【摘要】 目的：探討孟魯司特鈉聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療腹型過敏性紫癜患兒的臨床效果。方法：選取2021年5月—2024年5月宿遷市第一人民醫(yī)院收治的150例腹型過敏性紫癜患兒作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各75例。兩組同時接受補液、抗過敏、抗血小板聚集等基礎治療，對照組給予孟魯司特鈉治療，試驗組給予孟魯司特鈉+雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療。兩組均治療1個月，觀察兩組腸道菌群[乳桿菌（LAC）、雙歧桿菌（BIF）、腸桿菌（ENT）、腸球菌（EC）]、免疫功能指標[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）]、腎損傷指標[胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、可溶性人基質(zhì)裂解素（sST2）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）]變化情況，并比較兩組治療總有效率及不良反應發(fā)生率。結(jié)果：治療后，試驗組LAC、BIF均高于對照組，ENT、EC均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療后，試驗組IgA、IgG、IgM水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療后，試驗組IGF-1、sST2、TGF-β1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：針對腹型過敏性紫癜患兒，在基礎治療的同時予以孟魯司特鈉聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療，可改善腸道內(nèi)免疫環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)有益、有害菌群數(shù)目，提高治療效果，且聯(lián)合方案能減輕腎損傷，不增加不良反應發(fā)生率。

【關鍵詞】 兒童腹型過敏性紫癜 孟魯司特鈉 雙歧桿菌四聯(lián)活菌

Analysis of the Efficacy of Montelukast Sodium Combined with Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus in the Treatment of Children with Abdominal Allergic Purpura/ZHANG Jun， QU Linlin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-090

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Montelukast Sodium combined with Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus in the treatment of children with abdominal allergic purpura. Method： A total of 150 children with abdominal allergic purpura treated in Suqian First People's Hospital from May 2021 to May 2024 were selected as the study objects， and they were divided into control group and experimental group by random number table method， with 75 cases in each group. The two groups received liquid rehydration， anti-allergy， anti-platelet aggregation and other basic treatment， the control group was given Montelukast Sodium treatment， the experimental group was given Montelukast Sodium combined with Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus treatment. Both groups were treated for 1 month. The changes of intestinal flora [lactobacillus （LAC）， bifidobacterium （BIF）， enterobacterium （ENT）， enterococcus （EC）]， immune function indexes [immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM）]， kidney injury indexes [insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， soluble human stromal lysin （sST2）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）] in the two groups were compared， and the total effective rate and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： After treatment， LAC and BIF in experimental group were higher than those in control group， ENT and EC were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of IgA， IgG and IgM in experimental group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of IGF-1， sST2 and TGF-β1 in experimental group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total effective rate of experimental group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： For children with abdominal allergic purpura， Montelukast Sodium combined with Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus treated in combination with basic treatment can improve the intestinal immune environment， regulate the number of beneficial and harmful bacteria in the intestine， improve the therapeutic effect， and the combined program can reduce kidney injury without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Children with abdominal allergic purpura Montelukast Sodium Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus

First-author's address： Department of Pediatrics， Suqian First People's Hospital， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.021

因腹部感染引起血管炎導致患兒出現(xiàn)以紫癜、消化道癥狀為主要表現(xiàn)的疾病，稱為腹型過敏性紫癜。腹型過敏性紫癜為自限性疾病，一般患兒8周內(nèi)便可康復，但該病引起的消化道出血癥狀可能導致患兒出現(xiàn)嚴重貧血、休克等不良事件，且該病可引起腸套疊、腸穿孔等并發(fā)癥，嚴重威脅患兒生命健康[1]，故仍需予以該病高度重視。孟魯司特鈉是治療過敏性紫癜的常用藥，其具有較強的抗炎作用，能有效緩解血管炎癥，改善患兒病情[2]。隨著臨床對該病機制研究的不斷深入，相關文獻證實，腸道菌群失衡是引起腹型過敏性紫癜患兒消化道癥狀的主要原因，廣大學者建議在抗炎治療基礎上使用腸道微生態(tài)制劑來改善患兒腸道生態(tài)[3]。然而，臨床關于微生態(tài)制劑對腹型過敏性紫癜患兒免疫功能、腎損傷的影響的報道較少?；诖?，本研究抽取150例腹型過敏性紫癜患兒進行前瞻性研究，旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌對腹型過敏性紫癜患兒治療效果及腸道菌群、免疫功能、腎損傷的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年5月—2024年5月宿遷市第一人民醫(yī)院收治的150例腹型過敏性紫癜患兒作為研究對象。納入標準：（1）符合文獻[4]《兒童過敏性紫癜循證診治建議》臨床診斷標準；（2）年齡3～12歲，能配合臨床用藥；（3）經(jīng)查體、血液生化檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學檢查等確診。排除標準：（1）紫癜因血小板減少等病因所致；（2）合并心、腦等重要器官功能不全；（3）合并傳染性疾??；（4）合并胃潰瘍等胃腸疾?。唬?）入院前接受過其他治療；（6）家屬配合度低，或中途轉(zhuǎn)院；（7）過敏體質(zhì)。以隨機數(shù)字表法分為對照組與試驗組，各75例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；患兒家屬對研究內(nèi)容知情同意。

