左朝霞，吳廷照，陳麗芳

（江蘇正大清江制藥有限公司，江蘇淮安 223001）

一種解決卡培他濱重金屬超標(biāo)問題的合成工藝

左朝霞，吳廷照，陳麗芳

（江蘇正大清江制藥有限公司，江蘇淮安 223001）

目的：改進(jìn)抗腫瘤藥物卡培他濱中間體產(chǎn)物5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷的合成工藝，解決生產(chǎn)遇到的成品重金屬不合格問題，方法：5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷制備過程中，分別考察了用碳酸氫鈉固體、2 mol/L氫氧化鈉溶液、碳酸鈉固體中和反應(yīng)液對(duì)后處理操作及產(chǎn)品質(zhì)量的影響。結(jié)果：用碳酸鈉固體中和反應(yīng)液為最佳合成工藝。結(jié)論：改進(jìn)后的合成工藝，簡化了生產(chǎn)操作，解決成品重金屬不合格問題。

卡培他濱；5＇-脫氧-2＇，3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷；合成；重金屬

卡培他濱（Capecitabine），化學(xué)名為 5'-脫氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷，是一種新型的口服氟嘧啶類抗腫瘤藥，具有選擇性的抗腫瘤活性。該藥由Roche公司（瑞士）首先研制，1998年9月在美國首次上市，1999年5月在泰國上市。近年來國外研究表明，Capecitabine對(duì)于蒽環(huán)類、紫杉醇和（或）多種化療藥耐藥的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有較好的療效。對(duì)正常組織損傷小，全身毒副作用輕，患者耐受良好，有較高的生活質(zhì)量，用藥經(jīng)濟(jì)、方便，是一種有前途的抗腫瘤藥。隨著近年來對(duì)其藥理進(jìn)行深入的研究，其所治療的適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，目前還作為治療胃癌和結(jié)腸癌的一線治療藥物[1]。

本研究的目的是解決生產(chǎn)中成品重金屬超標(biāo)的問題，在生產(chǎn)卡培他濱的過程中出現(xiàn)了成品重金屬不合格的現(xiàn)象，根據(jù)卡培他濱的合成工藝、生產(chǎn)設(shè)備，參考相關(guān)文獻(xiàn)，分析重金屬不合格的原因可能是制備中間體5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷過程中，無水四氯化錫的產(chǎn)物沒有處理完全，錫超標(biāo)從而導(dǎo)致重金屬不合格。因此，筆者對(duì)該步反應(yīng)的后處理?xiàng)l件進(jìn)行了探索，分別用碳酸氫鈉固體、2 mol/L氫氧化鈉溶液、碳酸鈉固體中和反應(yīng)液，通過試驗(yàn)比較，碳酸鈉固體代替碳酸氫鈉固體中和反應(yīng)液，可以完全中和反應(yīng)液，又不影響產(chǎn)物的質(zhì)量，并且解決了重金屬不合格的問題。

1 儀器與試劑

WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀；DZF-200型真空干燥箱；R205型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；薄層硅膠GF254；JJ-1精密電動(dòng)攪拌器；SHZD（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵；三乙酰-D-核糖（工業(yè)）；無水四氯化錫（CP）；六甲基二硅氮烷（CP）；硫酸銨（AR）；碳酸氫鈉（工業(yè)）；碳酸鈉（工業(yè)）；5-氟胞嘧啶（工業(yè)）；氯甲酸正戊酯（工業(yè)）；甲醇（AR）；二氯甲烷（CP）；無水吡啶（AR）；乙酸乙酯（CP）；正己烷（CP）；氫氧化鈉（AR）；鹽酸（AR）。

2 方法與結(jié)果

2.1 5 ＇-脫氧-2＇，3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷的制備

在500 ml圓底三口燒瓶中加入5-氟胞嘧啶24.5 g（0.19 mol），六甲基二硅氮烷 40 ml（0.25 mol），硫酸銨 0.4 g，升溫至 125～130℃，回流反應(yīng) 7 h，降溫至 80～100℃，減壓濃縮，濃縮至六甲基二硅氮烷大部分除去，冷卻至30℃，加入二氯甲烷250 ml，攪拌溶解，加入三乙酰-D-核糖40 g（0.15 mol），攪拌溶解，降溫至 0～5℃，滴加無水四氯化錫溶液 42 g（0.16 mol），滴完后保溫反應(yīng)直至反應(yīng)完成（TLC監(jiān)測反應(yīng)完成），反應(yīng)結(jié)束后分別向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉、碳酸鈉固體、氫氧化鈉溶液，滴加水25 ml，滴完后攪拌反應(yīng)3 h，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用120 ml異丙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末32 g，即 5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷，mp：190～193℃。 TLC檢測方法：在GF254薄層色譜板點(diǎn)樣，用乙酸乙酯∶石油醚（1∶1）的展開劑展開，在紫外燈下觀察只有一個(gè)主斑點(diǎn)[2-5]。線路圖見圖1。

2.2 卡培他濱的制備

在1 000 ml的圓底三口燒瓶中加入5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷 30 g（0.09 mol），無水吡啶 13 ml（0.16 mol），二氯甲烷500 ml，攪拌降溫至-5℃，滴加氯甲酸正戊酯21 g（0.14 mol），滴完后升至 25℃反應(yīng) 2 h。加入水 100 ml，洗滌 2 次，反應(yīng)液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得淺黃色油狀液體，溶于110 ml甲醇中，降溫至-10℃滴加1 mol/L的氫氧化鈉溶液100 ml，滴完后攪拌反應(yīng)1 h，用1 mol/L鹽酸調(diào)pH 為 4～5，二氯甲烷（200 ml×2）萃取，有機(jī)相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得白色固體，即得卡培他濱。依照文獻(xiàn)[6-8]，確定mp 為 119～120℃。

