夏偉，盧玉娟，袁東超，孔德昭，齊文誠(chéng)，康芳(.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽003;.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽003)

華佗再造丸治療缺血性腦卒中的有效性評(píng)價(jià)

夏偉1*，盧玉娟1，袁東超1，孔德昭1，齊文誠(chéng)2，康芳1(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽110032;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽110032)

目的:評(píng)價(jià)華佗再造丸治療缺血性腦卒中的有效性，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥。方法:檢索國(guó)內(nèi)外最新華佗再造丸臨床試驗(yàn)報(bào)告文獻(xiàn)。2位研究者獨(dú)立提取研究資料，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件Review Manager 5.1軟件進(jìn)行研究資料的統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，共治療942例缺血性腦卒中患者。1篇文獻(xiàn)為4分、1篇文獻(xiàn)為2分、5篇文獻(xiàn)為1分。研究之間不存在異質(zhì)性(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)，可進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析(M-H Fixed法)，有效率的OR=5.67和95%CI(3.70，8.68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。結(jié)論:華佗再造丸臨床療效Meta分析顯示，華佗再造丸治療缺血性腦卒中是有效的，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

華佗再造丸;缺血性腦卒中;Meta分析Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China)

“中藥臨床藥效評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究·缺血性腦卒中病辨證量表及療效評(píng)價(jià)量表的初步研究”立足于中醫(yī)藥臨床藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)匱乏的現(xiàn)實(shí)，選擇能夠反映中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢(shì)和特色的藥效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以醫(yī)、患共同評(píng)價(jià)為重點(diǎn)，構(gòu)建以華佗再造丸療效優(yōu)勢(shì)為中心的缺血性腦卒中中醫(yī)特色療效評(píng)價(jià)，并對(duì)華佗再造丸治療缺血性腦卒中隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。

華佗再造丸(廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn))為純植物藥組方，具有科學(xué)、合理的工藝及先進(jìn)的作用機(jī)制，臨床療效好，國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局把它列為保密處方，工藝也保密，是國(guó)家《藥品管理法》頒行后中國(guó)政府規(guī)定的第1個(gè)保密處方產(chǎn)品。華佗再造丸已進(jìn)入全球6大洲29個(gè)國(guó)家和地區(qū)［1］。本文以臨床研究為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)近年來華佗再造丸治療缺血性腦卒中的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索對(duì)象

國(guó)內(nèi)外發(fā)表的研究華佗再造丸治療腦卒中病臨床療效的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。語言限制為中文和英文:中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1979—2011.9)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1994—2011.9)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP，1989—2011.9)、Pubmed(1966—2011.9)、CochraneCentral Register of Controlled Trials(CENTRAL)(2011，Issue 1)、World HealthOrganizationInternationalClinicalTrialsRegistry Platform(WHO ICTRP)(1980—2011.9)。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞的綜合檢索，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“華佗再造丸”、“中風(fēng)”、“腦梗塞”、“腦栓塞”、“不是出血性”為主題語;英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Huatuo Reconstruction Pill”為主題詞。

1.2 研究納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷明確:最終診斷為缺血性腦卒中或腦梗死，疾病恢復(fù)期或后遺癥期，有明確的中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)(腦卒中)和(或)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(腦梗死、腦血栓形成、腔隙性腦梗死等)，并全部經(jīng)CT、磁共振(MRI)等影像學(xué)證實(shí)者。(2)組間均衡性較好，研究具有可比性。(3)用藥療程≥30 d，且有國(guó)內(nèi)外明確及較為公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。(4)隨機(jī):按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)［2］中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，先按照修改后Jadad量表［3］(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)進(jìn)行分類，≥1分納入本研究。(5)文獻(xiàn)中所選患者不包括合并既往腦卒中病史和嚴(yán)重的心肝腎損害及內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病者及妊娠期婦女等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)原始文獻(xiàn)未設(shè)置對(duì)照組。(2)原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或過程交代不清楚。(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。(4)試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用華佗再造丸。(5)療效指標(biāo)不規(guī)范或未詳細(xì)公布治療結(jié)果的文獻(xiàn)。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

