司徒碧穎，葉志斌

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200040）

系統(tǒng)性血管炎是一組具有共同病理生理機(jī)制的異質(zhì)性疾病，與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）密切相關(guān)，故也稱為ANCA相關(guān)性血管炎。這類疾病常常累及多個臟器，病死率較高，其早期診斷與鑒別診斷非常重要，但由于其臨床表現(xiàn)多變且復(fù)雜，給早期診斷帶來了很大困難。我們回顧了在我院確診系統(tǒng)性小血管炎的病例，旨在探討系統(tǒng)性小血管炎的診斷、誤診情況及在診斷過程中可能存在的問題，從而為本病的早期診斷提供經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集1996～2011年間在我院診治的連續(xù)的系統(tǒng)性小血管炎患者42例，其中男24例，女18例，男女比為1.31∶1。均符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，2］和1994年Chapelhill會議分類標(biāo)準(zhǔn)［3］中系統(tǒng)性小血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病及藥物等因素引起的繼發(fā)性血管炎。

1.2 方法

42例患者中，行血清ANCA檢測者39例。有病理檢查資料者20例，其中不同部位多次活檢者3例，同一器官的多次組織活檢或手術(shù)者3例。無ANCA檢測資料的3例患者均接受病理檢查。

采用回顧性分析方法，記錄患者的性別，發(fā)病及確診時的年齡，首發(fā)癥狀及主要表現(xiàn)，確診的科室，疾病發(fā)展過程，ANCA檢測或病理依據(jù)，從癥狀的發(fā)生到確診所花費(fèi)的時間，入院診斷、誤診或延遲診斷的情況。其中，診治過程中從未做出系統(tǒng)性小血管炎診斷者為誤診；初診時未正確診斷，在隨后的診治過程中修正為系統(tǒng)性小血管炎診斷者為延遲診斷。病程指疾病的整個發(fā)生發(fā)展過程的各種不正常表現(xiàn)，包括病情變化等情況。

2 結(jié)果

患者發(fā)病年齡24～82歲，平均發(fā)病年齡（60.3±15.4）歲。確診年齡24～88歲，平均確診年齡（63.0±17.1）歲。其中，顯微鏡下多血管炎24例，韋格納氏肉芽腫12例，變應(yīng)性血管炎1例，余下5例未能確定分型，包括系統(tǒng)性小血管炎3例，多發(fā)性微血管炎、非特異性血管炎各1例。

以發(fā)熱為首發(fā)癥狀者27例，以咳嗽咳痰為首發(fā)癥狀者16例，以消瘦為首發(fā)癥狀者12例，以血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀者11例，以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀者9例，以關(guān)節(jié)肌肉痛為首發(fā)癥狀者8例，以乏力納差為首發(fā)癥狀者7例，以皮疹為首發(fā)癥狀者7例，以氣喘為首發(fā)癥狀者7例，以頭痛為首發(fā)癥狀者5例，以咯血痰血為首發(fā)癥狀者5例，以鼻腔異物為首發(fā)癥狀者4例。發(fā)熱患者全部有抗菌素應(yīng)用史。

從首發(fā)癥狀到確診所耗費(fèi)的時間為7 d～10年，中位數(shù)為13個月。病程3個月～20年，中位數(shù)為5年。腎臟科確診14例，呼吸科確診11例，消化科確診5例，內(nèi)分泌科、病理科各確診4例，血液科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、胸外科各確診1例。

42例患者中，行血清ANCA檢測者39例。其中，ANCA陽性者35例，占行血清ANCA檢測者的89.7%。包括核周型ANCA（perinuclear－ANCA，P－ANCA）陽性24例，髓過氧化物酶型ANCA（myeloperoxidase－ANCA，MPO－ANCA）陽性22例，胞漿型ANCA（cytoplasmic－ANCA，CANCA）陽性11例，蛋白酶3型ANCA（proteinase 3 ANCA，PR3－ANCA）陽性11例。有病理檢查資料者20例，其中不同部位多次活檢者3例，同一器官的多次組織活檢或手術(shù)者3例。確診為原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎者17例，占有病理檢查資料者的85.0%。無ANCA檢測資料的3例患者依靠病理檢查結(jié)果確診。

