張 華，孫書紅，張 磊，楊星昌，馬蘭香，惠增騫，丁守良，趙 妮，韓雅玲

冠狀動(dòng)脈小血管病變支架術(shù)是近年經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)領(lǐng)域爭論的焦點(diǎn)之一。研究顯示，小血管病變(直徑＜3.0 mm)多見于老年人、糖尿病患者，PCI 術(shù)后其再狹窄率及遠(yuǎn)期心臟事件發(fā)生率均較高［1，2］。近年來，隨著藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的廣泛應(yīng)用，與金屬裸支架(bare metal stent，BMS)相比，有效降低了冠狀動(dòng)脈小血管術(shù)后的再狹窄率［3，4］。國產(chǎn)EXCEL 支架作為新型生物可降解涂層雷帕霉素洗脫支架，具有自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢。筆者對比分析老年冠心病患者小血管病變和大血管病變EXCEL 支架置入后的療效及安全性。本研究是一項(xiàng)EXCEL 可降解涂層藥物洗脫支架前瞻性、多中心注冊研究(multi－center registry of EXCEL biodegradable drug eluting stent，CREATE;2006－06－08啟動(dòng)，4 個(gè)國家共59 個(gè)中心同時(shí)參加)的子課題。

1 對象與方法

1.1 研究對象 資料來自CREATE 研究中成功置入EXCEL 支架的2077 例患者。研究方案經(jīng)過各參研中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者術(shù)前全部簽署了知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡大于60 歲，單純置入小血管支架的患者297 例(老年小血管支架組，直徑＜3mm)，單純置入大血管支架患者405 例(老年大血管支架組，直徑≥3 mm)，所有患者均單一置入EXCEL 支架。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心肌梗死發(fā)病1周內(nèi);(2)術(shù)者認(rèn)為不適于置入EXCEL 支架(如對術(shù)后抗血小板藥物不能耐受，近期外科手術(shù));(3)多支冠狀動(dòng)脈病變但不能單一置入EXCEL 支架;(4)支架內(nèi)再狹窄病變者。(5)同時(shí)置入小血管支架和大血管支架者。研究方案經(jīng)各參研中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 PCI 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前需冠脈內(nèi)注入硝酸甘油100 ～200 μg 后再行冠脈造影以判定冠脈狹窄程度。PCI 術(shù)后至少重復(fù)投照2 個(gè)與術(shù)前相同的角度。所有患者采用標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入路，術(shù)前常規(guī)靜脈注射普通肝素8000 ～10 000 U。采用標(biāo)準(zhǔn)的藥物洗脫支架置入技術(shù)，如必要的預(yù)擴(kuò)張、合適的支架直徑及長度選擇。

1.2.2 支架要求 支架∶血管直徑為(1 ～1.1)∶1，支架兩端長于病變2 ～4 mm，長病變需重疊置入多個(gè)支架時(shí)支架間重疊3 ～5 mm，并充分后擴(kuò)張等。

1.2.3 PCI 成功標(biāo)準(zhǔn) 成功置入EXCEL 支架，目測靶病變殘余狹窄小于參考血管直徑的20%，TIMI血流3 級，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

1.3 圍術(shù)期及術(shù)后藥物治療 (1)抗血小板治療:術(shù)前至少24 h 開始服用阿司匹林300 mg，術(shù)后頓服阿司匹林100 ～200 mg/d，連續(xù)4 周后減量至100 mg/d，其后長期服用。術(shù)前24 h 給予負(fù)荷劑量300 mg 或術(shù)前2 ～6 h 給予負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg 頓服，其后75 mg/d 連續(xù)服用6 個(gè)月停藥。由術(shù)者根據(jù)患者情況自行決定是否同時(shí)應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗藥。(2)抗凝治療:術(shù)中支架置入前靜脈補(bǔ)充肝素8000 ～10 000 U，術(shù)程每增加1 h，追加肝素1000 U，維持全血凝固時(shí)間(ACT)＞250 s。(3)其他藥物:如他汀類、β 受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣拮抗藥及硝酸酯類等，均由醫(yī)師根據(jù)患者臨床情況和冠心病二級預(yù)防要求應(yīng)用。

