【摘要】目的分析在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕癥治療中，來曲唑與尿促性素聯(lián)合應用對患者血清性激素水平的影響。方法選取2022年7月—2023年12月醫(yī)院診治的50例PCOS不孕癥患者作為研究對象，依據(jù)治療方案的不同分為對照組和研究組，各25例。對照組采用來曲唑治療，研究組采用來曲唑聯(lián)合尿促性素治療，比較2組血清性激素水平、子宮內膜與排卵情況、妊娠情況和不良反應發(fā)生情況。結果治療后，與對照組相比，研究組雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平均更高，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平更低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療后，研究組子宮內膜厚度、成熟卵泡數(shù)、排卵數(shù)量、排卵率水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨訪6個月，與對照組相比，研究組妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論采用來曲唑聯(lián)合尿促性素治療PCOS不孕癥可改善患者性激素水平，提高排卵率和妊娠率，且不良反應少，推薦使用。

【關鍵詞】來曲唑；尿促性素；多囊卵巢綜合征；不孕癥；血清性激素

文章編號：1672-1721（2024）18-0032-03文獻標志碼：A中國圖書分類號：R711.75；R711.6

PCOS是常見婦科疾病，其病因較為復雜，可能是環(huán)境與遺傳因素綜合作用的結果。由于患者卵泡選擇障礙，無法出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡，進而因排卵障礙無法受孕。對于有生育需求的患者，臨床治療的首要目標是誘發(fā)排卵，從而達到妊娠的目的[1]。與手術相比，藥物治療更為方便，且安全性更高，因此是臨床首選方法。克羅米芬是促排卵的臨床首選藥物，但有相當一部分患者存在藥物抵抗情況，這部分患者可使用具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑—來曲唑進行治療。來曲唑能有效解除雌激素對下丘腦和（或）腺垂體促性腺激素細胞的負反饋作用，增加促性腺激素分泌，還能提高卵泡對FSH的敏感性，這均能達到促排卵目的[2-3]。此外，相比于克羅米芬，來曲唑不會影響到宮頸黏液的分泌，能避免影響精子活動，從而為妊娠創(chuàng)造更好的條件[4]。尿促性素常被用來配合來曲唑治療無排卵性不孕癥，能通過促FSH分泌促使卵泡發(fā)育和成熟，增強促排卵作用。本研究就來曲唑與尿促性素聯(lián)合治療PCOS不孕癥的效果展開探究，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對象為2022年7月—2023年12月醫(yī)院診治的50例PCOS不孕癥患者，依據(jù)治療方案的不同將患者分為對照組和研究組，各25例。對照組年齡21～35歲，平均（28.72±2.67）歲；PCOS病程1～12年，平均（6.51±0.85）年；不孕年限1～6年，平均（2.45±0.43）年。研究組年齡20～37歲，平均（28.77±2.61）歲；PCOS病程1～11年，平均（6.48±0.83）年；不孕年限1～5年，平均（2.42±0.41）年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：符合PCOS[5]與排卵障礙性不孕癥[6]診斷標準；子宮、輸卵管形態(tài)、功能正常，可正常妊娠；配偶精液檢查正常且性生活正常。

排除標準：近期使用過激素類藥物治療，可能對研究結果造成影響；對研究用藥過敏；存在子宮肌瘤、盆腔粘連情況或存在卵巢手術史；其他原因引起的不孕癥；存在不明原因的陰道出血情況。

1.2方法

對照組服用來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規(guī)格2.5 mg/片）治療。月經周期的第2天—第5天開始服用藥物，5 mg/次，1次/d，用藥5 d后停藥，從月經第10天開始，持續(xù)觀察卵泡直徑變化，若優(yōu)勢卵泡直徑不足14 mm，判定治療失敗，在下次月經周期繼續(xù)進行治療。

研究組在上述用藥基礎上加用尿促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H20045720，規(guī)格75 U/支）治療，在月經第10天通過B超觀察無優(yōu)勢卵泡后肌內注射75 U藥物，1次/d，用藥4～12 d內觀察卵泡直徑情況，根據(jù)優(yōu)勢卵泡數(shù)量調整藥物用量，若優(yōu)勢卵泡=3枚，則取消本周期。

2組均在優(yōu)勢卵泡=18 mm、子宮內膜厚度=7 mm后肌注5 000～10 000 U注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H34023361，規(guī)格1 000 U/支），隔天監(jiān)測排卵情況并囑咐患者同房。排卵后指導患者服用地屈孕酮片（上海醫(yī)藥分銷控股有限公司，國藥準字H20090470，規(guī)格10 mg/粒），2次/d，10 mg/次，持續(xù)用藥14 d后確定是否妊娠，未成功則進行下一周期治療。共治療3個月經周期，最終未成功判定為治療失敗。

1.3觀察指標

（1）性激素水平。在治療前與1個治療周期后抽取患者空腹靜脈血并離心處理，離心速率為3 000 r/min、時間15 min，取血清后使用全自動生化分析儀檢測LH、E2、FSH水平。（2）子宮內膜與排卵情況。在治療前與1個治療周期后使用超聲進行檢查，指導患者盡量排空膀胱讓子宮處于自然狀態(tài)，將套有一次性避孕套的超聲探頭放入患者陰道內直至后穹隆，距宮底1 cm處垂直測量子宮壁基層與內膜交界面的距離，得到子宮內膜厚度，同時觀測成熟卵泡數(shù)、排卵數(shù)量，統(tǒng)計排卵率。（3）妊娠情況。治療后進行為期6個月的隨訪，統(tǒng)計2組妊娠率和早期流產率。（4）不良反應。統(tǒng)計患者治療期間惡心嘔吐、頭暈頭痛、陰道流血等發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1性激素水平