42例患者中以各類“待查”收入院者26例，其中，確診時的入院診斷中，發(fā)熱待查7例，急慢性腎功能不全待查、血尿和／或蛋白尿待查、肺部感染各4例，間質(zhì)性肺炎、肺部陰影待查各3例，另有雙肺浸潤待查、甲狀腺功能減退、痛風(fēng)性腎病各2例，頭痛待查、貧血待查、胸腔積液待查、乏力待查、納差待查、慢性鼻竇炎、鼻腔新生物待查、急性腎損傷、肺出血－腎病綜合征、慢支感染、上消化道出血各1例。

42例患者中，在首次入院期間即獲確診者13例，這些患者均在我院開展ANCA檢測項(xiàng)目以后入院。另外25例的診斷經(jīng)多次修正，最后才確診為系統(tǒng)性小血管炎，屬延遲診斷；還有4例雖然臨床表現(xiàn)、ANCA檢測和（或）活檢病理均支持系統(tǒng)性小血管炎，但最終診斷仍未修正，屬于誤診。延遲診斷的病例中，1例初診時就疑似系統(tǒng)性血管炎，但其ANCA檢測結(jié)果陰性，在反復(fù)多次隨訪中ANCA檢測結(jié)果陽性，而且滴度逐漸增高；13例患者收治于ANCA檢查開展之前；11例病史較長，在發(fā)病初期時尚未有ANCA檢測項(xiàng)目，直至有了ANCA檢測或做了病理檢查后才確診；3例未及時檢測ANCA；4例為ANCA陰性但通過單次病理檢查即獲得確診，6例病理檢查結(jié)果先為陰性，經(jīng)同一部位重復(fù)檢查或其他器官組織檢查獲得陽性結(jié)果而確診為系統(tǒng)性小血管炎。

住院期間曾經(jīng)誤診的患者計(jì)55例次，包括特發(fā)性間質(zhì)肺炎7例次，社區(qū)獲得性肺炎、甲狀腺炎、慢性皮炎各5例次，原發(fā)性肺癌、肺結(jié)核、原發(fā)性腎小球腎炎各4例次，周圍神經(jīng)炎、胸膜良性腫瘤、鼻咽部腫瘤各3例次，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、消化道潰瘍、癲癇各2例次，過敏性哮喘、附睪炎、脊髓硬化、聲帶息肉、眼眶假瘤、痛風(fēng)性腎病各1例次。

有1例10余年里反復(fù)消化道出血的患者，多次作胃腸鏡檢查，先后被診斷為胃、十二指腸復(fù)合潰瘍、胃底息肉樣團(tuán)塊、胃底平滑肌瘤等，同時又因兩側(cè)附睪炎、高熱多次住院，抗感染治療效果差，先后手術(shù)切除雙側(cè)睪丸和附睪，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸、附睪尾肉芽腫性炎伴大片壞死，右側(cè)陰囊活檢也證實(shí)為急、慢性小血管炎及肉芽腫性炎癥，泌尿科診斷為附睪炎。另1例患者因不明原因乏力納差、腎功能減退、關(guān)節(jié)痛，臨床上疑為血管炎而ANCA持續(xù)陰性，影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)其右腎明顯縮小，腎包膜極度增厚，后經(jīng)腹腔鏡行右腎活檢術(shù)，經(jīng)病理檢查證實(shí)為小血管炎，按此治療后腎功能恢復(fù)正常。

3 討論

目前多傾向于認(rèn)為系統(tǒng)性小血管炎的發(fā)病特點(diǎn)有地域與人種、性別及年齡的差異［4］，在我國的確切發(fā)病情況目前統(tǒng)計(jì)資料較少，對于一種非高發(fā)疾病，回顧與整理過去的病史就顯得非常重要。國內(nèi)的相關(guān)病例及研究報(bào)道多起始于1990年美國風(fēng)濕學(xué)會制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及1994年Chapel Hill會議提出系統(tǒng)性血管炎的分類方法之后，我院亦是如此。說明隨著一些概念的澄清，醫(yī)生對這種疾病的認(rèn)識才逐漸清晰，確診率得到有效提高。

本組平均發(fā)病年齡（60.3±15.4）歲，男女比1.3∶1，主要見于中老年人群，與報(bào)道相一致。白種人韋格納氏肉芽腫與顯微鏡下多血管炎的比例約為2∶1［5］，而本組患者中顯示則相反，可能與種族差異相關(guān)。