1.4 觀察指標(biāo)及術(shù)后隨訪 主要觀察支架術(shù)后18個(gè)月累積主要MACE 發(fā)生率。MACE 定義為心性死亡、非致死性心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)。支架內(nèi)血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)的定義，將支架內(nèi)血栓分為明確的、很可能的和可能的三類。具體標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)明確的支架血栓:冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入部位和支架邊緣部(近、遠(yuǎn)端5 mm 節(jié)段)存在血栓，同時(shí)患者在冠狀動(dòng)脈造影48 h 內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征癥狀。(2)很可能的支架血栓:術(shù)后30 d 內(nèi)發(fā)生不明原因的死亡;冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后任何時(shí)間內(nèi)，發(fā)生支架置入血管所支配心肌區(qū)域的心肌梗死。(3)可能的支架血栓:冠狀動(dòng)脈支架術(shù)30 d 后任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。根據(jù)研究方案，PCI 術(shù)后6 個(gè)月、12 個(gè)月及18 個(gè)月通過電話、門診或再住院對患者行臨床隨訪，術(shù)后(9 ±3)個(gè)月行冠脈造影隨訪，造影支架內(nèi)再狹窄定義為≥50%的直徑狹窄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料的比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征對比 702 例患者，占全部入選患者的33.8%，兩組患者年齡、冠心病易患因素等基線情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但老年女性在小血管組中所占比例多于大血管組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，大血管組中吸煙老年患者比例較多。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01，表1)。

2.2 血管造影及手術(shù)特征 702 例患者共888 處病變，其中老年小血管支架組392 處病變，老年大血管支架組496 處病變。造影顯示右冠狀動(dòng)脈多見于老年大血管支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);左旋支多見于小血管病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。老年小血管支架組和老年大血管支架組置入支架平均直徑分別為(2.75 ±0.28)mm 和(3.30 ±0.38)mm(P ＜0.05)，置入支架長度分別為(22.4 ±4.8)mm 和(22.3 ±5.1)mm。直徑狹窄率分別是(90.0 ±10.0)%和(88.0 ±12.5)%，直接支架置入例數(shù)分別是老年小血管支架組73 例(18.6%)和老年大血管支架組138 例(27.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，后擴(kuò)張例數(shù)分別是63 例(16.1%)和81 例(16.3%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 隨訪結(jié)果 共失訪9 例，685 例(97.6%)完成6個(gè)月隨訪，678 例(96.6%)和676 例(96.3%)完成1 年和18 個(gè)月隨訪。老年小血管支架組CAG 隨訪為82 例(27.6%)，老年大血管支架組CAG 隨訪110 例(27.1%)，老年小血管支架組復(fù)查發(fā)生再狹窄為7 例(2.36%)，老年小血管支架組復(fù)查發(fā)生再狹窄為10 例(2.47%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。支架內(nèi)及節(jié)段內(nèi)最小管腔直徑狹窄、支架內(nèi)及節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。6 個(gè)月隨訪期間老年小血管支架組心性死亡率、MACE 事件、MI 及TLR 的發(fā)生率分別是1.7%、2.4%、6.8‰和1.4%，老年大血管支架組心性死亡率、MACE 事件及TLR 的發(fā)生率分別是1.8%、1.8%和2.5‰，無MI 事件發(fā)生，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。12 個(gè)月及18 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)老年小血管支架組非致命性MI 及累積血栓事件發(fā)生率分別是0%、2.6‰(12 個(gè)月)和0%、2.6‰(18 個(gè)月)均高于老年大血管支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。隨訪期間老年小血管支架組死亡共計(jì)10 例，其中6 例心性死亡，4 例非心性死亡(2 例猝死、1 例肝癌、1 例嚴(yán)重肺部感染合并呼吸衰竭)，老年大血管支架組死亡12 例，其中9 例心性死亡，3 例非心性死亡(1 例消化道出血、2 例非心源性多臟器衰竭)。

表2 2 組患者造影隨訪結(jié)果的比較(±s)

注:MLD:最小管腔直徑狹窄;LLL:晚期管腔丟失。與大血管支架組比較，①P ＜0.05

項(xiàng)目老年小血管支架組(n=297)老年大血管支架組(n=405)P 14.70±3.70 16.20±5.70 0.425支架內(nèi)MLD(mm)2.34±0.43① 2.79±0.52 0.020節(jié)段內(nèi)MLD(mm)1.87±0.43① 2.37±0.54 0.030支架內(nèi)LLL(mm)0.19±0.330.15±0.28 0.558節(jié)段內(nèi)LLL(mm)靶病變狹窄程度(%)0.17±0.310.15±0.32 0.976