按照修改后Jadad量表［3］(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)進(jìn)行分類，≥1分納入本研究。

1.5 納入研究的療效指標(biāo)選擇

采用癥狀、血流動(dòng)力學(xué)、肌力分級(jí)等綜合評(píng)價(jià)，Meta分析目前只能進(jìn)行連續(xù)性變量和二分變量數(shù)據(jù)的合并分析，而根據(jù)臨床實(shí)際，將痊愈、顯效、進(jìn)步合并為有效，其余合并為無效。

1.6 資料提取與分析

2位研究者按照先前的研究計(jì)劃進(jìn)行獨(dú)立提取研究資料，遇到不一致地方由第3位研究者加入討論。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.1軟件進(jìn)行研究資料的統(tǒng)計(jì)分析。二分變量的資料使用計(jì)算合并的OR值，計(jì)量資料采用WMD法，兩者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)表達(dá)，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)表達(dá)。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)特征與方法學(xué)質(zhì)量

最初檢索出42篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要 ，有6篇重復(fù)發(fā)表或非臨床試驗(yàn)研究不符合本研究被排除。英文沒有檢索華佗再造丸臨床試驗(yàn)研究。共計(jì)26篇以中文發(fā)表的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，采用修改后的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，1篇文獻(xiàn)［4］為4分、1篇文獻(xiàn)［5］為2分、5篇文獻(xiàn)［6-10］為1分，0分的文獻(xiàn)被排除。沒有研究報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的病死率、生命質(zhì)量、退出或失訪情況以及進(jìn)行不少于3個(gè)月的隨訪。納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量見表1 (UK為不清楚);納入研究的干預(yù)措施及結(jié)局見表2 。

2.2 數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn)

對(duì)照措施為人參再造丸、胞二磷膽堿、基礎(chǔ)治療、基礎(chǔ)治療上加用其他中藥或針灸干預(yù)措施的文獻(xiàn)各有1篇，則不必分別行異質(zhì)性檢驗(yàn)，直接進(jìn)行Meta分析。使用計(jì)量數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，也不必進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=3.01，df=6，P=0.81，可以認(rèn)為無明顯的異質(zhì)性，因此適合進(jìn)行固定效應(yīng)模型的Meta分析。

表1 納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量Tab 1Characteristics of the included RCTs and the quality in methodology

表2 納入研究的干預(yù)措施及結(jié)局Tab 2Interventional measures and outcomes of the included RCTs

2.3 Meta分析的效應(yīng)值

對(duì)7項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，研究之間不存在異質(zhì)性(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)，可進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析(M-H Fixed法)，有效率的OR=5.67和95%CI(3.70，8.68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.000 01)。提示華佗再造丸可以有效治療缺血性腦卒中，見圖1 。

2.4 發(fā)表性偏倚的檢驗(yàn)

由于漏斗圖兩側(cè)顯示不對(duì)稱，這提示我們?cè)诩{入研究文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚，這可能與陰性結(jié)果沒有發(fā)表、納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量比較低有關(guān)，見圖2 。

圖1 華佗再造丸治療缺血性腦卒中隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析森林圖Fig 1Forest map of meta-analysis of RCTs on Huatuo Zaizao Pills for cerebral ischemic stroke

圖2 華佗再造丸治療缺血性腦卒中隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析漏斗圖Fig 2Funnel chart of meta-analysis of RCTs on Huatuo Zaizao Pills for cerebral ischemic stroke