本組資料中，患者自出現(xiàn)首發(fā)癥狀到診斷確立，最短7 d，最長達(dá)10年，中位數(shù)為13個月。臨床表現(xiàn)涉及多個臟器系統(tǒng)，診斷難度較大，61.9%的患者是以“待查”的診斷入院，在就醫(yī)的早期，都曾有過誤診，大多數(shù)患者的病程較長，活動緩解交替，緩解期可完全無癥狀，很容易被忽視。另一方面，在疾病的活動期，癥狀涉及多個臟器，表現(xiàn)多樣，期間大多數(shù)患者曾經(jīng)輾轉(zhuǎn)于各家醫(yī)院或各個專業(yè)科室，導(dǎo)致診斷多種多樣。各專業(yè)的臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識的差異是導(dǎo)致確診率不一的重要原因。

首發(fā)癥狀中，除了呼吸道和泌尿道癥狀較多以外，發(fā)熱、乏力、納差、消瘦及等非特異性癥狀亦較為常見，其中不明原因發(fā)熱所占比例最高，這些患者前期均被懷疑為細(xì)菌或病毒感染，無一例外地都曾應(yīng)用過抗生素，有的是反復(fù)抗感染，導(dǎo)致診斷延遲。乏力、納差、消瘦等表現(xiàn)明顯的患者則很多先被懷疑為腫瘤。呼吸道征象易誤診為肺炎、肺結(jié)核、肺癌。確診率最高的是在腎臟內(nèi)科、呼吸科、神經(jīng)科，可能和這些?？漆t(yī)生對本病的認(rèn)知度較高有關(guān)，也可能與呼吸道、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器累及時病情較重有關(guān)。

本病以多臟器累及為特點(diǎn)，如果?？漆t(yī)生對此缺乏認(rèn)識，可能因只注重于本?？频牟“Y而忽略其他系統(tǒng)的征象，導(dǎo)致誤診。如有1例10余年里反復(fù)消化道出血的患者，多次作胃腸鏡檢查，先后被診斷為胃、十二指腸復(fù)合潰瘍、胃底息肉樣團(tuán)塊、胃底平滑肌瘤等，同時又因兩側(cè)附睪炎、高熱多次住院，先后手術(shù)切除雙側(cè)睪丸和附睪，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸、附睪尾肉芽腫性炎伴大片壞死，右側(cè)陰囊活檢也證實(shí)為急、慢性小血管炎及肉芽腫性炎癥，泌尿科診斷為附睪炎。從專科角度看，消化科和泌尿科的診斷似乎均無不妥，但仔細(xì)審讀該病例，消化道出血與附睪炎的病史互相重疊交叉，伴有反復(fù)高熱和關(guān)節(jié)痛，抗感染效果不佳，住院體檢發(fā)現(xiàn)頸部、上肢、軀干可見大量紅色斑丘疹，局部皮膚增厚、苔蘚狀變，頸部淋巴結(jié)腫大，活檢病理為大片壞死及出血，肝功能異常，肝炎病毒陰性，有蛋白尿、鏡下血尿，胸部X線片、CT顯示雙上肺斑點(diǎn)狀陰影，右中肺絮狀滲出影，兩側(cè)胸膜增厚、黏連。盡管病理科已經(jīng)做出血管炎的診斷，但臨床醫(yī)生并沒有認(rèn)識到這是一種系統(tǒng)性疾病，而如果用一元論來解釋，所有的病癥均能涵蓋在內(nèi)。