3 討論

研究表明，小血管病變(直徑＜3 mm)占冠狀動(dòng)脈介入治療總數(shù)的30 % ～50 %，術(shù)后仍有較高的再狹窄率［5］。研究表明第一代藥物洗脫支架可能會(huì)延緩血管愈合、增加潛在致命的晚期支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)［6］，藥物洗脫支架的永久性聚合物長期存留在血管壁，出現(xiàn)材料老化、開裂及慢性炎性反應(yīng)可能會(huì)引發(fā)不良事件的發(fā)生［7］。本研究采用的EXCEL 支架為國產(chǎn)新型生物可降解涂層雷帕霉素洗脫支架，其生物可降解PLA 聚合物涂層可在6 ～9 個(gè)月完全吸收，減少了聚合物涂層的存留對血管內(nèi)皮的刺激及炎性反應(yīng)。前期CREATE 研究結(jié)果顯示:在長達(dá)18 個(gè)月的隨訪內(nèi)呈現(xiàn)出低的主要不良心臟事件和血栓事件發(fā)生率［8］。表明藥物涂層雙降解支架可能克服了非生物降解支架的缺陷，由此推測EXCEL支架可能對老年冠心病患者小血管病變有良好療效，可以降低再狹窄率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率。

一項(xiàng)SPIRITⅢ隨機(jī)試驗(yàn)指出，直徑＜2.5 mm的小血管病變置入XIENCE V 其MACE 事件發(fā)生率為3.2%，心源性死亡。再梗死或缺血性靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率為5.1%［9］。另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對照研究報(bào)告小血管西羅莫司洗脫支架置入9 個(gè)月隨訪MACE 事件發(fā)生率為8%，TLR 率為4%［10］。BASKET－ LATE 研究報(bào)告，血栓發(fā)生率的比率為2.6%［11］。本研究中老年小血管支架組隨訪18 個(gè)月后MACE 事件發(fā)生率及心源性死亡，再梗死、缺血性靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率分別為3.5%、1.4%，累計(jì)血栓發(fā)生率是1.8%。值得注意的是，本研究中79.6%的出院患者在6 個(gè)月停用氯吡格雷。結(jié)果提示，使用生物可降解PLA 涂層支架，在降低小血管臨床再狹窄方面與永久聚合物涂層支架一樣有效，說明老年冠脈小血管病變置入EXCEL 支架是安全的。其原因可能是:EXCEL 支架作為生物降解支架可能提高支架的生物相容性，從而減少了對血管的損傷，降低了局部金屬密度和異物刺激。

Eeckhout 等［12］報(bào)道，直徑＜3.0 mm 的冠脈病變置入支架后亞急性血栓發(fā)生率較高，亦有置入DES 后數(shù)月甚至數(shù)年發(fā)生血栓的報(bào)道。本研究6 個(gè)月隨訪結(jié)果顯示:老年小血管支架組與老年大血管支架組比較在心性死亡、MACE 事件、TLR 及血栓事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪至18 個(gè)月時(shí)老年小血管支架組非致命性MI 及累計(jì)血栓事件均較大血管組增加(P ＜0.05)。增加的血栓事件可能是造成MI 及血管再狹窄的原因之一。盡管與第一代藥物洗脫支架比較，生物可降解PLA 涂層支架有較低的血栓發(fā)生率，但相同生物可降解PLA 涂層支架下，小血管組遠(yuǎn)期血栓累計(jì)發(fā)生率較大血管組增高，考慮到研究中91.6%的小血管組和90.1%的大血管組出院患者在聯(lián)合服用阿司匹林、氯吡格雷6 個(gè)月后停藥，因此，是否可以認(rèn)為，針對小血管病變的支架置入，需要重視置入后的強(qiáng)化抗血小板藥物的治療。當(dāng)然，需要進(jìn)一步的相關(guān)針對性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證。此外，筆者發(fā)現(xiàn)小血管組的老年女性冠心病患者較大血管組多見(P ＜0.05)，而老年女性血管彈性相對較差，對支架的型號選擇、支架內(nèi)球囊的充分?jǐn)U張要求較高，術(shù)者謹(jǐn)慎的選擇和豐富的經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌蚴怪Ъ芎脱鼙谇逗暇o密，減少縫隙和血液渦流發(fā)生，可能會(huì)減少近期及遠(yuǎn)期的血栓事件發(fā)生率。