3 討論

研究已經(jīng)證實(shí)華佗再造丸對(duì)局灶性腦缺血大鼠再灌注損傷后缺血部位的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用［11］;華佗再造丸在藥理學(xué)的多方面作用保證了其成為預(yù)防與治療心腦血管疾?。?2］及其后遺癥腦卒中癱瘓［9］的有效純中藥制劑，這些都為華佗再造丸治療缺血性腦卒中提供了有力證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示:華佗再造丸臨床療效Meta分析顯示，華佗再造丸治療缺血性腦卒中試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，因此無法進(jìn)行敏感性分析。本文Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性還有待于日后進(jìn)一步研究分析并加以驗(yàn)證。從目前的研究文獻(xiàn)分析結(jié)果來看，華佗再造丸確實(shí)可提高缺血性腦卒中治療的有效率，能指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確合理的用藥。但是在納入文獻(xiàn)中無一研究報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的病死率、復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量、生命質(zhì)量及不良反應(yīng)等，提示Meta分析結(jié)果暫時(shí)不能確定華佗再造丸是否可有效改善缺血性腦卒中患者病死率、復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量、生命質(zhì)量等結(jié)局指標(biāo)。不良反應(yīng)需要長(zhǎng)期臨床觀察并且加強(qiáng)隨訪，這些都有待進(jìn)一步通過高質(zhì)量方法學(xué)和臨床試驗(yàn)大樣本的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

由于存在以下因素，對(duì)本文Meta分析結(jié)果有影響:(1)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量問題:按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)［2］和修改后Jadad量表［3］對(duì)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，其中只有1篇文章為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。(2)潛在的發(fā)表性偏倚:由于納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果較陰性結(jié)果易于發(fā)表，因此不可避免地存在發(fā)表性偏倚。(3)結(jié)局指標(biāo)的選擇:由于納入研究的文獻(xiàn)所選擇的結(jié)局指標(biāo)差異比較大，并且是短期階段性療效觀察為主，進(jìn)行長(zhǎng)期臨床療效觀察比較少，這些都是國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的主要弱點(diǎn)，同時(shí)也是本研究不可避免的缺陷。(4)納入研究的病例數(shù)量限制:本研究所納入的臨床試驗(yàn)均是樣本量比較小的RCT，樣本量對(duì)整體的代表性有可能比較差，這也對(duì)研究的結(jié)果有所影響。

由于納入研究的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量比較低、存在潛在的發(fā)表性偏倚、病例數(shù)量的限制等因素影響，在一定程度下降低了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的穩(wěn)定性和可靠性。如果要進(jìn)一步驗(yàn)證華佗再造丸治療缺血性腦卒中的療效及安全性，需要進(jìn)行研究設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)。此外，結(jié)局指標(biāo)選擇方面，盡量選擇國(guó)內(nèi)外比較通用的缺血性腦卒中結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無利益沖突。

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Efficacy of Huatuo Zaizao Pills for Ischemic Stroke

XIA Wei1*，LU Yu-juan1，YUAN Dong-chao1，KONG De-zhao1，QI Wen-cheng2，KANG Fang1
(1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China;2.The Affiliated

OBJECTIVE:To evaluate the efficacy of Huatuo Zaizao Pills for ischemic stroke so as to provide guidance for clinical rational drug use.METHODS:We reviewed the recent literature both at home and abroad about clinical trials on the efficacy and safety of Huatuo Zaizao Pills.The research data were retrieved by 2 review authors independently and which were analyzed statistically using Review Manager 5.1 software provided by the Cochrane Collaboration network.RESULTS:A total of 10 randomized controlled trials(RCTs)involving 942 ischemic stroke cases met the inclusion criteria，with one literature recorded as 4 points，one 2 points，five 1 point.Heterogeneity did not exist among them(χ2=3.01，df=6，P=0.81＞0.05)thus the fixed effect model analysis(M-H Fixed method)was available;the efficacy OR=5.67 and 95%CI(3.70，8.68)showed statistically significant differences(P＜0.000 01).CONCLUSION:The meta-analysis revealed that Huatuo Zaizao Pills is effective for cerebral ischemic stroke and the differences were of statistical significance.

Huatuo Zaizao Pills;Cerebral ischemic stroke;Meta-analysis

R932

B

1672－2124(2012)09－0772－04

2012-05-03)