ANCA作為系統(tǒng)性小血管炎的特異性自身抗體，在臨床的應(yīng)用和普及極大地推動了系統(tǒng)性血管炎的確診效率。本組資料均為臨床引入ANCA檢測之后做出診斷的。根據(jù)資料，80%以上的系統(tǒng)性小血管炎的患者可以在疾病的某一時期檢出ANCA陽性。關(guān)于ANCA本身參與血管炎活動并引起血管壁和周圍組織壞死的過程已經(jīng)被動物模型和分子生物學(xué)研究所證實(shí)［6，7］。C－ANCA對活動期WG的診斷敏感性為91%，特異性為99%，在緩解期其敏感性和特異性分別為63%和99%［8］，故ANCA陰性的血管炎確診應(yīng)該較為困難，很可能漏診。一般ANCA陽性與患者的疾病活動程度正相關(guān)，在疾病早期或靜止期，ANCA很可能呈陰性。本組資料中，1例疑似患者的ANCA在發(fā)病初為陰性，但隨著病情的發(fā)展逐漸轉(zhuǎn)陽，并且滴度不斷提高，因此，對于臨床高度懷疑系統(tǒng)性血管炎的患者，應(yīng)動態(tài)隨訪ANCA及其滴度，并參考血沉、C反應(yīng)蛋白等其他炎癥活動指標(biāo)。但也有患者血清ANCA始終陰性。本資料中，有4例是ANCA陰性血管炎，可能ANCA并非血管炎發(fā)病必不可少的條件，或不止一種機(jī)制參與了其發(fā)病過程［9］。

從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，組織活檢應(yīng)是確診系統(tǒng)性血管炎的金指標(biāo)，但其為有創(chuàng)檢查，醫(yī)患雙方對其接受的程度決定了診斷是否能夠及時確立，特別是對于ANCA陰性的患者尤為重要。本組患者中，有組織活檢資料者主要集中在腎臟科、呼吸科和五官科。肺部表現(xiàn)為結(jié)節(jié)灶者接受組織活檢的情況較為普遍，而如果僅表現(xiàn)為浸潤影、纖維索條病灶或間質(zhì)性肺炎則很少會行肺穿刺活檢。另外，對于淺表淋巴結(jié)、皮膚、鼻腔等比較淺表的位置的病灶，組織活檢比較容易，而神經(jīng)、眼科、心臟等組織比較難獲取，可能導(dǎo)致以這些器官受累為主的病例不能及時獲得至關(guān)重要的病例依據(jù)，而有報(bào)道眼部癥狀是最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)之一［10］，表現(xiàn)為鞏膜炎、葡萄膜炎或眼眶周圍炎癥。盡管本組患者中有2例患者早期表現(xiàn)為視力模糊，2例患者分別表現(xiàn)為球結(jié)膜出血、眼眶假瘤，但無1例主要診斷依據(jù)來自眼科。此外，有1例患者，因不明原因乏力納差、腎功能減退、關(guān)節(jié)痛，臨床上疑為血管炎而ANCA持續(xù)陰性，影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)其右腎明顯縮小，腎包膜極度增厚，后經(jīng)腹腔鏡行右腎活檢術(shù)，經(jīng)病理檢查證實(shí)為小血管炎，按此治療后腎功能恢復(fù)正常。因此，對于那些臨床高度懷疑本病的患者，特別是ANCA陰性但又高度懷疑本病的患者，說服病人接受組織活檢是必要的，同時臨床醫(yī)生應(yīng)直接與病理科、影像學(xué)科醫(yī)生溝通，以確保其有效識別。

作為一種侵及全身小血管和毛細(xì)血管的疾病，其血管壁和組織的壞死和炎癥細(xì)胞浸潤呈節(jié)段性分布，這在腎臟病理中體現(xiàn)得最為充分，大多數(shù)為局灶節(jié)段性腎小球腎炎，嚴(yán)重病例表現(xiàn)為細(xì)胞或纖維素性新月體腎小球腎炎，寡免疫沉積物。這種節(jié)段性的病灶特點(diǎn)決定了有的時候組織病理學(xué)陰性的結(jié)果并不能完全排除血管炎的診斷［11］。本組資料中有6例經(jīng)過重復(fù)的或多點(diǎn)、多部位活檢最后才得以確診。1例隨訪期超過10年的顯微鏡下多血管炎患者，在疾病初期活動期的腎活檢證明是新月體形腎小球腎炎，大量細(xì)胞性新月體，在緩解期又進(jìn)行了腎活檢，發(fā)現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化。因而認(rèn)為病理活檢能否得到陽性結(jié)果，除了取決于最后做成切片的那部分組織是不是病灶最有代表性的部位外，還取決于疾病活動的情況。

綜上所述，系統(tǒng)性血管炎的確診可能與疾病的活動度、嚴(yán)重度和醫(yī)生的認(rèn)知度相關(guān)，提高診斷率，除了ANCA等實(shí)驗(yàn)室手段外，有時候還需要借助組織活檢，必要時需要重復(fù)組織活檢。

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