林樂迎,李鴻瑋,王慶志,張紅旗

(1.贛南醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,江西贛州 341000;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,新鄉(xiāng) 453003;3.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)系;上海 200032)

糖尿病心肌病是糖尿病主要的心血管并發(fā)癥之一,發(fā)病率高,危害性大,與糖尿病病人心血管疾病的高發(fā)生率和高病死率密切相關(guān)[1、2]。研究提示,糖尿病時,心肌細(xì)胞能量代謝紊亂,功能改變,凋亡增加,促使心肌纖維化的一些細(xì)胞因子和炎癥因子異常表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)揭示,糖尿病從多個方面損害心肌細(xì)胞,引起心室重構(gòu)。臨床資料提示,心肌病變可貫穿糖尿病的整個病程,其主要表現(xiàn)可能與心室重構(gòu)有關(guān),而心肌細(xì)胞功能與數(shù)量的改變與心室重構(gòu)和心臟功能改變密切相關(guān)。本文就糖尿病心肌病心室重塑及心肌細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展做一綜述。

1 糖尿病心肌病與心室重構(gòu)

糖尿病并發(fā)癥是決定患者預(yù)后的最主要因素,是導(dǎo)致糖尿病致死率和致殘率增高的最主要原因。糖尿病心肌病是一種獨立于高血壓、動脈粥樣硬化之外的特異性心肌病[3],早在1972年Rubler等人首次提出糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy)病名[4],1974年Hamby等[5]在研究中證實了糖尿病心肌病的存在。隨后無論是臨床、流行病學(xué)還是病理學(xué)以及試驗研究的結(jié)果均提示特異性的心肌病變的存在[6]。然而,關(guān)于糖尿病心肌病的確切機制尚未完全闡明。1983年Tahlini等發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)糖尿病大鼠心功能改變發(fā)生在 6～14周[7]。1993年Thom pson等報道,STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變在8～12周[8]。梁自文[9]通過腹腔注射STZ制成DM大鼠模型,8周后與正常對照組大鼠比較血糖、血脂、心肌功能、高能磷酸含量降低、心肌超微結(jié)構(gòu)損害,但未伴有冠狀動脈及其分支的病變,結(jié)果表明糖尿病性心肌病的獨立存在,在客觀上提供了糖尿病性心肌病大鼠模型的制備方法。糖尿病心肌病的早期表現(xiàn)為心室舒張功能減退,晚期也可有收縮功能減低,心肌間質(zhì)纖維化和心肌膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)是糖尿病心肌病左心室舒張和收縮功能障礙的主要原因之一,但其機制所知甚少[10]。其組織形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞局灶性肥大,壞死。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)堆積,臨床表現(xiàn)有以舒張期充盈受損為主的心室功能異常、心力衰竭等。

2型糖尿病普遍存在糖、脂代謝紊亂,有學(xué)者將其稱之為糖脂病。這些因素可導(dǎo)致心血管重構(gòu)。最近,van Bilsen[11]將由心肌糖脂能量代謝物質(zhì)紊亂導(dǎo)致心肌能量代謝途徑改變,產(chǎn)生心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象稱之為“心臟代謝性重構(gòu)(Cardiacm etabolic Rem odeling)”,重構(gòu)的結(jié)果導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。

心室重構(gòu)涵義極廣,主要是心肌及其間質(zhì)的改變;就其形態(tài)而言包括①心肌細(xì)胞大小,數(shù)目以及各部心肌細(xì)胞分布的重建;②膠原間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)密度、組成、類型及各部膠原分布的改造;③心肌實質(zhì)與膠原間質(zhì)之間比例的改建等。當(dāng)上述任何形式發(fā)生改變時,都可導(dǎo)致心臟構(gòu)型的變化影響其射血功能。膠原網(wǎng)絡(luò)重建對心功能的影響近年來倍受人們重視。心臟重構(gòu)是基因調(diào)控的分子,細(xì)胞和間質(zhì)變化,臨床表現(xiàn)為心臟損傷后其大小,形態(tài)和功能的改變。血流動力學(xué)負(fù)荷,神經(jīng)內(nèi)分泌激活和其他仍在研究的因素都能影響這一過程。間質(zhì)、成纖維細(xì)胞、膠原和冠脈血管都參與這一過程[12]。