本研究入選標(biāo)準(zhǔn)為成功置入支架患者，剔除了術(shù)中出現(xiàn)的手術(shù)失敗、并發(fā)癥等不良事件等病例，故未能對急癥CABG 及術(shù)中死亡等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。此外，本研究未強(qiáng)制要求血管造影復(fù)查，CAG隨訪率偏低，限制了對兩組的再狹窄率作出最客觀的評價(jià)。但是從臨床再狹窄率和靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率上來看并沒有明顯增高，提示老年小冠狀動(dòng)脈病變可從置入生物可降解PLA 涂層支架(EXCEL支架)的PCI 治療中獲益。

綜上所述，筆者認(rèn)為對老年小血管冠心病患者，EXCEL 物可降解PLA 涂層支架具有理想的安全性和療效。隨訪18 個(gè)月結(jié)果顯示，老年小血管冠心病患者較同齡大血管冠心病患者有較高的血栓累計(jì)發(fā)生率，可能需要針對個(gè)體強(qiáng)化抗血小板藥物的治療。

［1］ Mehilli J，Kastrati A，Dirschinger J，et al. Comparison of stenting with balloon angioplasty for lesions of small coronary vessels in patients with diabetes mellitus［J］.The American journal of medicine，2002，112(1):13－18.

［2］ Germing A，Dryander S，Machraoui A，et al. Coronary artery stenting in vessels with reference diameter ＜3 mm［J］. Journal of Interventional Cardiology，2000，13(5):309－314.

［3］ Koh A S，Chia S，Choi L M，et al. Long－term outcomes after coronary bare－metal－stent and drug－eluting－stent implantations:a real－world comparison among patients with diabetes with diffuse small vessel coronary artery disease［J］. Coronary Artery Disease，2011，22(1):96－101.

［4］ Lagerqvist B，James S K，Stenestrand U，et al. Longterm outcomes with drug－eluting stents versus bare－metal stents in Sweden［J］. N Eng J Med，2007，356(10):1009－1019.

［5］ Elezi S，Kastrati A，Pache J，et al. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement［J］. JACC，1998，32(7):1866－1873.

［6］ Pfisterer M，Brunner－La Rocca H P，Buser P T，et al.Late Clinical Events After Clopidogrel Discontinuation May Limit the Benefit of Drug－Eluting Stents:An Observational Study of Drug－Eluting Versus Bare－Metal Stents［J］. JACC，2006，48(12):2584－2591.

［7］ Luscher T F，Steffel J，Eberli F R，et al. Drug－eluting stent and coronary thrombosis:biological mechanisms and clinical implications［J］. Circulation，2007，115(8):1051－1057.

［8］ Han Y，Jing Q，Li Y，et al. Sustained clinical safety and efficacy of abiodegradable polymer coated sirolimus eluting stent in real world practice:3 year outcomes of the CREATE (multi center registry of EXCEL biodegradable polymer drug eluting stents)study［J］. Catheterization and Cardiovascular Interventions，2011，105(8):1005－1009.

［9］ Hermiller J B，F(xiàn)ergus T，Pierson W，et al. Clinical and angiographic comparison of everolimus－eluting and paclitaxel－eluting stents in small coronary arteries:a post hoc analysis of the SPIRIT III randomized trial［J］. American heart journal，2009，158(6):1005－1010.

［10］ Schofer J，Schluter M，Gershlick A H，et al. Sirolimus－eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries:double－blind，randomised controlled trial (E－SIRIUS)［J］.Lancet，2003，362(9390):1093－1099.

［11］ Pfisterer M，Brunner L A，Buser P，et al. BASKET－LATE Investigators，Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug－eluting stents:an observational study of drug－eluting versus bare－ metal stents［J］.JACC，2006，48(12):2584－2591.

［12］ Eeckhout E，Kappenberger L，Goy J J. Stents for intracoronary placement:current status and future directions［J］.JACC，1996，27(4):757－765.