1.2 方法

對照組夜間睡前口服孟魯司特鈉，若患兒年齡lt;6歲，讓其沖服孟魯司特鈉顆粒（生產(chǎn)廠家：蘇州吳淞江制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203429，規(guī)格：0.5 g︰4 mg），4 mg/次，1次/d；若患兒年齡≥6歲，則口服孟魯司特鈉咀嚼片（生產(chǎn)廠家：杭州民生濱江制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183236，規(guī)格：5 mg），5 mg/次，1次/d。

試驗組給予孟魯司特鈉+雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療，孟魯司特鈉治療方法同對照組，同時口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：杭州遠大生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20060010，規(guī)格：0.5 g）1.5 g/次，3次/d。

兩組同時接受補液、抗過敏、抗血小板聚集等基礎治療，均持續(xù)用藥1個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）腸道菌群：治療前、治療1個月后，分別采集患兒新鮮糞便標本，采用TEX760型全自動糞便分析儀（生產(chǎn)廠家：江西特康科技有限公司，贛械注準20162220327）檢測腸道內(nèi)菌群數(shù)，包括乳桿菌（lactobacillus，LAC）、雙歧桿菌（bifidobacterium，BIF）、腸桿菌（enterobacteriaceae，ENT）、腸球菌（enterococcus，EC）。（2）免疫功能指標：治療前、治療1個月后，分別采集患兒2 mL空腹靜脈血，采用DI-600型全自動生化分析儀（生產(chǎn)廠家：江蘇英諾華醫(yī)療技術有限公司，蘇械注準20142220540）檢測免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）。（3）腎損傷指標：治療前、治療1個月后，分別采集患兒3 mL空腹靜脈血，采用APE3120型全自動酶免儀（魯械注準20232220928，煙臺海深威醫(yī)學技術有限公司）檢測胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、可溶性人基質(zhì)裂解素（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）。（4）療效觀察：患兒治療1個月后胃腸道癥狀如惡心嘔吐、腹部疼痛、便血等消失，皮膚紫癜消退，未見新的皮損，表示顯效；治療1個月后患兒胃腸道癥狀明顯緩解，皮膚紫癜消退50%及以上，未出現(xiàn)新皮損，表示有效；治療1個月后患兒胃腸道癥狀無改善，皮膚紫癜消退lt;50%，且有新皮損出現(xiàn)，表示無效。治療總有效率=顯效率+有效率。（5）不良反應觀察：統(tǒng)計兩組用藥期間發(fā)熱、頭痛、嗜睡等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男42例，女33例；年齡3～11歲，平均（6.87±3.25）歲；體重指數(shù)15.5～18.7 kg/m2，平均（17.32±1.14）kg/m2；病程1～5 d，平均（2.93±1.34）d。試驗組男41例，女34例；年齡3～12歲，平均（7.03±3.39）歲；體重指數(shù)15.3～18.8 kg/m2，平均（17.36±1.17）kg/m2；病程1～6 d，平均（3.08±1.45）d。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組腸道菌群變化情況比較

治療前，兩組LAC、BIF、ENT、EC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，試驗組LAC、BIF均高于對照組，ENT、EC均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組免疫功能變化情況比較

治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，試驗組IgA、IgG、IgM水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組腎損傷情況比較

治療前，兩組IGF-1、sST2、TGF-β1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IGF-1、sST2、TGF-β1均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率為88.00%，低于試驗組的97.33%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.807，P=0.028），見表4。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組不良反應發(fā)生率為6.67%，高于試驗組的5.33%，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.118，P=0.731），見表5。

3 討論

過敏性紫癜為兒科常見病，據(jù)統(tǒng)計，我國兒童過敏性紫癜患病率約為34/10萬，腹型過敏性紫癜占比達到80%左右[5]。多數(shù)腹型過敏性紫癜患兒呈良性自限性過程，但部分患兒會出現(xiàn)嚴重的胃腸道癥狀，且該病可能累及腎臟等器官，故及時予以患兒積極的治療是非常有必要的。目前，臨床治療腹型過敏性紫癜患兒以對癥支持治療為主，但對病情控制效果不甚理想。全身廣泛性小血管炎是過敏性紫癜的重要病理特征，孟魯司特鈉是臨床常用的抗炎藥物，其通過競爭性結(jié)合白三烯受體，發(fā)揮抗炎作用，能有效減輕炎癥反應對組織造成的損傷，緩解患兒皮膚紫癜等癥狀[6]。然而，腸道微生物群的紊亂在腹型過敏性紫癜中的作用不容忽視，其會引起腸道屏障功能損傷，誘發(fā)胃腸道癥狀[7-8]。單純采用抗炎治療對腸道內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)作用有限，薛寶強等[9]推薦使用微生態(tài)制劑以補充腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群，保持腸道微生態(tài)的平衡。本次研究中，試驗組治療后腸道內(nèi)LAC、BIF、ENT、EC改善程度明顯較對照組優(yōu)，證實加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片更利于糾正腸道菌群紊亂，分析原因為：（1）孟魯司特鈉能有效抑制炎癥反應，且能清除自由基，有助于減輕炎癥及氧化反應對腸道屏障造成的損傷，從而間接改善腸道內(nèi)環(huán)境[10]。（2）本次所用腸道微生態(tài)制劑—雙歧桿菌四聯(lián)活菌片中含有嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌等多種益生菌，患兒口服后益生菌會定植于腸道內(nèi)，促進LAC、BIF等有益菌生長，抑制ENT、EC等有害菌繁殖，使腸道內(nèi)紊亂的菌群逐漸恢復平衡[11]；雙歧桿菌四聯(lián)活菌能夠促進腸蠕動，減少腸道內(nèi)毒素積累，促進腸道健康恢復，故試驗組腸道內(nèi)菌群改善更佳。