心肌間質(zhì)重構(gòu)是指心臟成纖維細(xì)胞(CFbs)增生、血管結(jié)構(gòu)改變以及ECM質(zhì)和量的變化。間質(zhì)重構(gòu)可以導(dǎo)致心肌纖維化和心室功能異常,對心臟病病人心衰、猝死的發(fā)生率,預(yù)后和死亡率都有顯著的影響。有研究結(jié)果認(rèn)為:糖尿病大鼠在DM發(fā)生10～12周時存在心肌細(xì)胞增生、肥大和心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原的沉積。有報道[13],糖尿病心肌病大鼠左室心肌組織膠原含量明顯高于對照組(P＜0.01),證實了心肌間質(zhì)纖維化的存在,但其機制尚未完全闡明。文獻(xiàn)報道[14],糖尿病倉鼠在第10周時心肌組織Ⅰ,Ⅲ型膠原含量明顯增加,且Ⅰ/Ⅲ比值也有所升高,提示糖尿病狀態(tài)下不僅膠原表達(dá)增強,還存在膠原類型的改變。

2 糖尿病心肌病與心肌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡(A poptosis)又稱為程序化細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death,PCD)是由基因調(diào)控的不同于壞死的一種細(xì)胞生理主動死亡過程,具有獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化和細(xì)胞分子生物學(xué)特征,對機體組織器官的形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞功能的穩(wěn)定及其它生理過程的維持有重要的生理意義。

近年研究發(fā)現(xiàn),多種心血管疾病均存在病理性心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象[15]。國外學(xué)者Fiordaliso等[16]在動物模型實驗中發(fā)現(xiàn),STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期存在著細(xì)胞凋亡,認(rèn)為心肌細(xì)胞凋亡與糖尿病心肌肥厚及心力衰竭有關(guān)。近來研究表明[16]STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠早期(3 d)存在著心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象,提出心肌細(xì)胞的凋亡可能在糖尿病心肌重塑及心力衰竭中起重要作用,為糖尿病心肌病變的研究提供了全新的思路。Back lund等[17]實驗表明12周時糖尿病大鼠已出現(xiàn)心肌肥厚,心臟舒縮功能異常并逐漸加重。在此病變過程中12周時心肌凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯升高。糖尿病大鼠24周時有凋亡心肌細(xì)胞增多趨勢。表明細(xì)胞凋亡是糖尿病大鼠心室重塑及心臟功能降低的重要因素。有報道[18]STZ糖尿病鼠合并心肌梗死1周后,心肌凋亡程度較非糖尿病心肌梗死組明顯增加,6周的生存率明顯低于非糖尿病性心肌梗死組,心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡增加,心肌梗死后左心室重構(gòu)和心力衰竭惡化,而高血糖是影響心肌梗死后STZ糖尿病鼠存活率的重要因素。Cai等[19]報道在糖尿病患者和動物模型中都可觀察到心肌細(xì)胞死亡,通過抗氧化劑或凋亡信號途徑的特異性抑制劑抑制心肌細(xì)胞死亡,可以明顯的阻止糖尿病的心臟毒性,因此心肌細(xì)胞死亡在糖尿病性心肌病變中有重要作用。高血糖可直接導(dǎo)致活體心肌細(xì)胞凋亡,高血糖導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡至少部分是通過細(xì)胞色素C激活的caspase-3途徑的激活而控制。

細(xì)胞正常凋亡是很多因素聯(lián)合調(diào)控的結(jié)果,心肌細(xì)胞的凋亡可以被很多信號所觸發(fā),如低氧、心肌細(xì)胞缺血和再灌注損傷可以誘導(dǎo)凋亡發(fā)生[20]。

3 結(jié)語

目前,細(xì)胞凋亡研究日益受到重視。從某種程度上說,細(xì)胞凋亡與細(xì)胞的生長和分化同樣重要,是細(xì)胞生命的基本特征之一。細(xì)胞凋亡是一個非常復(fù)雜的生理和病理過程,機體內(nèi)、外多種因素可影響細(xì)胞凋亡的發(fā)生。細(xì)胞類型不同,受影響的因素也不同,有多種基因參與細(xì)胞凋亡過程的調(diào)控。因此,深入研究細(xì)胞凋亡、心室重塑與糖尿病的關(guān)系,以及藥物干預(yù)對心室重塑、細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的影響,具有重要意義。

今后需進(jìn)一步研究和探索的是防止糖尿病狀態(tài)下心肌細(xì)胞凋亡及心室重塑的發(fā)生和發(fā)展,減少細(xì)胞的丟失,從而阻止或延緩糖尿病心肌病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,改善糖尿病患者的預(yù)后。針對心肌細(xì)胞凋亡及膠原重塑的發(fā)生機制進(jìn)行干預(yù)為臨床防治糖尿病心肌病及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提供了新的思路。

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