2.3 重金屬超標(biāo)的處理

為了解決生產(chǎn)中卡培他濱成品重金屬超標(biāo)的問題，在生產(chǎn)卡培他濱的過程中出現(xiàn)了成品重金屬不合格的現(xiàn)象，根據(jù)卡培他濱的合成工藝、生產(chǎn)設(shè)備，參考相關(guān)文獻(xiàn)，分析重金屬不合格的原因可能是制備中間體5'-脫氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷過程中，無水四氯化錫的產(chǎn)物沒有處理完全，錫超標(biāo)從而導(dǎo)致重金屬不合格。因此，筆者對(duì)該步反應(yīng)的后處理?xiàng)l件進(jìn)行了探索，分別用碳酸氫鈉固體、2 mol/L氫氧化鈉溶液、碳酸鈉固體中和反應(yīng)液，結(jié)果見表1。

表1 不同的堿及用堿量對(duì)結(jié)果的影響

實(shí)驗(yàn)表明，用碳酸鈉量為120 g時(shí)，卡培他濱成品重金屬經(jīng)檢驗(yàn)合格，并且收率較高。用碳酸氫鈉中和時(shí)，開始根據(jù)四氯化錫的摩爾量計(jì)算需要54 g，但重金屬不合格，隨著碳酸氫鈉量的增加，產(chǎn)生大量的鹽，對(duì)產(chǎn)品有一定的吸附，因而使產(chǎn)物的收率降低。改用碳酸鈉時(shí)根據(jù)四氯化錫的摩爾量計(jì)算需要34 g，但根據(jù)碳酸氫鈉的經(jīng)驗(yàn)，開始采用60 g，再逐漸增加，到120 g時(shí)，后處理比較容易，并且成品的重金屬合格，收率相對(duì)較高。采用氫氧化鈉溶液時(shí)，因氫氧化鈉堿性較強(qiáng)，筆者的產(chǎn)物在室溫下對(duì)堿不太穩(wěn)定，導(dǎo)致反應(yīng)液濃縮后重結(jié)晶時(shí)，長時(shí)間不析出固體，析出的固體較少并且發(fā)黏，可能是產(chǎn)物部分被氫氧化鈉破壞所致。由表1所知，用碳酸鈉中和四氯化錫效果較好，后處理比較容易，并且成品的重金屬合格，收率較高，所以最終選用碳酸鈉。

3 結(jié)論

通過對(duì)卡培他濱合成工藝的優(yōu)化，通過增加堿量、尋求不同的堿來解決成品重金屬不合格的問題，最終選用碳酸鈉。用碳酸鈉中和四氯化錫效果較好，后處理比較容易，并且成品的重金屬合格，收率較高，并且易于工業(yè)化生產(chǎn)，解決了產(chǎn)品重金屬不合格的問題，使卡培他濱成品符合《美國藥典》標(biāo)準(zhǔn)。

[1]余建鑫,張萬年,姚建忠,等.抗腫瘤藥物卡培他濱的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2005,6(65):173.

[2]Fei XS,Wang JQ.Synthesis of[18F]Xeloda as a novel potential PET radioteacer for imaging enzymes in cancers[J].Nucl Med Biol,2004,31(8):1033-1041.

[3]Shimma N,Umeda I.The design and synthesis of a new tunor-selective fluoropyrimidine carbamate,capecitabine[J].Bioorb Med Chem,2000,8(7):1697-1706.

[4]董輝,錢紅.去氧氟尿苷合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(3):108-109.

[5]Arasaki M,Ishitsuka H,Kuruma I,et al.N4-(Substitutedoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine compounds,compositions and methods of using same[N].US:5472949,1995-12-05.

[6]Cook AF,Grove C.5'-deoxy-5-fluorocytidine nucleosides[N].US:4071680.1978-01-31.

[7]李志裕,車文軍,尤啟東.卡培他濱的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(11):78-80.

[8]劉婧.抗腫瘤藥物卡培他濱的合成工藝改進(jìn)[J].安徽化工,2008,(6):30-31.

A solution to the problem Capecitabine synthesis of heavy metals exceeding

ZUO Zhaoxia,WU Tingzhao,CHEN Lifang
(Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Huaian 223001,China)

Objective:To improve the synthetic of 5'-deoxy-2',3'-O-acetyl-5-fluorocytosine,to solve the production problems encourtered in the finished metal failure.Methods:In the preparation process of 5'-deoxy-2'，3'-O-acetyl-5-fluorocytosine,the effect of NaHCO3,Na2CO3,NaOH on the simply extent of operation and the yield of product was studied.Results:The optimum reaction condition was that Na2CO3neutralize in the reactoin solution.Conclusion:The improved synthesis process,streamlining the production poeration,failure to solve the problem of heavy metals finished produce.

Capecitabine;5'-deoxy-2'，3'-O-acetyl-5-fluorocytosine;Synthesis;Heavy metals

R914.5

A

1673-7210（2010）07（a）-039－02

2010-03-05）

左朝霞（1981-），女，漢族，天津科技大學(xué)在職研究生，工程師，現(xiàn)就職于江蘇正大清江制藥有限公司，從事藥物開發(fā)工作。吳廷照（1965-），高級(jí)工程師，技術(shù)總監(jiān)，現(xiàn)就職于江蘇正大清江制藥有限公司。陳麗芳，副教授，現(xiàn)就職于天津科技大學(xué)。