廣泛應用于重癥監(jiān)護醫(yī)學[14-15] 、急診醫(yī)學[16]和神經醫(yī)學等領域[17]。本研究利用機器學習，構建了準確的食道閉鎖術后吻合口漏的預測模型，同時獲得相應危險因素的截斷值，構建了交互式網頁計算工具，這是利用機器學習模型在新生兒食道閉鎖領域的初步探索。由于經驗的缺乏，本研究有一些局限性。首先，這是1項回顧性單中心分析，病例的選擇均為本中心的治療經驗，所有數據均來自本院，由于醫(yī)療實踐和醫(yī)療環(huán)境的差異，該模型在應用于其他醫(yī)療機構時的有效性可能會有所不同。因此，通過使用獨立的外部數據集來驗證模型的可泛化性和外推性至關重要。且它是在欠發(fā)達地區(qū)進行的，受到經濟和技術方面的限制。其次，由于食道閉鎖發(fā)病率不高，無法形成大樣本數據，同時術后出現吻合口漏病例的樣本量不夠大，并且為回顧性研究，使得模型在訓練集及測試集中的穩(wěn)定性有所欠缺，未來需擴大樣本量甚至多中心合作。第三，該交互式網頁計算工具沒有在臨床大規(guī)模運用。雖然沒有在臨床運用，但在構建模型過程中使用了交叉驗證及測試集驗證，保證了較好的準確度，在風險因素篩選中，本研究使用了單因素分析、LASSO回歸及重要度排序，盡可能獲得準確的風險因素，下一步，本研究將該工具在臨床使用規(guī)模。

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（責任編輯：周一青）