臨床關于腹型過敏性紫癜發(fā)病機制尚未完全明確，但多項研究表明，免疫功能紊亂在血管炎癥中發(fā)揮了重要的作用，腹型過敏性紫癜的發(fā)生會使免疫系統(tǒng)異常激活，促進炎癥介質(zhì)、細胞因子等釋放，導致免疫球蛋白如IgA、IgG等大量生成，并形成免疫復合物，觸發(fā)血管炎癥反應，增加局部通透性，導致血漿成分滲出，從而形成紫癜[12-14]。本次研究中，試驗組治療后IgA、IgG、IgM下降程度明顯較對照組大，這主要是因為：（1）孟魯司特鈉不僅能通過抗炎作用，減輕炎癥對免疫系統(tǒng)的影響，且該藥能夠在一定程度提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，促進循環(huán)中免疫復合物清除，從而減少血管壁內(nèi)免疫復合物的沉積，調(diào)節(jié)免疫球蛋白產(chǎn)生[15-16]。（2）雙歧桿菌四聯(lián)活菌能促進腸道黏膜功能恢復，腸道黏膜是人體最大的免疫器官，其屏障功能改善使得T細胞、B細胞等免疫細胞功能發(fā)生改變，能減少有害物質(zhì)、過敏原的吸收，減輕免疫系統(tǒng)負擔，改善IgA等水平[17]。（3）孟魯司特鈉具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，雙歧桿菌四聯(lián)活菌通過改善腸道菌群來調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境，兩種藥物可協(xié)同作用，更全面地改善患兒免疫狀態(tài)。

腹型過敏性紫癜為全身性血管炎，其會在一定程度影響腎臟血液供應，引起局部組織缺血，且形成的免疫復合物會經(jīng)血液循環(huán)進入腎臟，引起炎癥反應，對腎小球、腎小管等直接造成損傷，故治療期間要密切監(jiān)測腎損傷指標，盡可能減輕腎功能損害[18]。其中IGF-1參與調(diào)節(jié)細胞生長、分化，該因子有促進腎臟組織生長、修復的作用，免疫復合物沉積引起的腎損傷會促進IGF-1產(chǎn)生，以促進組織修復；sST2是反映炎癥、纖維化的重要標志物，觀察該因子水平變化能直接掌握腎臟炎癥狀態(tài)或纖維化程度[19]；TGF-β1具有多種生物活性，參與細胞分化、凋亡等過程，腎損傷早期，該因子表達會明顯增加。本次研究中，試驗組治療后IGF-1、sST2、TGF-β1下降程度明顯較對照組大，分析原因為：（1）孟魯司特鈉能有效減輕腎臟炎癥反應，并抑制免疫復合物的形成，從而避免腎小球、腎小管等受進一步的損傷，維持腎臟正常結(jié)構(gòu)、功能[20]。（2）雙歧桿菌四聯(lián)活菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善全身免疫狀態(tài)，以減輕腎臟的免疫介導損傷。（3）聯(lián)合用藥能更好地減輕腎臟炎癥反應及免疫損傷，從而使IGF-1、sST2、TGF-β1水平顯著下降。觀察兩組治療效果，試驗組治療總有效率明顯較對照組高，這是因為聯(lián)合用藥通過多靶點治療，更好地調(diào)節(jié)免疫反應、改善腸道微生態(tài)，更利于緩解患兒皮膚炎性癥狀及胃腸道癥狀，提高治療效果。兩組不良反應發(fā)生率相差較小，且反應程度較輕，患兒均可耐受，未做特殊處理，證實聯(lián)合用藥具有較高的安全性。

綜上，孟魯司特鈉聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌有利于調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群數(shù)目，維持腸道內(nèi)環(huán)境的平衡，并減輕免疫損傷、腎損傷，改善腹型過敏性紫癜患兒病情，且聯(lián)合用藥毒副作用輕微，安全性高。

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（收稿日期：2024-09-05） （本文編輯：馬嬌）