治療前，2組各項性激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組FSH、E2水平升高，LH水平下降，且研究組變化幅度更大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2子宮內膜與排卵情況

治療前，2組子宮內膜厚度、成熟卵泡數(shù)量、排卵數(shù)量、排卵率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組子宮內膜厚度、成熟卵泡數(shù)量、排卵數(shù)量和排卵率均提高，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3妊娠情況

隨訪6個月，與對照組比，研究組妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4不良反應

2組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

3討論

不孕癥是臨床常見問題，會影響到家庭關系，降低患者生活質量。導致女性不孕的原因較多，其中PCOS有關的排卵障礙是常見原因之一。PCOS首次被報道時間是20世紀30年代，但迄今為止，臨床依舊未完全明確其發(fā)病機制。有研究指出，在PCOS發(fā)生發(fā)展過程中，會出現(xiàn)垂體對促性腺激素釋放激素高度敏感性情況[7]。這一生理病理變化會導致LH水平升高并刺激卵巢間質與卵泡膜細胞，從而生成大量雄激素，卵泡的生長發(fā)育也會受到影響。不僅如此，卵巢內的小卵泡還會在早卵期持續(xù)性分泌E2，該激素持續(xù)正反饋于下丘腦與垂體也會導致LH水平的無周期性持續(xù)升高。由于無法出現(xiàn)LH峰，不能誘發(fā)排卵，臨床最終表現(xiàn)為不孕。

促排卵是治療PCOS不孕癥的關鍵，藥物是最常用的治療方法。在相關藥物中，克羅米芬有著將近80%的促排卵率，但其抗雌激素效應會影響子宮內膜發(fā)育，子宮內膜容受性較差時受精卵難以著床，同時該藥物還會導致宮頸液變得黏稠，影響精卵結合，患者的妊娠率并不高[8]。來曲唑屬于新一代的促排卵藥物，其促排卵作用與可抑制機體芳香化酶有關，雄激素在向雌激素轉化時，該酶是非常重要的原料，隨著酶活性下降，雌激素水平下降，對下丘腦和（或）腺垂體促性腺激素細胞的負反饋作用也會因此解除，這能促進FSH分泌及卵泡的發(fā)育，達到排卵的目的。除了對中樞的影響外，來曲唑在外周還會抑制雄激素向雌激素轉化，雄激素水平升高會促進FSH受體表達，卵泡對FSH的敏感性也會上升。此外，來曲唑還會對卵泡內的胰島素樣生長因子-1產生刺激作用，這能強化FSH對卵泡的募集作用。除了正向作用外，該藥物并不會與雌激素受體結合，不會對相應靶器官產生負面影響[9]。來曲唑半衰期也比較短，在體內會被快速清除，因此不會對子宮內膜與宮頸黏液造成影響，還能為妊娠創(chuàng)造更好的條件。尿促性素屬于PCOS促排卵二線藥物，由75 U FSH與75 U LH組成，表現(xiàn)出較強的藥理作用。當口服來曲唑促卵泡增長不明顯或無優(yōu)勢卵泡生長時，可以聯(lián)合使用尿促性素促進卵泡發(fā)育[10]。

本研究結果顯示，研究組性激素、子宮內膜和排卵情況改善幅度更大，妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。卵泡的正常生長發(fā)育要經歷4個階段，其中包括初始募集與周期性募集2個階段。在初始募集中，PCOS患者會出現(xiàn)相比于正常人群更多的卵泡，這一情況的出現(xiàn)會抑制下一階段的募集反應[11]。在卵泡早期發(fā)育階段，雄激素在刺激竇前與小竇狀卵泡發(fā)育時也會對卵泡的周期性募集和成熟產生抑制作用。因此在促PCOS患者排卵時，不僅要注意采取有關措施促使卵泡發(fā)育，也要盡可能控制雄激素水平，避免多卵泡發(fā)育導致多胎妊娠的出現(xiàn)。來曲唑與尿促性素聯(lián)合應用能協(xié)同調節(jié)性激素水平，為促排卵奠定良好基礎。卵泡發(fā)育成熟會促進雌激素分泌，子宮內膜厚度也會受雌激素影響而增加，從而提升子宮內膜容受性。同時，來曲唑較短的半衰期又會讓雌激素在卵泡發(fā)育后期的刺激作用消失，患者不僅能成功妊娠，還能有效防止過度刺激可能導致的流產。

本次研究結果還顯示，2組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示聯(lián)合用藥方案有著較高的安全性。對于PCOS不孕癥患者來講，尿促性素通常不作為一線促排卵藥，這是由于尿促性素容易引起多胎妊娠與卵巢過度刺激綜合征等發(fā)生。但是，聯(lián)合用藥可以有效減少尿促性素的用量，尿促性素會在來曲唑后使用，可以更好地控制劑量，減少不良情況發(fā)生[12]。在實際治療中，患者應當首先服用來曲唑，如果形成優(yōu)勢卵泡，可以單獨使用藥物，如果促卵泡增長不明顯，當經過卵泡的初始募集后，可肌注尿促性素來減少多卵泡發(fā)育。治療期間也要加強監(jiān)測，避免因為患者對尿促性素過于敏感而發(fā)生相關風險事件。但本次研究并未對尿促性素的安全劑量展開探究，后續(xù)有待進一步圍繞藥物的起始用量、應用時間等展開進一步探究，從而優(yōu)化治療方案。

綜上所述，來曲唑與尿促性素聯(lián)合應用可有效改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清性激素水平，促使子宮內膜增厚，促進排卵，提高妊娠率，安全性較高，值得推廣。

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（編輯：徐亞麗）